比为1 :〇. 1~1 ;所述羧基还原反应底物式（VII)与硼氢化钠/金属盐 体系或者硼氢化钾/金属盐体系的投料物质的量比为1 :1~5 ;所述的有机溶剂的体积用 量以底物式（VII)的质量计为8~12mL/g ;(6)氨基保护：步骤（5-a)所得的式（VIII)所示的（2R)-氨基联苯丙醇在碱性条件下， 在有机溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应，合成最终产物式（I)所示的（R)-3-(N-叔丁氧羰基 氣基）联苯丙醇； 所述碱性条件所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或4-二甲氨基吡 啶；所述的有机溶剂为水、二氯甲烷或四氢呋喃；所述步骤(6)的反应温度为〇~30°C ;所 述式（VIII)所示的（2R)-氨基联苯丙醇作为反应底物与碱、二碳酸二叔丁酯的投料物质的 量之比为1 :1~5 :1~2 ;所述的有机溶剂的体积用量以底物式（VIII)的质量计为5~ 10mL/g ；2.-种式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含权利要求1中所述步骤（1)、（2)、（3)， 制备方法所述步骤（3)所得的式（VI)所示的（R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯为式（Via) 所示的（R)-N-乙酰基联苯丙氨酸或酯或式（VIb)所示的（R)-N-苯甲酰基联苯丙氨酸或酯 时，所述制备方法包含步骤（4-b)、（5-b)、（6):其中，R2为氢、甲基或乙基； (4-b)还原：步骤（3)所得的式（Via)所示的（R)-N-乙酰基联苯丙氨酸或酯或式（VIb) 所示的（R)-N-苯甲酰基联苯丙氨酸或酯在硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐 体系作用下，在有机溶剂中回流进行羧基还原反应合成式（IXa)所示的（2R)-(N-乙酰基） 氨基联苯丙醇或式（IXb)所示的（2R)-(N-苯甲酰基）氨基联苯丙醇； 所述的金属盐体系为碱土金属氯化物、镧系金属氯化物或过渡金属氯化物；所述羧基 还原反应所用的有机溶剂为四氢呋喃或甲醇；所述的硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾 /金属盐体系中硼氢化钠或者硼氢化钾与金属盐的投料物质的量比为1 :〇. 1~1 ;所述还 原反应底物式（Via)或式（VIb)与硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐体系的 投料物质的量比为1 :1~5 ;所述的有机溶剂的体积用量以底物式（VII)的质量计为8~ 12mL/g ；(5-b)水解：步骤（4-b)所得的式（IXa)所示的（2R)-(N-乙酰基）氨基联苯丙醇或 式（IXb)所示的（2R)-(N-苯甲酰基）氨基联苯丙醇在强酸水溶液存在下回流水解，合成式 (VIII)所示的（2R)-氨基联苯丙醇； 所述的强酸水溶液为5wt %~30wt %的盐酸水溶液、10wt %~40wt %的硫酸水溶液； 所述的强酸水溶液的体积用量以底物式（VI)的质量计为4~6mL/g ;(6)氨基保护：步骤（5-a)所得的式（VIII)所示的（2R)-氨基联苯丙醇在碱性条件下， 在有机溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应，合成最终产物式（I)所示的（R)-3-(N-叔丁氧羰基 氣基）联苯丙醇； 所述碱性条件所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或4-二甲氨基 吡啶；所述的有机溶剂为水、二氯甲烷或四氢呋喃；所述的步骤（6)的反应温度为0~30°C; 所述式（VIII)所示的（2R)-氨基联苯丙醇作为反应底物与碱、二碳酸二叔丁酯的投料物质 的量之比为1 :1~5 :1~2 ;所述的有机溶剂的体积用量以底物式（VIII)的质量计为5~ 10mL/g ；3. -种式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含权利要求1中所述步骤（1)、（2)、（3)， 制备方法式（VI)所示的（R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯为式（Vic)所示的（R)-N-叔丁 氧羰基联苯丙氨酸或酯时，所述制备方法包含步骤（4-c):其中，R2为氢、甲基或乙基； (4-c)还原：步骤（3)所得的式（Vic)所示的（R)-N-叔丁氧羰基联苯丙氨酸或酯在硼 氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐体系作用下，在有机溶剂中回流进行羧基还原 反应合成合成最终产物式（I)所示的（R)-3-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇； 所述的金属盐体系为碱土金属氯化物、镧系金属氯化物或过渡金属氯化物；所述还原 反应所用的有机溶剂为四氢呋喃或甲醇；所述的硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金 属盐体系中硼氢化钠或者硼氢化钾与金属盐的投料物质的量比为1 :〇. 1-1 ;所述的还原反 应底物式（Vic)与硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐体系的投料物质的量比为 1 :1~5 ;所述的有机溶剂的体积用量以底物式（VII)的质量计为8~12mL/g ;4. 根据权利要求1至3中任一所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯 丙醇的制备方法，其特征在于： 所述步骤（1)中，所述的碱为醋酸钠或醋酸钾；所述Erlenmeyer-Plochl环合反应的反 应温度为85~100°C ;所述联苯甲醛与N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比为1 : 0· 7 ~1. 5 :1 ~5 :0· 8 ~1. 5 ; 所述步骤⑵中，所述水解所用试剂为〇. lwt%~10wt%氢氧化钠水溶液或0. lwt%~ 10wt%氢氧化钾水溶液；所述的醇解所用试剂为0. lwt%~10wt%甲醇钠甲醇溶液或 0. lwt%~10wt%乙醇钠乙醇溶液；所述水解或醇解的反应温度为40~100°C ;所述水解 所用试剂或者所述醇解所用试剂的体积用量以底物式（IV)所示恶唑酮化合物的质量计为 3 ~5mL/g ； 所述步骤（3)中，所述不对称氢化反应的反应温度为30~100°C，反应体系中氢气 压力为〇. 5~3. OMPa ;所述不对称氢化反应所用反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲 烷或四氢呋喃；所述反应溶剂的体积用量以底物式（V)的质量计为4~6mL/g ;所述的 铑金属-双膦配体催化剂为（R)_[Rh cod TCFP]BF4、[Rh cod(R)-DuanPhos]BF4、[Rh cod(R)-TangPhos]BF4、 [Rh cod(R)_DuPhos]BF4、 [Rh cod(R)_PhanePhos]BF4、 [(R)-Binap RuCl benzene]Cl、[(R)-PPhos RuCl(p-cymene)]Cl、[(R)-xyl-PPhos RuCl(p-cymene)]Cl; 所述的铑金属-双膦配体催化剂与底物式（V)所示N-酰基联苯丙烯氨酸或酯化合物的投 料物质的量之比为1 :1〇, 〇〇〇~120, 000。5. 根据权利要求1至3中任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤⑴中，所述的 联苯甲醛与N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比为1 :0. 9~1. 2 :2~4 :1~1. 2。6. 根据权利要求1至3中任一所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯 丙醇的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)中，所述的水解试剂为0.5wt%~5wt%氢氧化 钠水溶液或〇. 5wt%~5wt%氢氧化钾水溶液；所述的醇解试剂为0. 5wt%~5wt%甲醇钠 甲醇溶液或〇. 5wt%~5wt%乙醇钠乙醇溶液。7. 根据权利要求1至3中任一所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联 苯丙醇的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中，所述的铑金属-双膦配体催化剂为[Rh cod(R)-DuanPhos]BF4、 [Rh cod(R)-TangPhos]BF4。8. 根据权利要求1至3中任一所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯 丙醇的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中，所述的铑金属-双膦配体催化剂与底物式 (V)所示N-酰基联苯丙烯氨酸或酯化合物的投料物质的量之比为1 :50, 000~100, 000。9. 根据权利要求1所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇的制 备方法，其特征在于，所述步骤（4-a)中，所述的强酸水溶液为15wt %~25wt %的盐酸水溶 液、25wt %~35wt %的硫酸水溶液。10. 根据权利要求2所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇的制 备方法，其特征在于，所述步骤（5-b)中，所述的强酸水溶液为15wt %~25wt %的盐酸水溶 液、25wt %~35wt %的硫酸水溶液。11. 如权利要求1所述的式（I)所示的（R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇的制备 方法，其特征在于步骤（5-a)中，所述的金属盐为三氯化铝、氯化酮、氯化钙、氯化锂、氯化 锰、氯化镧、氯化锌；所述的反应底物式（VII)或式（Via)与硼氢化钠/金属盐体系或者硼 氢化钾/金属盐体系的投料物质的量比为1 :1. 5~3。12. 如权利要求2所述的式⑴所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇的制备 方法，其特征在于步骤（4-b)中，所述的金属盐为三氯化铝、氯化酮、氯化钙、氯化锂、氯化 锰、氯化镧、氯化锌；所述的反应底物式（VIb)与硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金 属盐体系的投料物质的量比为1 :1. 5~3。13. 如权利要求3所述的式⑴所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇的制备 方法，其特征在于步骤（4-c)中，所述的金属盐为三氯化铝、氯化酮、氯化钙、氯化锂、氯化 锰、氯化镧、氯化锌；所述的反应底物式（Vic)与硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金 属盐体系的投料物质的量比为1 :1. 5~3。14. 如权利要求1或2所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）联苯丙醇的 制备方法，其特征在于，所述步骤（6)中，所述的反应底物式（VIII)所示的（2R)-氨基联苯 丙醇与碱、二碳酸二叔丁酯的投料物质的量之比为1 :2~4 :1. 2~1. 4。
【专利摘要】本发明公开了一种式(I)所示(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法。包括如下步骤：首先联苯甲醛与N-酰基甘氨酸进行Erlenmeyer-Plochl环合反应，再水解或醇解、不对称氢化得到(R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯；(R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯经过酸水解、还原、氨基保护或者先还原、再酸水解、氨基保护或者直接还原得到产物(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇。该产物为新型降压药物LCZ696组分之一的Sacubitril(AHU-377)的关键中间体。该工艺原料易得，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C271/16, C07C269/06, C07C269/04
【公开号】CN105330569
【申请号】CN201510578877
【发明人】夏建胜, 陈德响, 臧建伟, 李坚军, 贾建洪
【申请人】天台宜生生化科技有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年9月11日