-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮。
[0199] 实例34:l-{4-[5-(4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-哌 啶-1-基}_乙酮。
[0201] 实例35:(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(1-异丙基-氮杂环庚烷-4-基 氧基)_口比口定_3_基]-甲酉同。
[0203] 实例36:1-{4-[5-(4_环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-氮 碧与王不胃丈完_乙酉同。
[0205] 实例37:(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(1-乙基-氮杂环庚烷-3-基氧 基)_吡啶-3-基]-甲酮。
[0207] 实例38:l-{3-[5-(4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)_吡啶-2-基氧基]-氮 碧与王不胃丈完_乙酉同。
[0209] 实例39: (4-环丙基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮。
[0211] 实例40:(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮? HC1。向（4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基氧 基)-吡啶-3-基]-甲酮(6.178，17.2臟〇1)的1?厶（100111〇溶液中加入无水11(：1(5-61的1?八溶 液，3.44mL，17.2mmo 1)。接着将混合物升温至80°C并冷却至60°C以促进沉淀。在这时加入晶 种。冷却至室温、过滤、用IPA(50mL)洗涤，并在50°C下干燥得到标题化合物的白色结晶固体 (5.29g，78%产率）</H-NMR : (400MHz，DMS0)S，11.46(bs，lH)，8.29(bs，lH)，7.82(bd，J = 7.6Hz，lH)，6.86(d，J=8.8Hz，lH)，5.22(m，lH)，4.18-3.22(m，llH)，3.10-2.90(m，2H)， 2.48-2.25(m，3H)，2.25-1.97(m，5H)，1.78-1.59(m，4H)。分析计算C2qH3qC1N3〇3 :C，60.67;H， 7.64;110.61;(：1，8.95，获得的(：，60.71;11，7.90;110.50 ;(：1，8.88。
[0212] 生物学方法:
[0213] H3受体结合(人)
[0214] 如Barbier，A. J?等人（Br ? J.Pharmacol ? 2004,143(5)，649_661)所述进行化合物 与在SK-N-MC细胞中稳定表达的人克隆H3受体的结合。
[0215] H3受体结合(大鼠)
[0216] 将无小脑的大鼠脑（Zivic Laboratories Inc.，Pittsburgh，PA)在50mM Tris-HCl/5mM EDTA中匀化并以1，OOOrpm离心5分钟。移除上清液并以15，OOOrpm离心30分钟。将 沉淀物在50禮作18/51111￡0了4化117.4)中再次匀化。将膜与0.811]\1^[ 311]-€[-甲基组胺加/ 减测化合物于25°C下温育60分钟并通过快速滤过GF/C玻璃纤维滤器（用0.3%聚乙烯亚胺 预处理），然后用缓冲液洗涤四次来收获。在存在l00yM组胺的情况下确定非特异结合。通过 单位点曲线拟合程序(GraphPad，San Diego，CA)测定抑制浓度(造成最大效应的50%抑制， IC50)值，并基于0.8nM的N-[ 3H]-a-甲基组胺解离常数(Kd)转换为Ki值。
[0217] 环磷腺苷积累
[0218] 构建表达报告基因构建体和人或大鼠H3受体的SK-N-MC细胞亚系。如Barbier等 (2004)所述获得?六2值。
[0219] 上述测定法中所测化合物的数据以所得结果的平均值列于表1中(NT =未测）。
[0220] 藍
[0223] *化合物以三氟乙酸盐进行测试。
【主权项】
1. 一种化合物，选自： (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； (4-异丙基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(四氢-呋喃-3-基氧基）-吡啶-3-基]-甲 酮； (4-环丙基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(四氢-呋喃-3-基氧基）-吡啶-3-基]-甲 酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(四氢-呋喃-3-基氧基）-吡啶-3-基]-甲 酮； (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3_甲基-氧杂环丁-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； (4-异丙基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3_甲基-氧杂环丁-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-环戊基氧基-吡啶-3-基)-甲酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-环己基氧基-吡啶-3-基)-甲酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基）-吡啶-3-基]-甲 酮； 6-(4-环丙基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡啶-2-腈； 3_环戊基氧基-6-(4-环丙基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-腈； 3-环己基氧基-6-(4-环丙基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-腈； (4-异丙基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基）-吡啶-3-基]-甲 酮； (4-环丙基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基）-吡啶-3-基]-甲 酮； (4-环戊基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基）-吡啶-3-基]-甲 酮； (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； (4-环丙基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基）-吡啶-2-基]-甲 酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基）-吡啶-2-基]-甲 酮； (6-环丁氧基-吡啶-3-基)-(4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(氧杂环庚烷-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲 酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(氧杂环庚烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲 酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(四氢-噻吩-3-基氧基）-吡啶-3-基]-甲 酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(四氢-噻喃-4-基氧基）-吡啶-3-基]-甲 酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(1_甲基-吡咯烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]_ 甲酬； 1-{3-[5-(4_环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-吡咯烷-1-基}-乙酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(硫杂环庚烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲 酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(硫杂环庚烷-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲 酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(1_甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲 酮； 1-{4-[5-(4_环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-基}-乙 酮； (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(1_异丙基-氮杂环庚烷-4-基氧基)-吡啶- 3-基]-甲酮； 1-{4-[5-(4_环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-氮杂环庚烷-1-基}_乙酮； (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(1_乙基-氮杂环庚烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； 1-{3-[5-(4_环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-氮杂环庚烷-1-基}-乙酮；以及 (4-环丙基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-吡喃-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； (4-环丁基_[1，4]二氮杂环庚烷-1-基）-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基）-吡啶-3-基]-甲 酮· HC1 以及它们的可药用盐。2. -种用于治疗由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，包含： (a) 有效量的权利要求1所述的化合物或其可药用盐、可药用前药或药学活性代谢物； 和 (b) 可药用赋形剂。3. -种用于治疗患有或诊断有由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试 者的方法，包括向需要该治疗的所述受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物或其可 药用前药或药学活性代谢物。4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自认知障碍、睡眠障 碍、精神障碍和其他障碍。5. 根据权利要求3所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：痴呆、阿尔茨海默 氏病、认知功能障碍、轻度认知缺损、前痴呆、注意缺陷多动障碍、注意缺陷障碍、学习和记 忆障碍、学习障碍、记忆缺损、年龄相关性认知减退，以及记忆丧失、失眠症、睡眠紊乱、伴有 猝倒症或无相关猝倒症的发作性睡病、猝倒症、睡眠/清醒稳态障碍、特发性嗜睡、白天睡眠 过多、昼夜节律障碍、疲劳、嗜睡、时差综合征、快速眼动期行为失调、睡眠性呼吸暂停、围绝 经期激素变化、帕金森氏病、多发性硬化、抑郁症、化疗、轮班制、精神分裂症、躁郁症、躁狂 症、抑郁症、强迫性障碍、创伤后应激障碍、晕动病、眩晕、良性体位性眩晕、耳鸣、癫痫、偏头 痛、神经源性炎症、神经性疼痛、唐氏综合征、发作、进食障碍、肥胖症、药物滥用障碍、运动 障碍、多动腿综合征、眼部相关障碍、黄斑变性和色素性视网膜炎。6.根据权利要求3所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：抑郁症、睡眠紊 乱、疲劳、嗜睡、认知缺损、记忆缺损、记忆丧失、学习障碍、注意缺陷障碍和进食障碍。
【专利摘要】本发明涉及作为组胺H3受体调节剂的环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物。本发明公开了某些环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物，所述环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物为可用于治疗组胺H3受体介导的疾病的组胺H3受体调节剂。
【IPC分类】A61P25/16, C07D401/06, A61P27/02, A61P25/14, A61P25/30, A61P25/18, C07D401/14, A61P25/06, A61P3/04, A61P25/20, A61P25/24, A61P25/00, C07D409/14, C07D405/14, A61P25/22, A61K31/551, A61K31/496, A61P25/28, C07D405/12, A61P25/08
【公开号】CN105712977
【申请号】CN201610094782
【发明人】M.A.莱塔维克, E.M.斯托金
【申请人】詹森药业有限公司
【公开日】2016年6月29日
【申请日】2008年11月17日
【公告号】CA2706328A1, CA2706328C, CN101868454A, EP2222664A1, EP2222664B1, US8883776, US20090131415, WO2009067401A1