~2 ;所述的有机溶剂的体积用量以底物式（VIII)的质量计为5~ 10mL/g；
[0049]
[0050]或者，
[0051] 当步骤（3)所得的式（VI)所示的（R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯为式（Via)所示的 (R)-N-乙酰基联苯丙氨酸或酯或式（VIb)所示的（R)-N-苯甲酰基联苯丙氨酸或酯时，本发 明所述的合成方法按如下步骤进行：
[0052]
[0053] 其中，R2为氢、甲基或乙基；
[0054] 步骤（1)~（3)与上述相同；
[0055] (4-b)还原：步骤（3)所得的式（Via)所示的（R)-N-乙酰基联苯丙氨酸或酯或式 (VIb)所示的（R)-N-苯甲酰基联苯丙氨酸或酯在硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金 属盐体系作用下，在有机溶剂中回流进行羧基还原反应合成式（IXa)所示的（2R)-(N_乙酰 基）氨基联苯丙醇或式（IXb)所示的（2R)-(N-苯甲酰基）氨基联苯丙醇；
[0056] 所述的金属盐体系为碱土金属氯化物、镧系金属氯化物或过渡金属氯化物；所述 羰基还原反应所用的有机溶剂为四氢呋喃或甲醇；所述的硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢 化钾/金属盐体系中硼氢化钠或者硼氢化钾与金属盐的投料物质的量比为1 :〇. 1~1，优 选1 :0.5 ;所述还原反应底物式（Via)或式（VIb)与硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/ 金属盐体系的投料物质的量比为1 :1~5 ;所述的有机溶剂的体积用量以底物式（VII)的 质量计为8~12mL/g;
[0057]
[0058] (5-b)水解：步骤（4-b)所得的式（IXa)所示的（2R)-(N_乙酰基）氨基联苯丙醇 或式（IXb)所示的（2R)-(N_苯甲酰基）氨基联苯丙醇在强酸水溶液存在下回流水解，合成 式（VIII)所示的（2R)-氨基联苯丙醇；
[0059] 所述的强酸水溶液为5wt%~30wt%的盐酸水溶液、10wt%~40wt%的硫酸水溶 液；所述的强酸水溶液的体积用量以底物式（VI)的质量计为4~6mL/g;
[0060]
[0061] (6)氨基保护：步骤（5-a)所得的式（VIII)所示的（2R)_氨基联苯丙醇在碱性条 件下，在有机溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应，合成最终产物式（I)所示的（R)-3_(N-叔丁氧 幾基氣基）联苯丙醇；
[0062] 所述碱性条件所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或4-二甲 氨基吡啶；所述的有机溶剂为水、二氯甲烷或四氢呋喃；所述的步骤(6)的反应温度为0~ 30°C;所述式（VIII)所示的（2R)-氨基联苯丙醇作为反应底物与碱、二碳酸二叔丁酯的投 料物质的量之比为1 :1~5 :1~2 ;所述的有机溶剂的体积用量以底物式（VIII)的质量计 为 5 ~10mL/g;
[0063]
[0064]或者，
[0065] 当式（VI)所示的（R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯为式（Vic)所示的（R)-N-叔丁氧 羰基联苯丙氨酸或酯时，本发明所述的合成方法按如下步骤进行：
[0066]
[0067] 其中，R2为氢、甲基、乙基；
[0068] 步骤⑴~⑶与上述相同；
[0069] (4-c)还原：步骤（3)所得的式（Vic)所示的（R)-N-叔丁氧羰基联苯丙氨酸或酯 在硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐体系作用下，在有机溶剂中回流进行羧基 还原反应合成合成最终产物式（I)所示的（R)-3_(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇；
[0070] 所述的金属盐体系为碱土金属氯化物、镧系金属氯化物或过渡金属氯化物；所述 还原反应所用的有机溶剂为四氢呋喃或甲醇；所述的硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化 钾/金属盐体系中硼氢化钠或者硼氢化钾与金属盐的投料物质的量比为1 :〇. 1-1，优选1 : 〇. 5 ;所述的还原反应底物式（Vic)与硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐体系的 投料物质的量比为1 :1~5 ;所述的有机溶剂的体积用量以底物式（VII)的质量计为8~ 12mL/g；
[0071]
[0072] 本发明所述的合成方法，步骤（1)中，优选所述的联苯甲醛与N-酰基甘氨酸、醋 酐、碱的投料物质的量之比为1 :〇. 9~1. 2 :2~4 :1~1. 2。
[0073] 步骤（2)中，作为优选方案，所述的水解试剂为0.5wt%~5wt%氢氧化钠水溶液 或0. 5wt%~5wt%氢氧化钾水溶液；所述的醇解试剂为0. 5wt%~5wt%甲醇钠甲醇溶液 或0. 5wt%~5wt%乙醇钠乙醇溶液。
[0074] 步骤⑶中，作为优选方案，所述的铑金属-双膦配体催化剂为[Rh cod(R)_DuanPhos]BF4、[Rhcod(R)_TangPhos]BF4 ;优选所述的铭金属-双膦配体催化剂 与底物式（V)所示N-酰基联苯丙烯氨酸或酯化合物的投料物质的量之比为1 :50, 000~ 100,000〇
[0075] 步骤（4-a)或者（5-b)中，作为优选方案，所述的强酸水溶液为15wt%~25wt% 的盐酸水溶液、25wt%~35wt%的硫酸水溶液。
[0076] 步骤（5-a)或（4-b)或（4-c)中，作为优选方案，所述的金属盐为三氯化铝、氯化 酮、氯化钙、氯化锂、氯化锰、氯化镧、氯化锌；优选所述的反应底物式（VII)或式（Via)或式 (VIb)或式（Vic)与硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐体系的投料物质的量比 为 1 :1· 5 ~3〇
[0077] 步骤（6)中，优选所述的反应底物式（VIII)所示的（2R)-氨基联苯丙醇与碱、二 碳酸二叔丁酯的投料物质的量之比为1 :2~4 :1. 2~1. 4 ;
[0078] 相对于现有技术，本发明合成方法的有益效果在于：
[0079] 首先，本发明所用的原辅料均价廉易得，反应条件温和，转化率高，成本低，经济效 益大，同时，该工艺对设备要求低，操作简单。
[0080] 其次，本发明采用不对称催化技术来获得手性中心，且通过对手性催化剂的筛 选和反应条件的优化，大大降低催化剂的使用量（与底物物质的量之比为1 :50, 000~ 100, 000)，同时，获得99. 0%以上的ee值，减少工艺成本，竞争力强。
[0081] 再次，本发明的工艺路线短，在选择合适的原辅料条件下，通过三步反应即可合成 目标产物，大大降低了在产业化生产中的不稳定性，提高综合收率。
[0082] 本发明与现有技术相比，最大的效益为该条工艺路线综合考量了原辅料、成本、设 备和环保等诸多因素，是一条可以实现产业化的路线，对于该目标化合物的经济技术发展 具有重要意义。
【具体实施方式】
[0083] 以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此： [00 84] 反应式1 :
[0085]
[0086] 实施例1 : (R)-N-乙酰基联苯丙氨酸乙酯
[0087] 步骤（1):(4Z)-4-联苯亚甲基-2-甲基-1，3-恶唑-5-酮
[0088] 在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-乙酰甘氨酸（0. 45mol，52. 7g)、无水 醋酸钠（〇· 5mol，41. 0g)、醋酸酐（lmol，102.lg)，室温下机械搅拌30min，慢慢加入联苯甲 醛（0. 5mol，91.lg)，加热升温至90°C，保持反应体系温度在85~95°C，TLC跟踪至原料点 反应完全。关加热，冰浴降温至0~5°C，有大量黄色固体析出，静置析晶6小时。抽料， 真空干燥，得黄色固体产物（4Z)-4-联苯亚甲基-2-甲基-1,3-恶唑-5-酮102. 5g，收率 86. 5%〇
[0089] 步骤（2) : (Z) -2-乙酰氨基-3-联苯丙烯酸乙酯
[0090] 室温下，向1L三口烧瓶中加入步骤1所得的产品（0. 35mol，92. 2g)和2%的乙 醇钠乙醇溶液460mL，机械搅拌，加热升温至80°C，回流反应，TLC跟踪至原料点反应完全， 冰浴冷却至0~5°C，静置析晶3小时，抽滤，真空干燥，得白色固体产物（Z)-2-乙酰氨 基-3-联苯丙烯酸乙酯101. 3g，收率93. 6%。
[0091] 步骤（3) : (R) -N-乙酰基联苯丙氨酸乙酯
[0092] 在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品（0. 3mol，92. 8g)和乙醇550mL，搅 拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入手性催化剂 [Rhcod(R)-DuanPhos]BF4(3ymol，2.lmg)，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成 后，继续通氢气至3.OMpa，设置加热温度在80°C，控制反应体系的温度在75~85°C。TLC跟 踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至1L单口烧 瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。加入产物5倍量的甲基叔丁基醚打浆，抽滤，滤饼用50mL 甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥，得白色固体纯品产物（R)-N-乙酰基联苯丙氨酸乙酯86. 2g， 收率92. 3 %，化学纯度99. 5 %，光学纯度99. 3 % (HPLC)。
[0093]匪R(CDC13, 400MHz)δ7. 52-7. 57(m，4H，Ar-H)，7. 35-7. 42(m，5H，Ar-H)，6 .04(d, 1H,J= 6.0Hz,ΝΗ), 5. 03(dd, 1H,Ji= 6. 8Hz,J2= 7. 2Hz,CH),3. 92 (q, 2H,J= 7. 6Hz,CH2),3. 52 (dd, 1H, 7. 2Hz,J2= 13. 6Hz,CH2),3. 41 (dd, 1H, 6. 8Hz,J2= 13. 6Hz,CH2),2. 05 (s, 3H,CH3),1. 32 (t,J= 7. 6Hz,CH3).
[0094] 实施例2:(R)-N-苯甲酰基联苯丙氨酸甲酯
[0095] 步骤（1) : (4Z)-4-联苯亚甲基-2-苯基-1，3-恶唑-5-酮
[0096] 在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸（0. 5mol，89. 6g)、无 水醋酸钾（〇· 6mol，58. 9g)、醋酸酐（2mol，204. 2g)，室温下机械搅拌30min，慢慢加入联苯 甲醛（0. 5mol，91.lg)，加热升温至95°C，保持反应体系温度在90~100°C，TLC跟踪至原料 点反应完全。关加热，冰浴降温至0~5°C，有大量黄色固体析出，静置析晶6小时。抽料， 真空干燥，得黄色固体产物（4Z) -4-联苯亚甲基-2-苯基-1，