丁酮或乙酸乙酯中，涡旋 搅拌2~5min，过滤后，滤液在室温下放入通风橱自然挥发2天，干燥后，得到本发明本发明 第一方面第（2)项所述的结晶性化合物。
[0099] (3)本发明第一方面第（3)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物的制备方法：
[0100] 将N-(5-((Z)_(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4_二甲基-1氢-吡 咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品用溶剂分散后，加入1个当量的柠檬酸的 四氢呋喃溶液或水溶液，搅拌过滤，真空干燥后得到本发明第一方面第（3)项所述的结晶 性柠檬酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z) -(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲 基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与柠檬酸的摩尔比为1:1 ;所述溶 剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇/水（v/V，1:1)、异丙醇、庚烷。
[0101] (4)本发明第一方面第⑷项所述的结晶性柠檬酸盐化合物的制备方法：将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2，4-二甲基-1氢-批咯-3-基）-3- (4-甲基 哌嗪-1-基）丙酰胺粗品直接加入到1个当量的柠檬酸水溶液中，搅拌反应，干燥后得到本 发明第一方面第（4)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰 基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺 与柠檬酸的摩尔比为1:1。
[0102] (5)本发明第一方面第（5)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物的制备方法：将本发 明第一方面第（4)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物加入到甲醇中，混悬搅拌，干燥后得到 本发明第一方面第（5)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物。
[0103] (6)本发明第一方面第（6)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物的制备方法：将本发 明第一方面第（3)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物加入到乙腈中，混悬搅拌，干燥后得到 本发明第一方面第（6)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物。
[0104] (7)本发明第一方面第（7)项所述的结晶性富马酸盐化合物的制备方法：将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品用溶剂分散后加入、或直接加入到1个当量的富马酸水溶液中， 搅拌反应，干燥后得到本发明第一方面第（7)项所述的结晶性富马酸盐化合物；其中所述 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺与富马酸的摩尔比为1:1 ;所述溶剂选自甲醇、水、乙醇/水（v/v， 1:1)、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、庚烷。
[0105] (8)本发明第一方面第⑶项所述的结晶性马来酸盐化合物的制备方法：将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品加入到1个当量的马来酸水溶液中，搅拌反应，再加入乙酸乙 酯或乙腈重结晶获得本发明第一方面第（8)项所述的结晶性马来酸盐化合物；其中所述 N- (5- ((Z) - (5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸的摩尔比为1:1。
[0106] (9)本发明第一方面第（9)项所述的结晶性磷酸盐化合物的制备方法：将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2，4-二甲基-1氢-批咯-3-基）-3- (4-甲基 哌嗪-1-基）丙酰胺粗品加入到1个当量的磷酸的四氢呋喃溶液中，搅拌反应，干燥后得到 本发明第一方面第（9)项所述的结晶性磷酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰 基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺 与磷酸的摩尔比为1:1。
[0107] (10)本发明第一方面第（10)项所述的结晶性磷酸盐化合物的制备方法：将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品加入到1个当量的磷酸水溶液中，搅拌反应，再加入甲醇、异 丙醇或庚烷重结晶获得本发明第一方面第（10)项所述的结晶性磷酸盐化合物；其中所述 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺与磷酸的摩尔比为1:1。
[0108] (11)本发明第一方面第（11)项所述的结晶性磷酸盐化合物的制备方法：将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品加入到1个当量的磷酸水溶液中，搅拌反应，再加入乙酸乙酯、 乙腈或乙醇重结晶获得本发明第一方面第（11)项所述的结晶性磷酸盐化合物；其中所述 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺与磷酸的摩尔比为1:1。
[0109] (12)本发明第一方面第（12)项所述的结晶性磷酸盐化合物的制备方法：将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2，4-二甲基-1氢-批咯-3-基）-3- (4-甲基 哌嗪-1-基）丙酰胺粗品用乙酸乙酯分散，加入1个当量的磷酸水溶液，搅拌反应，干燥得到 本发明第一方面第（12)项所述的结晶性磷酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰 基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺 与磷酸的摩尔比为1:1。
[0110] (13)本发明第一方面第（13)项所述的结晶性磷酸盐化合物的制备方法：将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品用乙腈分散，加入1个当量的磷酸水溶液，搅拌反应，干燥得到 本发明第一方面第（13)项所述的结晶性磷酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰 基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺 与磷酸的摩尔比为1:1。
[0111] (14)本发明第一方面第（14)项所述的结晶性磷酸盐化合物的制备方法：将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品用乙酸乙酯分散，加入1个当量的磷酸的四氢呋喃溶液， 搅拌反应，干燥得到本发明第一方面第（14)项所述的结晶性磷酸盐化合物；其中所述 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺与磷酸的摩尔比为1:1。
[0112] (15)本发明第一方面第（15)项所述的结晶性硫酸盐化合物的制备方法：将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品加入到1个当量的硫酸四氢呋喃溶液中，搅拌反应，干燥后得到 本发明第一方面第（15)项所述的结晶性硫酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰 基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺 与硫酸的摩尔比为1:1。
[0113] (16)本发明第一方面第（16)项所述的结晶性马尿酸盐化合物的制备方法：将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品与1个当量的马尿酸水溶液中，搅拌反应，再加入甲醇、乙醇、 异丙醇、乙腈或乙酸乙酯重结晶获得本发明第一方面第（16)项所述的结晶性马尿酸盐化 合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4_二甲基-1氢-吡 咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马尿酸的摩尔比为1:1。
[0114] (17)本发明第一方面第（17)项所述的结晶性琥珀酸盐化合物的制备方法：将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品与1个当量的琥珀酸水溶液中，搅拌反应，再加入甲醇、乙 醇、异丙醇或乙酸乙酯重结晶获得本发明第一方面第（17)项所述的结晶性琥珀酸盐化 合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4_二甲基-1氢-吡 咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与琥珀酸的摩尔比为1:1。
[0115] (18)本发明第一方面第（18)项所述的结晶性氢溴酸盐化合物的制备方法，将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品用乙酸乙酯分散，加入1个当量的氢溴酸的四氢呋喃溶液， 搅拌反应，得到本发明第一方面第（18)项所述的结晶性氢溴酸盐化合物；其中所述 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺与氢溴酸的摩尔比为1:1。
[0116] (19)本发明第一方面第（19)项所述的结晶性甲基苯磺酸盐化合物的制 备方法，将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4_二甲基-1氢-吡 咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品用乙酸乙酯分散，加入1个当量的甲基苯磺 酸的四氢呋喃溶液，搅拌反应，得到本发明第一方面第（19)项所述的结晶性甲基苯磺酸盐 化合物；其中所述N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡 咯-3-基）-3- (4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与甲基苯磺酸酸的摩尔比为1:1。
[0117] (20)本发明第一方面第（20)项所述的结晶性盐酸盐化合物的制备方法，将 N- (5- ((Z) - (5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品用乙酸乙酯分散，加入1个当量的盐酸的四氢呋喃溶液， 搅拌反应，得到本发明第一方面第（20)项所述的结晶性盐酸盐化合物；其中所述 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺与盐酸的摩尔比为1:1。
[0118] (21)本发明第一方面第（21)项所述的结晶性苹果酸盐化合物的制备方法，将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品中，加入苹果酸固体，并加入甲醇，搅拌反应，获得第一方面第 (21)项所述的结晶性苹果酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z) - (5-氟-2-羰基吲哚-3-亚） 甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与苹果酸的摩尔 比为1:1。
[0119] (22))本发明第一方面第（22)项所述的结晶性苹果酸盐化合物的制备方法，将本 发明第一方面第（21)项所述的结晶性苹果酸盐化合物在丙酮中搅拌，重结晶获得本发明 第一方面第（22)项所述的结晶性苹果酸盐化合物。
[0120] (23)本发明第一方面第（23)项所述的结晶性苹果酸盐化合物的制备方法，将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品中加入1个当量的苹果酸的DMF溶液，搅拌反应，过滤干燥后得 到本发明第一方面第（23)项所述的结晶性苹果酸盐化合物。
[0121] (24)本发明第一方面第（24)项所述的结晶性苹果酸盐化合物的制备方法，将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品中加入1个当量的酒石酸的DMF溶液，搅拌反应，过滤干燥后得 到本发明第一方面第（23)项所述的结晶性酒石酸盐化合物。
[0122] (25)本发明第一方面第（25)项所述的结晶性二柠檬酸盐化合物的制备方法，将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品中加入两个当量的柠檬酸水溶液，搅拌反应，干燥后得到本发明 第一方面第（25)项所述的结晶性二柠檬酸盐化合物。
[0123] (26)本发明第一方面第（26)项所述的结晶性二柠檬酸盐化合物的制备方法，将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品中加入两个当量的柠檬酸的四氢呋喃溶液，搅拌反应，干燥后得 到本发明第一方面第（26)项所述的结晶性二柠檬酸盐化合物。
[0124] (27)本发明第一方面第（27)项所述的结晶性二富马酸盐化合物的制备方法，将 N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品中加入两个当量的富马酸水溶液，搅拌反应，干燥后得到本发明 第一方面第（27)项所述的结晶性二富马酸盐化合物。
[0125] 上述制备方法中N-(5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1 氢-吡咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品是本领域普通技术人员根据已 有技术可以制备的，在一个示例性的方法中，N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲 基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺粗品可以参照文献 W02011153814A1 制备。
[0126] 本发明的第三方面涉及药物组合物，其含有本发明第一方面任一项的化合物，以 及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0127] 本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的结晶性的式I化合物在制备 用于预防和/或治疗哺乳动物（包括人）与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的 用途。
[0128] 上述内容中，所述与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症是指，VEGFR或TOGFR等酪 氨酸激酶敏感癌症，如VEGFR、TOGFR高表达及VEGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、 膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列 腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤 或淋巴瘤等。
[0129] 本发明还涉及本发明第一方面任一项所述的结晶性的式I化合物在制备作为受 体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。
[0130] 本发明还涉及预防和/或治疗哺乳动物（包括人）与受体酪氨酸激酶相关的疾病 或病症的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物施用预防和/或治疗有效量的本发明 第一方面任一项所述的结晶性的式I化合物的步骤。
[0131] 本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文 献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和 短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和 短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表 述的含义为准。
[0132] 在本发明中，所述晶型是指物质由于分子或离子按不同方式排列而形成的晶体。
[0133] 本发明的结晶性的结晶性的式I化合物的晶型是以2 Θ角度表示的X-射线粉末 衍射特征峰，其中" ±0. 2° "为允许的测量误差范围。
[0134] 本发明的结晶性的式I化合物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他 不利作用，例如过敏反应。
[0135] 本发明的结晶性的式I化合物所示的活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或 者可以与一种或多种其他抗肿瘤药物