rm.Sci?，1977，66:1-19和Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth(编辑），Wiley_VCH and VHCA， ZUrich，2002。可药用盐的例子是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒 性、刺激性或变应性应答的盐。
[0054] 式(I)化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团， 从而与多种无机碱或有机碱，以及无机酸和有机酸反应，形成可药用盐。可药用盐的例子包 括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、 偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、 甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二 酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、 甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、 二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟丁酸盐、乙醇酸盐、 酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
[0055] 如果式（I)化合物包含碱性氮，则理想的可药用盐可以通过本领域可用的任何合 适方法制备，例如，用下述酸处理该游离碱:无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、 硼酸、磷酸等;或者有机酸，如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马 来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕桐 酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸）、a_羟基酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石 酸）、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸）、芳族酸（如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂 酸）、磺酸（如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸）、诸如本文作为例子给出的那些酸 的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其它酸及 其混合物。
[0056] 如果式（I)化合物是酸如羧酸或磺酸，则所需可药用盐可通过任何合适的方法制 备，例如用下列无机碱或有机碱处理该游离酸:如胺(伯胺、仲胺或叔胺）、碱金属氢氧化物、 碱土金属氢氧化物、诸如本文作为例子给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通 技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其它碱及其混合物。合适的盐的示例性例子包 括衍生自下述物质的有机盐:氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸）、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、 仲胺、叔胺以及环胺（例如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪），以及衍生自下列物质的无机 盐:钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
[0057] 本发明还涉及式（I)化合物的可药用前药以及采用此类可药用前药的治疗方法。 术语"前药"意指指定化合物的前体，其在施用给受试者后，经过诸如溶剂分解或酶促裂解 之类的化学或生理学过程在体内产生所述化合物，或在生理条件下体内转化为所述化合物 (如前药在达到生理pH时被转化为式(I)化合物）。"可药用前药"是非毒性的、生物学耐受的 或换句话说是在生物学上适于施用给受试者的前药。选择和制备合适前药衍生物的例示性 方法在例如"Design of Prodrugs"，H.Bundgaard(编辑），Elsevier，1985中有所描述。
[0058] 前药的例子包括具有通过酰胺或酯键共价连接至式（I)化合物的游离氨基、羟基 或羧酸基团的氨基酸残基、或两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链 的化合物。氨基酸残基的例子包括通常用三个字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸以 及4-轻脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素（isodemosine)、3-甲基组氨酸、 正缬氨酸、丙氨酸、y _氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
[0059] 其他类型的前药可以通过(例如)将式(I)结构的游离羧酸衍生为酰胺或烷基酯来 制备。酰胺的例子包括衍生自氨、&- 6烷基伯胺和二(&-6烷基)仲胺的那些。仲胺包括5-元或 6-元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的例子包括衍生自氨Xh烷基伯胺和二(Ch烷基)胺 的那些。本发明酯的例子包括&-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(烷基)酯。优选的酯包括 甲酯。前药也可根据例如Adv.Drug Delivery Rev. 1996，19，115中列出的那些程序通过用 包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯、磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团使游离羟基衍 生化而制备。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可以得到前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸 酯和硫酸酯也可提供前药。羟基衍生化为(酰氧基）甲基和(酰氧基）乙基醚(其中该酰基基 团可为烷基酯，任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代，或其中该酰基基团为如上所述 的氨基酸酯）也可用于得到前药。这一类型的前药可按照?11 6(1.〇^111.1996,39，10所述制 备。游离的胺也可衍生为酰胺、磺胺或磷酰胺。所有这些前药部分可整合有包括醚、胺和羧 酸官能团在内的基团。
[0060] 本发明还涉及式（I)化合物的药学活性代谢物，其也可用于本发明方法。"药学活 性代谢物"意指式(I)化合物或其盐在体内的药理学活性代谢产物。化合物的前药和活性代 谢物可用本领域已知或可用的常规技术测定。参见，例如，B e r t 〇 1 i n i等人， J.Med. Chem. 1997,40,201卜2016; Shan等人，J.Pharm.Sci ? 1997,86(7)，765-767; Bagshawe，Drug Dev?Res?1995，34，220-230;Bodor，Adv?Drug Res?1984，13，224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press，1985);以及 Larsen，Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard_Larsen等人（编 辑），Harwood Academic Publishers，1991)〇
[0061] 本发明的式（I)化合物和它们的可药用盐、可药用前药以及药学活性代谢物可在 本发明方法中用作组胺H3受体调节剂。作为该类调节剂，所述化合物可作为拮抗剂、激动剂 或反向激动剂。"调节剂"包括抑制剂和活化剂二者，其中"抑制剂"指可减少、阻止、失活、脱 敏或下调组胺H 3受体表达或活性的化合物，而"活化剂"指可增加、活化、促进、致敏或上调 组胺H3受体表达或活性的化合物。
[0062] 如本文使用的，术语"治疗"或"用于治疗"意指向受试者施用本发明的活性剂或组 合物，目的在于通过调节组胺H3受体活性实现治疗或预防益处。治疗包括逆转、改善、缓解、 抑制通过调节组胺H 3受体活性介导的疾病、障碍或病症或这类疾病、障碍或病症的一种或 多种症状的进展、降低其严重程度或对其进行预防。术语"受试者"指需要该治疗的哺乳动 物患者，例如人。
[0063] 因此，本发明涉及使用本文所述化合物治疗诊断有或患有由组胺H3受体活性介导 的疾病、障碍或病症(例如认知障碍、睡眠障碍、精神障碍和其他障碍)的受试者的方法。旨 在将症状或疾病状态包括在"医学病症、障碍或疾病"的范围。
[0064] 认知障碍包括（例如）痴呆、阿尔茨海默氏病（P a n u 1 a，P .等人， Soc .Neurosci .Abstr. 1995，21，1977)、认知功能障碍、轻度认知缺损(前痴呆）、注意缺陷多 动障碍（ADHD )、注意力缺陷障碍以及学习和记忆障碍（Barne s，J . C .等人， Soc .Neurosci .Abstr. 1993，19,1813)。学习和记忆障碍包括(例如)学习缺陷、记忆缺损、年 龄相关的认知减退和记忆丧失。H3拮抗剂已显示在各种记忆测试中可改善记忆，包括小鼠 的高架十字迷宫实验(Miyazaki，S.等人，Life Sci. 1995，57(23)，2137-2144)、两试验场所 识别任务（two-trial place re cognition task)实验（0rsetti，M.等人，Behav ? Brain Res.2001，124(2)，235-242)、小鼠被动回避实验（Miyazaki，S.等人， Me th. Find .Exp .Cl in .Pharmacol. 1995,17(10 )，653-658)和大鼠八臂迷宫实验（Chen， Z.Acta Pharmacol .Sin .2000,21 (10)，905-910)。而且，据显示在自发性高血压大鼠（注意 力缺陷障碍中的学习缺陷的动物模型）中，H 3拮抗剂可改善记忆（F 〇 x，G . B .等人， Behav.Brain Res.2002,131(1-2),151-161)〇
[0065] 睡眠障碍包括(例如)失眠症、睡眠紊乱、发作性睡眠(伴有或无相关的猝倒）、猝倒 症、睡眠/清醒稳态障碍、特发性嗜睡、白天睡眠过多(EDS)、昼夜节律障碍、疲劳、嗜睡、时差 综合征（相位延迟）以及快速眼动期行为失调。疲劳和/或睡眠损害可能由多种原因引起或 与多种原因相关，例如睡眠性呼吸暂停、围绝经期激素变化、帕金森氏病、多发性硬化症 (MS)、抑郁症、化疗或轮班制。
[0066] 精神障碍包括（例如）精神分裂症（Schlicker，E mMarr，I.，Naunyn-Schmiedeberg' s Arch .Pharmacol ? 1996，353，290-294)，包括认知缺陷和与精神分裂症相 关的阴性症状、双相性精神障碍、躁狂症、抑郁症（L a m b e r t i，C .等人， Br ? J.Pharmacol ? 1998，123(7)，1331-1336 ;Perez_Garcia，C.等人，Psychopharmacology 1999,142(2)，215-220)(还可参见：Stark，H.等人，Drugs Future 1996,21 (5)，507-520;以 及Leurs，R.等人，Prog.Drug Res. 1995,45,107-165以及其中引用的参考文献），包括双向 抑郁、强迫性障碍和创伤后精应激障碍。
[0067] 其他障碍包括（例如）晕动病、眩晕（例如眩晕或良性体位性眩晕）、耳鸣、癫痫 (Yokoyama，H?等人，Eur ? J ? Pharmacol ? 1993，234，129-133)、偏头痛、神经源性炎症、神经性 疼痛、唐氏综合征、发作、进食障碍(Machidori，H.等人，Brain Res. 1992,590,180-186)、肥 胖症、药物滥用障碍、运动障碍(如多动腿综合征）以及眼部相关障碍(如黄斑变性和色素性 视网膜炎）。
[0068] 特别是，作为组胺H3受体调节剂，本发明化合物可用于治疗或预防抑郁症、睡眠紊 乱、发作性睡病、疲劳、嗜睡、认知缺损、记忆缺损、记忆丧失、学习缺陷、注意缺陷障碍和进 食障碍。
[0069] 在根据本发明的治疗方法中，向患有或诊断有这些疾病、障碍或病症的受试者施 用有效量的至少一种本发明化合物。"有效量"意指足以在需要这种用于指定疾病、障碍或 病症的治疗的患者中一般引起所需治疗或预防益处的量或剂量。有效量或剂量的本发明化 合物可通过常规方法(例如建模、剂量放大试验或临床试验），并且考虑常规因素(如给药或 药物递送的方式或途径、化合物的药代动力学、疾病、障碍或病症的严重程度和病程、患者 之前的或正在进行的治疗、受试者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断）来确 定。剂量的一个例子为在如下范围内：以单次或分次剂量单位(如每日二次、每日三次、每次 四次），每日每公斤受试者体重约〇.001至约200mg化合物，优选约0.01至100mg/kg/日，或约 1至35mg/kg/日。对于70kg的人，适当剂量的示例性范围为约0.05至约7g/日，或约0.2至约 2.5g/日。
[0070] -旦出现患者疾病、障碍或病症的改善，可调整剂量来预防和维持