[0182]将上述所得胺（1. 70g)溶于50ml丙酮中，向其中加入碳酸钾（620mg，1. 5eq)，降 温至-10°C以下，向其中缓慢滴加3-氯丙酰氯（1.5eq)，滴毕后自然升至室温反应lh，TLC 检测反应完全。室温减压浓缩，加入20ml乙腈溶解，加入三乙胺（3.0eq)，83°C回流8h， LC-MS显示原料完全转化。加入50ml水，有大量固体析出，抽滤得目标产物2-((2-丙烯酰 胺基-5-二氟甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基） 胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯（化合物5)(1. 47g，收率79%)。
[0183]ESI-MS(m/z) :[M+H]+622·3。
[0184]实施例6:N-(4-二氟甲氣基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙燔酰胺（化合物6)的合成：
[0185]
[0186] 将实施例5中所得化合物5(1. 47g)溶于10ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸4ml， 室温搅拌2h，TLC检测原料反应完全，降温至0°C以下，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，等量 二氯甲烷萃取3次，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩得目标产物（化合物6) (1.llg，收率 90% )〇
[0187]^-NMR(400MHz,DMS〇-d6,δppm)：9. 39 (s, 1Η), 8. 90 (s, 1H), 8. 87 (s, 1H), 8. 76 (s, 2H), 8. 55 (s, 1H), 8. 30 (d, 1H,J= 4. 8Hz), 8. 23 (m, 1H), 7. 54 (d, 1H,J= 7. 6Hz), 7. 26 (m, 2H ),7. 23 (s, 1H), 7. 13 (m, 1H), 6. 76 (m, 1H), 6. 29 (d, 1H,J= 16. 8Hz), 5. 80 (d, 1H,J= 10. 4Hz ),3. 89 (s, 3H), 3. 20 (s, 4H), 2. 64 (s, 3H), 2. 61 (s, 3H)；
[0188]13C-NMR(100MHz，DMS0-d6，Sppm):164.0，159.3，140.2，157.9，138.3，135.1，132. 5, 131. 0, 127. 6, 125. 9, 122. 8, 122. 3, 121. 7, 119. 9, 119. 0, 117. 3, 114. 8, 113. 7, 112. 7, 111 .1, 107. 7, 51. 4,46. 0, 42. 7, 33. 6, 33. 0 ；
[0189]ESI-MS(m/z) :[M+H] +522. 1。
[0190]实施例7 : 2-((2-丙燔酰胺基-5-二氟甲氣基-4-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲 酸叔丁醅（化合物7)的合成：
[0191]
[0192]a. 2-((5-二氟甲氣基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧 啶-2-基胺基）-2-硝基苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅的合成：
[0194] 与实施例1类似的方法，以2-二氟甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺（合成方法如实施 例5中所述）为原料可以得到2- ((5-二氟甲氧基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-2-基胺基）-2-硝基苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯， 收率 47 %。ESI-MS(m/z) : [Μ+Η] +498· 1。
[0195]b. 2-((2-丙燔酰胺基-5-二氟甲氣基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三 氟甲基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅（化合物 7)的合成：
[0196]
[0197] 与实施例5中化合物5类似的合成方法，可以得到2-((2-丙烯酰胺基-5-二氟甲 氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基） 胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯（化合物7)，总收率55%<^51-15〇11/幻 ：[1+!1]+690.3。
[0198]实施例8 :N-(4-二氟甲氣基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙燔酰胺（化合物8)的 合成：
[0199]
[0200] 与实施例2中类似的方法，将实施例7中化合物7脱去Boc，得到N- (4-二氟甲氧 基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲 基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺（化合物8)，收率81 %。
[0201] ^-NMR(400MHz,DMS0-d6,δppm) ：9. 95(s, 1Η),9. 51(s, 1Η), 9. 35 (s, 2Η), 8. 65 (s, 1H), 8. 30 (s, 1H), 8. 12 (s, 1H), 7. 89 (s, 1H), 7. 49 (d, 1H,J= 7. 6Hz), 7. 32 (m, 1H), 7. 28 (s, 1H ),7. 23 (m, 1H), 7. 06 (m, 2H), 7. 03 (m, 1H), 6. 24 (d, 1H,J= 16. 8Hz), 5. 72 (d, 1H,J= 10. 0Hz ),3. 90 (s, 3H), 3. 25 (s, 2H), 3. 10 (s, 2H), 2. 61 (s, 3H), 2. 53 (s, 3H)；
[0202] 13C-NMR(100MHz，DMS0-d6，Sppm):164.2，162.5，161.0，157.6，143.0，142.8，137· 2, 133. 7, 133. 0,130. 8, 127. 1，126. 9, 126. 1，124. 3, 123. 0, 122. 9, 122. 7,121. 5,119. 9, 117 .4, 114. 8, 112. 8, 110. 6, 109. 3, 109. 0,51. 1,45. 8, 42. 6, 33. 6, 32. 8 ；
[0203]ESI-MS(m/z) : [M+H] +590· 1。
[0204]实施例9:2-((2-丙燔酰胺基-5-乙氣基-4-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲 酸叔丁醅（化合物9)的合成：
[0205]
[0206] a.2-((5-乙氣基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基 胺基）-2-硝基苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅的合成：
[0207]
[0208] 与实施例1类似的方法，以2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺（合成方法如实施例3 中所述）为原料可以得到2-((5-乙氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲 基）嘧啶-2-基胺基）-2-硝基苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯，收率 68%。MS(m/z):[M+H]+476.3。
[0209]b. 2-((2-丙燔酰胺基-5-乙氣基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲 基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅（化合物9) 的合成：
[0211] 与实施例5中化合物5类似的合成方法，可以得到2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧 基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺 基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯（化合物9)，总收率73%。ESI-MS(m/z) : [Μ+Η]+668· 4。
[0212]实施例10 :Ν-(4-乙氣基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙燔酰胺（化合物10)的 合成：
[0213]
[0214] 与实施例2中类似的方法，将实施例9中化合物9脱去Boc，得到N-(4-乙氧 基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲 基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺（化合物10)，收率86%。
[0215]^-NMR(400MHz,DMS0-d6,δppm) ：9. 48(s, 1Η),9. 01(s, 1Η), 8. 65 (s, 2Η), 8. 24 (s, 1H), 8. 12 (s, 1H), 7. 88 (s, 1H), 7. 49 (d, 1H,J= 8. 0Hz), 7. 21 (m, 1H), 7. 04 (s, 1H), 6. 95 (s, 1H ),6. 79 (dd, 1H), 6. 24 (d, 1H,J= 16. 8Hz), 5. 74 (d, 1H,J= 11. 6Hz), 4. 05 (m, 2H), 3. 89 (s, 3 Η), 3. 23 (s, 2H), 3. 10 (s, 2H), 2. 59 (s, 6H), 1. 22 (m, 3H)；
[0216]13C-NMR(100MHz,DMS0-d6,δppm) :163. 9, 162. 3, 160. 9, 157. 3, 150. 0, 14 2. 1, 137. 2, 133. 6, 132. 6, 127. 1, 126. 9, 125. 9, 124. 3, 124. 0, 122. 9, 121. 4, 121. 2, 110. 7, 110. 6, 108. 8, 106. 7, 64. 6,51. 1,46. 1, 43. 0, 33. 6, 32.9,15. 1 ；
[0217]ESI-MS(m/z) : [M+H] +568. 3。
[0218]实施例11:2-((2-丙燔酰胺基-5-甲氣基-4-(4-(1-甲基-1H-吲晔-3-基）_嘧 啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅（化合物11)的合成：
[0219]
[0220]a. 3-(2-氯嘧啶-4-基）-1_甲基-1H-吲晔的合成
[0221]
[0222] 将3-碘-1-甲基-1H吲唑（11. 6g，45mmol)，双联频哪醇硼酸酯（22. 8g， 89. 8mmol)，醋酸钾（13. 2g，3eq)混悬于150ml无水1，4_二氧六环中，氮气置换后，加入四 (三苯基膦）钯（5.2g，10%eq)，氮气保护下升温至90°C反应10h，TLC检测反应完毕后。 降温至室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯超生洗涤数次，合并有机相减压浓缩后快速柱层析得 1-甲基-1H-吲唑-3-基硼酸频哪醇酯粗产物（15g)，未经进一步纯化直接进行下一步反 应。
[0223] 将1-甲基-1H-吲唑-3-基硼酸频哪醇酯粗产物（12g)，2,4_二氯嘧啶（9g， 60. 4mmol)和碳酸铯（30g，92mmol)混悬于1，4_二氧六环（100ml)和水（20ml)混合溶剂 中，氮气置换后，加入保护下Pd(dppf)Cl2(3.4g，10%eq)，氮气保护下98°C反应8h，TLC检 测反应完毕后，降温至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷超生洗涤数次，合并滤液减压浓缩后柱 层析得得3-(2-氯嘧啶-4-基）-1-甲基-1H-吲唑（3. 7g)。
[0224]b. 2-((2-丙燔酰胺基-5-甲氣基-4- (4- (1-甲基-1H-吲晔-3-基）-嘧啶-2-基 胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅（化合物11)的合成：
[0225] 与实施例1类似的方法，以3-(2-氯嘧啶-4-基）-1_甲基-1H-吲唑为原料可以 得到2- ((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4- (4- (1-甲基-1H-吲唑-3-基）-嘧啶-2-基胺基） 苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯（化合物11)，收率85%。ESI-MS(m/ z) : [Μ+Η]+587· 2。
[0226]实施例12:N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氣基-5-(4-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙燔酰胺（化合物12)的 合成：
[0227]
[0228] 与实施例2类似的方法，将实施例11中所得化合物11用三氟乙酸脱去Boc得到 化合物12,收率94%。
[0229]iH-NMRGOOMHz，DMS0-d6,δppm) :9· 50 (s，1H)，8. 45 (m，5H)，7. 71 (d，1H，J= 8. 0Hz ),7. 44 (m, 2H), 7. 17 (m, 1H), 7. 00 (s, 1H), 6. 68 (m, 1H), 6. 24 (d, 1H,J= 16. 8Hz), 5. 76 (m, 1H ),4. 15 (s, 3H), 3. 84 (s, 3H), 3. 25 (m, 2H), 3. 12 (m, 2H), 2. 63 (m, 6H)；
[0230]13C-NMR(100MHz，DMS0-d6，Sppm):163.9，161.2，160.7，158.7，149.4，141.7，140· 7, 140. 2, 132. 5, 127. 1, 126. 9, 125. 8, 125. 0, 123. 7, 122. 5, 122. 2, 119. 4, 110. 6, 107. 6, 105 ? 4, 56. 5, 51. 3, 46. 3, 43. 2, 36. 5, 33. 1 ;ESI-MS(m/z) : [M+H] +487· 1。
[0231]实施例13 : 2-((2-丙燔酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）_嘧 啶-2-基胺基）-5-甲氣基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅（化合物 13)的合成：
[0232]
[0233]a. 3-(2-氯嘧啶-4-基）-5_氟-1-甲基-1H-吲哚的合成
[0234]
[0235] 取N,N-二甲基甲酰胺（DMF，400ml)加入到2L的三颈瓶中，分批加入60% NaH(59. 2g)，室温搅拌lOmin后降温至0°C下，缓慢滴加5-氟-1-氢吲哚（50g)的DMF溶 液（100ml)，滴毕，0°C下反应2h后，滴入碘甲烷（100ml)，TLC检测至原料完全反应。加水 1000ml，等量乙酸乙酯萃取3次，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得5-氟-1-甲 基-1H-吲哚（49.8g，收率 90. 3% )。
[0236] 将2,4_二氯嘧啶（17.8g，1.2eq)溶于无水乙二醇二甲醚（250ml)中，氮气保护 下，升温至60°C，快速加入5-氟-1-甲基-1H-吲哚（14. 9g，leq)和无水三氯化铁（19. 4g， 1.2eq)，加毕，60°C反应，TLC检测至反应完成，加水/甲醇（V水:V￥#= 5:2)的混合溶剂 250ml，室温搅拌，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，干燥，得到3-(2-氯嘧啶-4-基）-5-氟-1-甲 基-1H-吲哚（1L8g，收率 45. 3%)。
[0237]b.2-((5-甲氣基-4- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺 基）-2-硝基苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅的合成：
[0239] 与实施例1类似的方法，由3-(2-氯嘧啶-4-基）-5-氟-1-甲基-1H-吲哚可以 得到2-((5-甲氧基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-2-硝基 苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯，总收率63%。
[0240] c. 2-((2-丙燔酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）_嘧啶-2-基胺 基）-5-甲氣基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅（化合物13)的合 成：
[0242] 与实施例5中化合物5类似的合成方法，可以得到2-((2-丙烯酰胺 基-4- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-5-甲氧基）苯基）（甲基） 胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯（化合物13)，总收率Sl^^ESI-MSOn/z) : [Μ+Η]+604· 3。
[0243] 实施例14 :N-(5-(4-(5-氟-1-甲基-1Η-吲哚-3-基）_嘧啶-2-基胺基）-4-甲 氣基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-苯基）丙燔酰胺（化合物14)的合成：
[0244]
[0245] 与实施例2类似的方法，将实施例13中所得化合物13用三氟乙酸脱去Boc得到 N- (5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-4-甲氧基-2-(甲基（2-(甲 胺基）乙基）胺基）-苯基）丙烯酰胺（化合物14)，收率95%。
[0246] ^-NMR(400MHz,DMS〇-d6,δppm) ：9. 32 (s, 1Η), 8. 72 (s, 3H), 8. 62 (s, 1H), 8. 52 (s, 1H), 8. 29 (d, 1H,J= 4. 8Hz), 8. 05 (m, 1H), 7. 54 (m, 1H), 7. 22 (d, 1H,J= 4. 8Hz), 7. 09 (m, 1H ),7. 02 (s, 1H), 6. 74 (m, 1H), 6. 26 (d, 1H,J= 16. 8Hz), 5. 76 (d, 1H,J= 10. 0Hz), 3. 90 (s, 3H ),3. 86 (s, 3H),3. 24 (s, 2H),3. 15 (s, 2H),2. 63 (s, 3H),2. 61 (s, 3H)；
[0247] 13C-NMR(100MHz,DMS〇-d6,δppm) ：163. 7, 162. 8, 160. 0, 159. 6, 159. 2, 158 .9, 157. 6, 156.Ο,148. 4, 139. 9, 136. 1, 134. 9, 132. 7, 126. 8, 126. 4, 124. 9, 119. 1, 11 7. 5, 116. 1, 112. 8, 112. 7, 112. 3, 112. 2, 111.Ο,110. 7, 107. 6, 107. 4, 107. 1, 105. 6, 56. 5, 51. 3, 46. 1, 43. 0, 33. 9, 32. 9 ;ESI-MS(m/z) : [Μ+Η]+504· 3。
[0248]实施例15:2-((2-丙燔酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1Η-吲哚-3-基）_嘧 啶-2-基胺基）-5-乙氣基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅（化合物 15)的合成：
[0249]
[0250] 与实施例13中化合物13类似的合成方法，以2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺（合成 方法如实施例3中所述）为原料可以得到2- ((2-丙烯酰胺基-4- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-5-乙氧基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸 叔丁酯（化合物 15)，总收率 21%。ESI-MS(m/z) : [Μ+Η]+618· 4。
[0251]实施例16:N-(5-(4-(5-氟-1-甲基-1Η-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-4-乙 氣基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-苯基）丙燔酰胺（化合物16)的合成：
[0252]
[0253] 与实施例2类似的方法，将实施例15中所得化合物15用三氟乙酸脱去Boc得到 N- (5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-4-乙氧基-2-(甲基（2-(甲 胺基）乙基）胺基）-苯基）丙烯酰胺（化合物16)，收率89 %。
[0254] ^-NMR (400MHz, DMS〇-d6, δ ppm)：9. 30 (s, 1Η), 9. 10 (s, 1H), 8. 72 (s, 3H), 8. 65 (s, 1H), 8. 29 (d, 1H, J = 4. 8Hz), 8. 00 (s, 1H), 7. 58 (m, 1H), 7. 30 (d, 1H, J = 4. 8Hz), 7. 12 (m, 1H ),7. 03 (s, 1H), 6. 75 (m, 1H), 6. 25 (d, 1H, J = 16. 8Hz), 5. 76 (d, 1H, J = 10. 0Hz), 4. 11 (m, 2H ),3. 92 (s, 3H),3. 23 (s, 2H),3. 16 (s, 2H),2. 63 (s, 3H),2. 61 (s, 3H),1. 26 (s, 3H)；
[0255]13C-匪R(100MHz, DMS0-d6, δ ppm) :163. 7, 160. 2, 159. 1，158. 8, 157. 8148. 1，140 .6, 137. 4, 135. 0, 132. 7, 126. 9, 126. 5, 126. 4, 126. 3, 117. 9, 115. 8, 112. 5, 111. 3, 111. 0, 107. 8, 107. 5,106. 9, 64. 7, 51. 3, 46. 1, 42. 9, 34. 0, 32.9,15. 1；
[0256] ESI_MS(m/z) : [Μ+Η]+518· 3。
[0257] 实施例17 : 2-((2-丙燔酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1Η-吲哚-3-基）_嘧 啶-2-基胺基）-5-(二氟甲氣基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅（化 合物17)的合成：
[0258]
[0259] 与实施例13中化合物13类似的合成方法，以2-二氟甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺 (合成方法如实施例5中所述）为原料可以得到2-((2-丙烯酰胺基-4-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-5-(二氟甲氧基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲 基）胺基甲酸叔丁酯（化合物17)，总收率14%。ESI-MS(m/Z) : [Μ+Η]+640· 2。
[0260] 实施例18 4-(4-(二氟甲氣基）-5-(4-(5-氟-1-甲基-1!1-吲哚-3-基）-嘧 啶-2-基胺基）-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-苯基）丙燔酰胺（化合物18)的合 成：
[0261]
[0262] 与实施例2类似的方法，将实施例17中所得化合物17用三氟乙酸脱去Boc得到 N- (4-(二氟甲氧基）-5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-2-(甲 基（2-(甲胺基）乙基）胺基）_苯基）丙烯酰胺（化合物18)，收率86%。
[0263] ^-NMR(400MHz,DMS〇-d6,δppm) ：9. 34 (s, 1Η), 9. 26 (s, 1H), 8. 73 (s, 2H), 8. 66 (s, 1H), 8. 60 (s, 1H), 8. 29 (d, 1H,J= 4. 8Hz), 7. 96 (d, 1H,J= 8. 8Hz), 7. 55 (m, 1H), 7. 29