(R)-氨基联苯丙醇盐酸盐
[0126] 在 1L的三口烧瓶中加入甲醇 260mL、CuCl2(0.09mol，15.3g)和ΚΒΗ4(0· 18mol， 9. 7g)，室温搅拌lh，再回流lh，静置分层，取上层清液，加入步骤（4-a)所得的产品 (0. 09mol，21. 7g)，加热回流，TLC跟踪至原料点反应完全，冰浴降温至0~5°C，加200mL甲 基叔丁基醚稀释，加适量水终止反应，再加20 %氢氧化钾水溶液150mL搅拌30min，过滤，滤 饼用（3X20mL)甲基叔丁基醚洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得无色油 状物。加油状物5倍量的乙醇溶液溶清，冰浴降温至0~5°C，滴加浓盐酸，有大量白色固体 析出。抽滤，真空干燥，得白色固体产物（R)-氨基联苯丙醇盐酸盐15.lg，收率为63.6%， 化学纯度97. 8 %，光学纯度99. 2 % (HPLC)。
[0127] 步骤（6) : (R) -2- (N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇
[0128] 在500mL三口烧瓶中，加入步骤（5-a)所得的产品（0. 05mol，13.lg)、氢氧 化钠（0. 15mol，6g)和水110mL，机械搅拌，冰浴降温至0~5°C，加入二碳酸二叔丁酯 (0. 065mol，14. 2g)，撤冰浴，室温25~30°C反应，有固体析出，TLC跟踪至原料点反应完 全。抽滤，真空干燥，得白色固体产物（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇13. 2g，收率为 80. 6 %，化学纯度99. 0 %，光学纯度99. 1 % (HPLC)。
[0129] 反应式3:
[0131] 实施例6 : (R) -2- (N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇
[0132] 步骤（4-b) : (R) -2-乙酰氨基联苯丙醇
[0133] 在 1L的三口烧瓶中加入四氢呋喃370mL、MnCl2(0. 15mol，24. 3g)和NaBH4(0. 3mol， 11.4g)，室温搅拌lh，再回流lh，静置分层，取上层清液，加入（R)-N-乙酰基联苯丙氨酸乙 酯（0.lmol，31.lg)，加热回流，TLC跟踪至原料点反应完全，减压蒸除四氢呋喃，加水打浆， 有大量白色固体析出，冰浴静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体产物（R)-2-乙酰氨基 联苯丙醇20. 4g，收率为75. 8 %，化学纯度98. 3 %，光学纯度98. 9 % (HPLC)。
[0134] ^-NMR(DMS0, 40 0ΜΗζ)δ7. 50-7. 59 (m, 4H,Ar-H) , 7. 4 1 (d, 2H,J= 8. 0Hz,Ar-H) ,7.35 (dd, 1H,Ji= 7. 6Hz,J2= 8. 0Hz,Ar-H) , 7. 31 (d, 2H,J= 8. 4Hz,Ar-H),5. 93 (d, 1H,J= 5. 6Hz,NH),4. 70 (s, 1H,OH),3. 61-3. 65 (m, 1H,CH),3. 38 (dd, 1 H, 6. 8Hz,J2= 14. 0Hz,CH2), 3. 29 (dd, 1H, 7. 2Hz,J2= 14. 0Hz,CH2), 2. 84 (dd, 1H, ^ =7. 6Hz,J2= 14. 0Hz,CH2),2. 63 (dd, 1H, 7. 2Hz,J2= 14. 0Hz,CH2), 2. 03 (s, 3H,CH3).
[0135] 步骤（5-b) : (R) -2-氨基联苯丙醇盐酸盐
[0136] 在500mL的三口烧瓶中加入步骤（4-b)所得的产品（0. 07mol，18. 8g)和新配制的 20%盐酸水溶液11〇11^，加热回流。11(：跟踪至原料点反应完全。减压浓缩，加入10〇1^乙 酸乙酯打浆，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤三次，真空干燥，得白 色固体17. 2g，收率为93. 2%，化学纯度99. 4%，光学纯度99. 0% (HPLC)。
[0137] 步骤（6) : (R) -2- (N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇
[0138] 在500mL三口烧瓶中，加入步骤（5-b)所得的产品（0· 05mol，13.lg)、碳酸钾 (0. 2mol，27. 6g)和二氯甲烧70mL，机械搅拌，冰浴降温至0~5°C，加入二碳酸二叔丁酯 (0. 07mol，15. 3g)，撤冰浴，室温25~30°C反应，有固体析出，TLC跟踪至原料点反应完全。 抽滤，真空干燥，得白色固体产物（R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇12. 7g，收率为 77. 6 %，化学纯度97. 3 %，光学纯度98. 2 % (HPLC)。
[0139] 实施例7 : (R) -2- (N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇
[0140] 步骤（4-b) : (R)-2-苯甲酰氨基联苯丙醇
[0141] 在 1L的三口烧瓶中加入甲醇 360mL、LiCl(0·lmol，4. 2g)和ΚΒΗ4(0· 2mol，10. 8g)， 室温搅拌lh，再回流lh，静置分层，取上层清液，加入（R)-N-苯甲酰基联苯丙氨酸甲酯 (0.lmol，35.9g)，加热回流，TLC跟踪至原料点反应完全，减压蒸除甲醇，加水打浆，有大量 白色固体析出，冰浴冷却，静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体产物（R)-2-苯甲酰氨 基联苯丙醇24. 0g，收率为72. 5 %，化学纯度98. 7 %，光学纯度98. 3 % (HPLC)。
[0142] ^-NMRCDMSO, 400ΜΗζ)δ7. 85 (d, 2H,J= 6. 8Hz,Ar-H), 7. 53-7. 62 (m, 7H,Ar-H), 7 .44 (d, 2H,J= 8. 4Hz,Ar-H),7. 37 (dd, 1H,Ji= 7. 6Hz,J2= 8. 0Hz,Ar-H),7. 34 (d, 2H,J= 8. 0Hz,Ar-H),6. 71 (d, 1H,J= 6. 0Hz,NH),4. 75 (s, 1H,OH),3. 63-3. 67 (m, 1H,CH),3. 36 (dd, 1 H, 7. 2Hz,J2= 13. 6Hz,CH2), 3. 29 (dd, 1H, 7. 2Hz,J2= 14. 0Hz,CH2), 2. 89 (dd, 1H, ^ =6. 8Hz,J2= 14. 0Hz,CH2),2. 61(dd, 1H, 7. 2Hz,J2= 14. 0Hz,CH2).
[0143] 步骤（5-b) : (R) -2-氨基联苯丙醇硫酸盐
[0144] 在500mL的三口烧瓶中加入步骤（4-b)所得的产品（0. 07mol，23. 2g)和新配制的 30%硫酸水溶液130mL，加热回流。TLC跟踪至原料点反应完全。减压浓缩，加入100mL乙 酸乙酯打浆，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤三次，真空干燥，得白 色固体21.lg，收率为92. 6%，化学纯度99. 3%，光学纯度98. 7% (HPLC)。
[0145] 步骤(6) : (R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇
[0146]在500mL三口烧瓶中，加入步骤（5-b)所得的产品（0. 05mol，16. 4g)、三乙胺 (0. 2mol，20. 2g)和四氢咲喃100mL，机械搅拌，冰浴降温至0~5°C，加入二碳酸二叔丁酯 (0. 07mol，15. 3g)，撤冰浴，室温25~30°C反应，有固体析出，TLC跟踪至原料点反应完全。 抽滤，真空干燥，得白色固体产物（R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇11. 2g，收率为 68. 4 %，化学纯度96. 5 %，光学纯度97. 3 % (HPLC)。
[0147] 反应式4:
[0148]
[0149] 实施例8 : (R) -2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇
[0150] 步骤（4-c):(R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇
[0151]在1L的三口烧瓶中加入四氢呋喃680mL、CaCl2(0. 25mol，27.7g)和NaBH4(0. 5mol， 27.Og)，室温搅拌lh，再回流lh，静置分层，取上层清液，加入（R)-N-叔丁氧羰基联苯丙氨 酸（0.25mol，85.4g)，加热回流，TLC跟踪至原料点反应完全，减压蒸除四氢呋喃，加水打 浆，有大量白色固体析出，冰浴静置析晶3h，抽滤，真空干燥，得白色固体产物（R)-2-(N-叔 丁氧羰基氨基）联苯丙醇58.3g，收率为71.3 %，化学纯度98. 9%，光学纯度98. 6% (HPLC)〇
[0152] 需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，并不能以此限制 本发明的保护范围。本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并 不影响本发明的实质内容，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种式⑴所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇的制备方法，其特征在于， 所述制备方法按如下步骤进行：(DErlenmeyer-Plochl环合：在氮气保护下，式（II)所示的联苯甲醛与式（III)所示 的N-酰基甘氨酸，在醋酐和碱的存在下发生Erlenmeyer-Plochl环合反应合成式（IV)所 示的恶唑酮化合物；其中，R1为甲基、苯基或叔丁氧基； (2) 水解或醇解：步骤（1)所得的式（IV)所示的恶唑酮化合物，经由水解或者醇解得 到式（V)所示的N-酰基联苯丙烯氨酸或酯；其中，R1为甲基、苯基、叔丁氧基；R2为氢、甲基或乙基； (3) 不对称氢化：步骤（2)所得的式（V)所示的N-酰基联苯丙烯氨酸或酯在铑金 属-双膦配体催化剂催化下，在有机溶剂中发生不对称氢化反应，得到式（VI)所示的 (R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯；其中，R1为甲基、苯基或叔丁氧基；R2为氢、甲基或乙基； (4-a)水解：步骤（3)所得的式（VI)所示的（R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯在强酸水溶 液存在下回流水解，合成（R)-联苯丙氨酸（式VII); 所述的强酸水溶液为5wt %~30wt %的盐酸水溶液或10wt %~40wt %的硫酸水溶液； 所述的强酸水溶液的体积用量以底物式（VI)的质量计为4~6mL/g ;(5-a)还原：步骤（4-a)所得的式（VII)所示的（R)_联苯丙氨酸在硼氢化钠/金属盐 体系或者硼氢化钾/金属盐体系作用下进行羧基还原反应合成式（VIII)所示的（2R)-氨 基联苯丙醇； 所述的金属盐体系为碱土金属氯化物、镧系金属氯化物或过渡金属氯化物；所述羧基 还原反应所用的有机溶剂为四氢呋喃或甲醇；所述羧基还原反应在回流温度条件下进行； 所述的硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐体系中硼氢化钠或者硼氢化钾与金属 盐的投料物质的量