专利名称：作为激酶抑制剂的酰胺类的制作方法
技术领域：
本发明涉及酰胺类及其药物组合物，其为诸如但不限于BCR Abl、FLT3、C-Kit、 KDR、LCK、Epha2和PDGFR亚家族的激酶抑制剂并用于治疗癌症和与激酶传导途径调节异常有关的其它疾病。
背景技术：
蛋白激酶(H(S)为调节包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态形成、新血管形成、组织修复和再生等在内的多种重要的生物过程的一组酶。蛋白激酶通过催化Y-磷酸盐从ATP至蛋白质和多肽中Wkr/Thr或Tyr侧链上的羟基的转移来发挥它们的生理学功能；并可能最显著地密切参与多种重要细胞功能的控制信号转导、分化以及增殖。除正常组织/器官中的功能之外，许多蛋白激酶还对包括癌症在内的人类疾病的宿主发挥更专化的作用。当失调时，蛋白激酶(还称为致癌蛋白激酶)的亚群能导致肿瘤形成和生长，并进一步有助于肿瘤维持和增长。蛋白激酶能分类为受体型和非受体型。受体酪氨酸激酶(RTKs)具有细胞外部分、 跨膜区域和细胞内部分，而非受体酪氨酸激酶为完全地细胞内的。通常RTK介导的信号转导通过与具体生长因子(配体)的细胞外相互作用开始，通常接下来是受体二聚作用，固有蛋白酪氨酸激酶活性的刺激以及受体转磷酸作用。由此产生了用于细胞内信号转导分子的结合位置并导致包含促进适当的细胞反应的一系列细胞质信号分子的复合物的形成，所述细胞反应例如细胞分裂、分化、代谢效应和细胞外微环境的变化。大量的酪氨酸激酶(受体和非受体二者)与癌症有关(参见Jianming Zhang, Priscilla L Yang 禾口 Nathanael S Gray ；Targeting Cancer with small molecules kinase inhibitors (用小分子激酶抑制剂靴向癌症)，Nature Review Cancer, 2009,9 (1) 28-39.)。突变标记的激酶作为药物靶点的成功推动了调查穿过广泛的用于突变的肿瘤类型的激酶组的集中尝试(Futreal，P. A.等人A census of human Cancer genes (人类癌症基因普查)；Nature Rev. Cancer 4，177-183 Q004))。c_Kit酪氨酸激酶的突变与胃肠道间质瘤的存活率下降有关。在急性髓细胞白血病中，Flt-3突变预示较短的无病生存率。对肿瘤血管生成重要的VEGFR表达与肺癌的较低生存率有关。BCR-Abl表达是慢性髓细胞白血病反应的重要预测者且Src酪氨酸激酶是大肠癌的所有阶段中预后差的标志。发明概述本发明尤其提供了具有通式I的为激酶抑制剂的化合物或其药物可接受的盐或其前药，所述激酶包括受体酪氨酸激酶，所述受体酪氨酸激酶例如但不限于BCR Abl、FLT3、 c-Kit, KDR、LCK、Epha2 和 PDGFR 亚家族
权利要求
1.本发明尤其提供了具有通式I的为激酶抑制剂的化合物或其药物可接受的盐或其前药，所述激酶例如但不限于BCR Abl、FLT3、c_Kit、KDR、LCK, Epha2和PDGFR亚家族
2.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中X为N。
3.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中X为CR2。
4.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中X为CH。
5.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Cy为任选地被1、2、3、4或5 个-W-X-Y-Z取代的环烃基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1、R2、R3为H以及R7为烷基，B环为杂芳基，以及Cy为任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的环烃基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1、R2、R3为H以及R7为烷基，L不存在，B环为杂芳基以及Cy为任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的环烃基。
8.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有通式II
9.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有通式III
10.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有通式IV
11.如权利要求1所述的化合物，其选自N-(3-(4-环丙基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；或其药物可接受的盐，N-(3-(4-环丁基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；或其药物可接受的盐。
12.组合物，其包含权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐和至少一种药物可接受的载体。
13.抑制受体或非受体酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述激酶与权利要求1至11 中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐接触。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述激酶属于BCRAbU FLT3、c_Kit、KDR、LCK、 Epha2和PDGFR亚家族。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述激酶为BCRAbl。
16.抑制细胞中BCRAbl激酶信号传导途径的方法，其包括使所述细胞与权利要求1至 11中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐接触。
17.抑制患者肿瘤生长的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐。
18.抑制患者肿瘤转移的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐。
19.治疗患者癌症的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述癌症为膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、大肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、 骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤、 淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤或肾母细胞瘤。
全文摘要
本发明涉及酰胺及其药物组合物，其为诸如BCR AbI、FLT3、c-Kit、KDR、LCK、Epha2和PDGFR亚家族的激酶的抑制剂并用于治疗癌症和与激酶传导途径调节异常有关的其它疾病。
文档编号A01N43/54GK102316738SQ201080008189
公开日2012年1月11日 申请日期2010年2月17日 优先权日2009年2月18日
发明者陈永胜 申请人:盛泰萨路申有限公司