二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌，降温至15°C，加入12ml吡啶，6ml三氟乙酸，然后25°C搅拌 4h;加200ml二氯甲烷，降温至15°C，得到反应液A，向反应液A中滴加由15ml浓盐酸和1000ml 水配制而成的稀盐酸，搅拌20min，过滤，用二氯甲烷100ml翻洗滤饼，分层，水层用400ml X 2 二氯甲烷提取，合并有机层，用500ml X 2水洗，加入无水硫酸钠100g干燥脱水，过滤，得到 (-)-苯甲酰科里内酯醛溶液，向溶液中加入100gl-三苯基膦-2-庚酮(维悌希试剂），20-30 °C下搅拌8h进行维悌希反应，得到反应液B，于30-40°C下减压蒸出二氯甲烷后加入50ml无 水乙醇减压浓缩蒸干，向反应瓶中加入250ml无水乙醇，降温至-5~-10°C充分析晶8h，得到 结晶液，过滤，用40ml X 2异丙醚(0-10°C)洗滤饼，用100ml二氯甲烷溶解滤饼，过滤除DCU (1，3-二环己基脲），减压浓缩蒸干滤液得油状物50.3g，向油状物中加无水乙醇101ml，降温 至-5~-10°C静止充分析晶8h，过滤，用适量冷的异丙醚洗滤饼两次，在20~40°C条件下真 空干燥，得42 · 5g针状结晶15-酮，收率79 · 2%，比旋度?α位-113 · 4° (C 1 · 18，氯仿），mp : 63.1-64.3°C，含量 99.8%。
[0015] 实施例二 将(-)-苯甲酰科里内酯40g，二甲基亚砜240ml，三氯甲烷510ml加入反应瓶，加入100g 二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌，降温至10°C，加入12ml吡啶，6ml三氟乙酸，然后25°C搅拌 6h;加180ml三氯甲烷，降温至10°C，得到反应液A，向反应液A中滴加由15ml浓盐酸和1000ml 水配制而成的稀盐酸，搅拌20min，过滤，用三氯甲烧100ml翻洗滤饼，分层，水层用400ml X 2 三氯甲烷提取，合并有机层，用500ml X 2水洗，加入无水硫酸镁100g干燥脱水，过滤，得到 (-)-苯甲酰科里内酯醛溶液，向溶液中加入100gl-三苯基膦-2-庚酮(维悌希试剂），20-30 °C下搅拌6h进行维悌希反应，得到反应液B，于30-40°C下减压蒸出三氯甲烷后加入50ml无 水乙醇减压浓缩蒸干，向反应瓶中加入250ml无水乙醇，降温至-5~-10°C充分析晶10h，得 到结晶液，过滤，用40ml X2异丙醚(0-10°C)洗滤饼，用100ml二氯甲烷溶解滤饼，过滤除DOT (1，3-二环己基脲），减压浓缩蒸干滤液得油状物45.7g，向油状物中加无水乙醇90ml，降温 至-5~-10°C静止充分析晶10h，过滤，用适量冷的异丙醚洗滤饼两次，在20~40°C条件下真 空干燥，得38 · 1 g针状结晶15-酮，收率71 · 0%，比旋度-112 · 8° (C 1 · 18，氯仿），mp : 63.4-64.6°C，含量 99.6%。
[0016] 实施例三 将(-)-苯甲酰科里内酯40g，二甲基亚砜240ml，二氯甲烷550ml加入反应瓶，加入100g 二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌，降温至15°C，加入10ml吡啶，8ml三氟乙酸，然后20°C搅拌 4h;加100ml二氯甲烷，降温至15°C，得到反应液A，向反应液A中滴加由15ml浓盐酸和1000ml 水配制而成的稀盐酸，搅拌20min，过滤，用二氯甲烷100ml翻洗滤饼，分层，水层用400ml X 2 二氯甲烷提取，合并有机层，用500ml X 2水洗，加入无水碳酸钾100g干燥脱水，过滤，得到 (-)-苯甲酰科里内酯醛溶液，向溶液中加入120gl-三苯基膦-2-庚酮(维悌希试剂），20-30 °C下搅拌12h进行维悌希反应，得到反应液B，于30-40°C下减压蒸出二氯甲烷后加入50ml无 水乙醇减压浓缩蒸干，向反应瓶中加入250ml无水乙醇，降温至-5~-10°C充分析晶12h，得 到结晶液，过滤，用40ml X2异丙醚(0-10°C)洗滤饼，用100ml二氯甲烷溶解滤饼，过滤除DOT (1，3-二环己基脲），减压浓缩蒸干滤液得油状物48.8g，向油状物中加无水乙醇100ml，降温 至-5~-10°C静止充分析晶12h，过滤，用适量冷的异丙醚洗滤饼两次，在20~40°C条件下真 空干燥，得41 · 0g针状结晶15-酮，收率76 ·4%，比旋度· 6° (C 1 · 18，氯仿），mp : 63.9-64.6°C，含量 99.7%。
【主权项】
1. 一种15-酮的制备方法，所述15-酮的化学名为（3&1?，41?，51?，6 &3)-5-(苯甲酰氧基)六 氢-4-[(1Ε)-(3-氧代-1-辛烯-1-基）]-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，其特征在于，所述制备方 法包括如下步骤： ⑴在第一有机溶剂中，加入(-)_苯甲酰科里内酯、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得 到反应液A; ⑵向步骤⑴得到的反应液A中滴加稀酸后搅拌过滤，滤液直接用第一有机溶剂提取 后，用水洗涤有机相，用干燥剂脱水后，过滤，得到(-)_苯甲酰科里内酯醛溶液； (3)向步骤⑵得到的（-)_苯甲酰科里内酯醛溶液中加入维悌希试剂进行维悌希反应得 到反应液B，浓缩，加入第二有机溶剂，降温，析晶，得到结晶液； ⑷将步骤⑶得到的结晶液过滤，用第三有机溶剂洗涤滤饼，用第一有机溶剂溶解滤饼 除杂，过滤，浓缩，得到油状物。2. 根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于:所述的制备方法还包括 步骤(5)，对步骤(4)得到的所述油状物进行重结晶，所述重结晶为向所述油状物中加入第 二有机溶剂，降温，析晶，过滤，干燥，得到15-酮固体。3. 根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于:所述的第一有机溶剂选 自三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种，优选二氯甲烷;在步骤⑴中，所述的氧化 剂选自二环己基碳二亚胺-二甲基亚砜;所述的催化剂选自磷酸、三氟乙酸、吡啶-三氟乙酸 或吡啶-磷酸中的一种或几种，优选吡啶-三氟乙酸;所述的第一有机溶剂、（-)_苯甲酰科里 内酯、催化剂和氧化剂为一次性加入到反应体系中。4. 根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于:在步骤⑴中，所述氧化反 应的温度为l〇°C~40°C，优选20~25°C;所述氧化反应的时间为4~8h，优选4~6h，所述 (-)_苯甲酰科里内酯与氧化剂的重量比为1:2.5~6.1。5. 根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于:在步骤(2)中，所述的酸 选自盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种或几种，优选盐酸;所述稀酸的稀释体积比例为，浓酸:水= 3: 200;所述用第一有机溶剂提取的次数为两次，用水洗涤有机相的次数为两次，所述干燥 剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水碳酸钾中的一种或几种，优选无水硫酸钠;所述搅拌 的时间为10-30分钟，优选时间为20分钟。6. 根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于:在步骤⑶中，所述的第二 有机溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇中的一种或几种，优选乙醇;所述的第二有机溶剂优选为 无水有机溶剂;所述的维悌希试剂为1-三苯基膦-2-庚酮，所述维悌希反应的反应时间为6 ~12h，优选6~8h;所述维悌希反应的反应温度为15~40°C，优选20~30°C;所述的浓缩是 指于30~40°C下减压浓缩，所述的析晶是指在0~_18°C充分析晶，优选在-5~-10°C的温度 下充分析晶，所述析晶的时间为6-12h，优选时间为8-12h。7. 根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于:在步骤⑷中，所述的第三 有机溶剂选自异丙醚、乙醚或甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选异丙醚;所述用第三有机 溶剂洗涤滤饼次数为两次;所述的浓缩是指于25~40°C下减压浓缩;所述的杂质包括1，3_ 二环己基脲。8. 根据权利要求2所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于:所述的析晶温度为0~-18°C，优选_5~-10°C，所述析晶的时间为6~12h，优选的时间为8~12h;所述干燥是指在20 ~40°C条件下真空干燥。9. 根据权利要求1所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于:在所述步骤（1)中（-)-苯 甲酰科里内酯的质量与第一有机溶剂的体积比为1:8~15,优选的质量体积比为1:12;所述 的（-)_苯甲酰科里内酯的质量与在所述步骤(3)中使用的第二有机溶剂的体积比为1:3~ 10,优选的质量体积比为1:6.25;所述(-)-苯甲酰科里内酯的质量与在所述步骤(4)中使用 的第三有机溶剂的体积比为1:1~3,优选的质量体积比为1:2;所述质量的单位为克，所述 体积的单位为毫升。10. 根据权利要求2所述的一种15-酮的制备方法，其特征在于:所述的(-)-苯甲酰科里 内酯的质量与在所述步骤(5 )中使用的第二有机溶剂的体积比为1: 2~3，优选的质量体积 比为 1:2.25 ~2.5。
【专利摘要】本发明涉及化学领域中药物中间体15-酮的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：⑴？在第一有机溶剂中，加入(-)-苯甲酰科里内酯、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得到反应液A；⑵？向步骤⑴得到的反应液A中滴加稀酸后搅拌过滤，滤液直接用第一有机溶剂提取后，用水洗涤有机相，用干燥剂脱水后，过滤，得到(-)-苯甲酰科里内酯醛溶液；⑶？向步骤⑵得到的(-)-苯甲酰科里内酯醛溶液中加入维悌希试剂进行维悌希反应得到反应液B，浓缩，加入第二有机溶剂，降温，析晶，得到结晶液；⑷？将步骤⑶得到的结晶液过滤，用第三有机溶剂洗涤滤饼，用第一有机溶剂溶解滤饼除杂，过滤，浓缩，得到油状物。该发明具有产品质量好等优点。
【IPC分类】C07D307/83
【公开号】CN105566266
【申请号】CN201510985427
【发明人】赵会, 王玉军, 杨亚圣, 刘九知, 朱君, 徐瑞, 祝春艳, 阎欢
【申请人】东北制药集团股份有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月25日