的产物的量来确定活性，。进行的特定分析 取决于，例如，将测量的活性。
[0169] 除非另有明确的相反指示，冠词"一个"、"一种"和"该"在本文中用于表示一个 (种）或多于一个（种）（即，至少一个（种））的所述冠词的语法对象。例如，"一要素"表 示一个要素或多于一个要素。
[0170] 术语"包括"在本文中用于表示短语"包括但不限于"，并且与短语"包括但不限于" 互换使用。
[0171] 除非文中另有其它明确表示，术语"或"在本文中用于表示短语"和/或"，并与短 语"和/或"互换使用。
[0172] 术语"例如"在本文中用于表示短语"例如但不限于"，并与短语"例如但不限于" 互换使用。
[0173] 除非在文中清楚陈述或明显示出，如在本文中所使用的，术语"大约"被理解为在 本领域正常公差范围内，例如，平均值的2个标准差的范围内。大约可以被理解为规定值的 10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0· 5%、0· 1%、0· 05%或 0· 01%之内。除非 上下文中另有清楚说明，本文提供的所有数值可以由术语大约修饰。
[0174] 本文中的任何变量定义中的化学基团列表的描述包括作为任何单一基团或列出 基团的组合的该变量的定义。本文中变量或方面的实施方式的描述包括作为任何单一实施 方式或与任何其它实施方式及其部分组合的该实施方式。
[0175] 本文提供的任何组合物或方法可以与本文提供的任何其它组合物和方法中的一 种或多种结合。
[0176] 本文提供的范围被理解为所述范围内的所有值的简略表达方式。例如，1-50的范 围被理解为包括由 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49 或50组成的组的任何数字、数字组合或亚范围。
[0177] 现在将详细参考本发明的优选实施方式。虽然本发明将结合优选实施方式描述， 应当理解，这并不意味将本发明限制于那些优选的实施方式中。相反，意在覆盖可以包括在 如所附的权利要求书所限定的本发明的精神和范围内的替代方式、改变和等同形式。
[0178] I、代谢综合征
[0179] 代谢综合征（综合征X)是一起发生并增加了冠状动脉疾病、中风和2型糖尿病的 风险的一组风险因子的名称（www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmedhealth/PMH0004546/)。代谢 综合征在美国变得越来越常见。研宄人员不确定所述综合征是否由于单一起因，但是所述 综合征的所有风险都与肥胖有关。如在本文中所使用的，代谢综合征被理解为包括胰岛素 抵抗、胰岛素不足、前驱糖尿病、2型糖尿病和肥胖症。满足以下诊断标准的受试者也被认为 患有代谢综合征。在本发明的一些实施方式中，代谢综合征也可以包括1型糖尿病。在其 它实施方式中，代谢综合征不包括1型糖尿病。
[0180] 代谢综合征的两个最重要风险因子是身体中部和上部周围的超重（中心肥胖）和 胰岛素抵抗（其中身体不能有效利用胰岛素）。胰岛素控制身体中糖的量。在身体不产生 足够胰岛素和/或身体对产生的胰岛素的水平不响应的受试者中，血糖和脂肪水平升高。 代谢综合征的其它风险因子包括老化、遗传因素、激素变化和久坐的生活方式。患有代谢综 合征的人通常遭受过度的血液结块和低水平的系统炎症中的一种或两种，这两种都可能加 重所述状况。
[0181] 美国心脏病协会和国家心肺和血液研宄所认为代谢综合征存在于具有三种或更 多种以下征兆的受试者中：
[0182] ?等于或高于130/85mmHg的血压
[0183] ?等于或高于100mg/dL的空腹血糖（葡萄糖）
[0184] ?大的腰围（围绕腰的长度）：
[0185] 〇男性-40英寸或更大
[0186] 〇女性_35英寸或更大
[0187] ?低HDL胆固醇
[0188] 〇男性-低于40mg/dL
[0189] 〇女性-低于50mg/dL
[0190] ?等于或高于150mg/dL的甘油三醋
[0191] 治疗包括推荐的生活方式变化或医药以帮助降低血压、LDL胆固醇和血糖，如降低 体重、增加锻炼。也可以使用合适的药物调节血压和胆固醇。
[0192] 除了具有发生心血管疾病和2型糖尿病的增加的长期风险之外，代谢综合征的并 发症还包括动脉粥样硬化、心脏病发作、肾病、非酒精性脂肪肝、周围动脉疾病和中风，以及 通常与糖尿病相关的并发症。
[0193] A、糖尿病、胰岛素抵抗和胰岛素不足
[0194] 糖尿病（Diabetes mellitus) (DM)，通常简称为糖尿病（diabetes)，是其中人具有 高血糖的一组代谢疾病，高血糖或是由于身体未产生足够的胰岛素，或是由于细胞对产生 的胰岛素没有反应。这种高血糖产生多尿（频繁排尿）、烦渴（口渴增加）和多食（饥饿增 加）的典型症状。
[0195] 2型糖尿病产生于胰岛素抵抗，其为细胞不能适当地使用胰岛素的情况，有时结合 绝对的胰岛素缺乏。身体组织对胰岛素的缺陷反应被认为是至少部分地涉及胰岛素受体。 但是，具体缺陷并未知晓。
[0196] 在2型糖尿病的早期阶段，主要的异常是胰岛素敏感性降低。在这个阶段，可以通 过改善胰岛素敏感性或减少肝脏的葡萄糖产生的多种措施和药物来逆转高血糖症。前驱糖 尿病表示人的血糖水平高于正常值但未高至诊断为2型糖尿病时发生的一种状况。
[0197] 2型糖尿病在胰岛素抵抗的情况下是由于β细胞的胰岛素产生不足。胰岛素抵抗 (是细胞不能对正常水平的胰岛素做出充分的反应）主要发生在肌肉、肝脏和脂肪组织中。 在肝脏中，胰岛素通常抑制葡萄糖释放。但是在胰岛素抵抗的情况下，肝脏向血液中不适当 地释放葡萄糖。胰岛素抵抗与β细胞功能失调的比例在个体中不同，其中一些人主要具有 胰岛素抵抗而在胰岛素分泌中仅有少量缺陷，而其他人具有轻微的胰岛素抵抗而主要是胰 岛素分泌的缺乏。
[0198] 与2型糖尿病和胰岛素抵抗相关的其它潜在重要的机制包括：脂肪细胞中增加的 脂质分解、对肠促胰岛素的抗性和肠促胰岛素缺乏、血液中高的胰高血糖素水平、肾的盐水 保留增加以及中枢神经系统的不适当的代谢调节。但是，并非所有具有胰岛素抵抗的人都 发生糖尿病，因为还需要胰腺β细胞的胰岛素分泌的减损。
[0199] 1型糖尿病产生于身体不能生产胰岛素，并且目前需要注射胰岛素治疗。1型糖尿 病的特征是胰腺中朗格汉斯氏岛的胰岛素产生贝塔细胞的丧失，导致胰岛素不足。当发作 时，大部分受影响的人是其它方面健康的并有健康的体重。对胰岛素的敏感性和反应性通 常是正常的，特别是在早期。但是，特别地在后期，可能发生胰岛素抵抗。
[0200] B、糖尿病、胰岛素抵抗和胰岛素不足的继发病理
[0201] 由糖尿病（1型和2型）、胰岛素抵抗和胰岛素不足产生的异常葡萄糖调节与继发 病理相关，这其中的许多都是源自不良循环。这样的继发病理包括黄斑变性、周围神经病、 溃疡和延迟伤口愈合以及降低的肾功能。已经表明，将葡萄糖水平和HblAc水平维持在正 常范围内降低了这些继发病理的发生。应当理解，血糖、胰岛素和HblAc水平的正常化将通 过限制原发病理（如代谢综合征）而减少继发病理的发生。在一些实施方式中，HSP90抑 制剂，特别是HSP90 β抑制剂和HSP90 β特异性抑制剂，不用于治疗与糖尿病和代谢综合征 相关的继发病理。在一些实施方式中，HSP90抑制剂，特别是HSP90f3抑制剂和HSP90f3特 异性抑制剂，用于治疗与糖尿病和代谢综合征相关的继发病理。
[0202] II.施用剂量和方式
[0203] 给药的技术和剂量根据化合物的类型（如，化学化合物、抗体或核酸）而变化，并 且是本领域技术人员公知的或容易确定的。
[0204] 本发明的治疗化合物可以与药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂一起以单位剂 量的形式给药。给药可以是肠胃外的、静脉内的、皮下的、口服的、局部的或本部分的。可以 由协同工作的多个人施用试剂。施用试剂包括，例如，为受试者开具待施用的试剂的处方和 /或直接地或通过另一人提供接受特定试剂的指导，或者通过自递送，如，通过口服递送、 皮下递送、经由中央静脉导管静脉内递送等；或者通过经培训的专业人员递送，如静脉内递 送、肌肉内递送、瘤内递送等。
[0205] 所述组合物可以是用于口服施用的丸剂、片剂、胶囊、液体或持续释放的片剂的形 式；或是用于静脉内、皮下或肠胃外给药的液体；或是用于局部给药的聚合物或其它持续 释放的媒介。
[0206] 本领域公知的用于制备制剂的方法可以在例如"Remington:The Science and Practice of Pharmacy"（20th ed., ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippincott ffilliams&ffilkins ,Philadelphia, Pa.) "中找到。用于肠胃外给药的制剂可以，例如，包含赋形剂、灭菌水、盐 水、聚亚烷基二醇（如聚乙二醇）、植物来源的油或氢化萘。生物相容的、可生物降解的丙交 酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以用于控制化合物的释 放。纳米颗粒制剂（如，生物可降解的纳米颗粒、固态脂质纳米颗粒、脂质体）可用于控制 所述化合物的生物分布。其它潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗 粒、渗透泵、可植入的输注系统和脂质体。制剂中化合物的浓度根据多种因素变化，包括，待 施用药物的剂量以及给药途径。
[0207] 化合物可以任选地作为药学上可接受的盐施用，如在制药工业中通常使用的非毒 性酸加成盐或金属络合物。酸加成盐的例子包括有机酸如乙酸、乳酸、扑酸、马来酸、柠檬 酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、安息香酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺 酸或三氟乙酸等等；聚合酸如丹宁酸、羧甲基纤维素等等；和无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、 磷酸等等。金属络合物包括锌、铁等等。
[0208] 用于口服使用的制剂包括含有与非毒性的药学上可接受的赋形剂混合的活性成 分的片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂或填充剂（如，蔗糖和山梨糖醇）、润滑剂、 助流剂和抗粘剂（如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硅石、氢化植物油或滑石）。用于口服使 用的制剂还可以以可咀嚼片剂、或硬明胶胶囊（其中，活性成分与惰性固体稀释剂混合）、 或软明胶胶囊（其中，活性成分与水或油介质混合）提供。
[0209] 施用所述化合物的剂量和时机取决于多种临床因素，包括受试者的总体健康情况 和疾病（如，糖尿病、代谢综合征）症状的严重性。
[0210] III、核酸治疗剂
[0211] 核酸治疗剂是本领域公知的。核酸治疗剂包括与细胞中的靶序列互补的单链核酸 和双链核酸（即，互补区的长度为至少15个核苷酸的核酸治疗剂）。核酸治疗剂可以递送 至培养物中的细胞，例如，通过将所述核酸单独或与促使所述核酸摄取至细胞中的制剂一 起添加至培养基中。可以通过任何施用途径将核酸治疗剂递送至受试者的细胞（即，体内） 中。特定的制剂将取决于施用途径。
[0212] 如在本文中所使用的，除非另有其它说明，当用于描述与第二核苷酸序列相关的 第一核苷酸序列时，如本领域技术人员所理解的，术语"互补"指包含第一核苷酸序列的寡 核苷酸或多聚核苷酸在特定条件下与包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或多聚核苷酸杂交 并形成双链体结构的能力。这样的条件可以是，例如，严格条件，其中所述严格条件可以包 括：400mM NaCl、40mM PIPES pH 6. 4、lmM EDTA，50°C或 70°C进行 12-16 小时，然后清洗。可 以使用其它条件，如在有机体内可以遇到的生理相关条件。技术人员能够根据杂交的核苷 酸的最终应用确定最适于测试两条序列的互补性的条件集合。
[0213] 当第一核苷酸序列的核苷酸与第二核苷酸序列的核苷酸在第一和第二核苷酸序 列的整个长度上存在碱基配对时，对于各序列来说序列可以是"完全互补的"。但是，在本文 中当第一序列被称为与第二序列"基本互补"时，这两条序列可以是完全互补的，或者它们 在杂交时可以形成一个或多个但通常不超过4、3或2个错配碱基对，而同时保持在与它们 最终应用最相关的条件下杂交的能力。但是，当两个核苷酸被设计为在杂交时形成一个或 多个单链突出端（如在双链核酸治疗剂中所常见的）时，这样的突出端在确定互补性时不 应当被认为是错配。例如，包括长度为21个核苷酸的寡核苷酸和长度为23个核苷酸的另 一寡核苷酸的dsRNA(其中较长的寡核苷酸包含与较短的寡核苷酸完全互补的21个核苷酸 的序列）出于本文所描述目的可以被称为是"完全互补的"。
[0214] 在满足与其杂交能力相关的上述要求的限度内，如在本文中所使用的"互补的"序 列还可以包括非沃森-克里克碱基对和/或由非天然的和修饰的核苷酸形成的碱基对或完 全由其形成。这样的非沃森-克里克碱基对包括但不限于，G:U摆动或Hoogstein碱基配 对。
[0215] 如将从其所使用的环境所理解的，本文中的术语"互补的"、"完全互补的"和"基本 上互补的"可以用于dsRNA的有义链和反义链之间、或dsRNA和靶序列的反义核酸或反义链 之间的碱基配对。
[0216] 如在本文中所使用的，与信使RNA (mRNA)的"至少部分基本互补的"多核苷酸指与 目标mRNA ( 即，编码HSP90,特别是HSP90 β的mRNA)的连续部分（包括5'UTR、开放阅读框 (ORF)或3'UTR)基本上互补的多核苷酸。例如，如果序列与编码HSP90,特别是HSP90f3的 非中断部分基本上互补，则该多核苷酸与HSP90,特别是HSP90I3的mRNA的至少一部分互 补。
[0217] 涉及反义核酸、化学修饰和治疗用途的专利提供在例如涉及化学修饰的含RNA治 疗化合物的美国专利No. 5, 898, 031及与使用这些化合物作为治疗剂的方法相关的美国专 利No. 6, 107, 094中。美国专利No. 7, 432, 250涉及通过施用单链的化学修饰RNA样化合物 治疗患者的方法；和美国专利No. 7, 432, 249涉及包含单链的化学修饰RNA样化合物的药物 组合物。美国专利No. 7, 629, 321涉及使用具有多个RNA核苷和至少一个化学修饰的单链 寡核苷酸切割靶mRNA的方法。本段中所列的各专利通过引用并入本文。
[0218] 治疗性核酸可以包括天然的（即，A、G、U、C或T)或修饰的（7-脱氮杂鸟苷、肌苷 等）碱基。另外，核苷酸中的碱基可以通过磷酸二酯键以外的连接接合，只要它不干扰杂 交。因此，抑制性核酸可以是其中组成碱基通过磷酸二酯键以外的肽键接合的肽核酸。抑制 性核酸可以通过使用已知方法将RNA转化成cDNA来制备（参见，例如，Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology Wiley 1999)。抑制性核酸也可以是 cRNA(参见，例如， Park 等，（2004)Biochem. Biophys. Res. Commun. 325(4):1346-52)〇
[0219] 治疗性核酸可以从合成方法如亚磷酰胺方法、H-膦酸酯方法和亚磷酸三酯 (phosphite