专利名称：新的二氮杂双环联芳基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的二氮杂双环联芳基衍生物，发现它们是烟碱性乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体和转运蛋白的调节剂。
由于它们的药理学分布，本发明的化合物可以用来治疗与中枢神经系统(CNS)，外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的众多的疾病或病症，与平滑肌收缩相关的疾病或病症，内分泌疾病或病症，与神经变性相关的疾病或病症，与炎症相关的疾病或病症，疼痛，和终止滥用化学物质引起的脱瘾综合征中。
背景技术：
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体发挥其生物学作用，蕈毒碱性乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)。
正如充分确定的，蕈毒碱性乙酰胆碱受体在对记忆和识别力重要的大脑区域中定量地支配作用超过了烟碱性乙酰胆碱受体，并且目的在于开发用于治疗与记忆相关的病症的药物的很多研究焦点集中在蕈毒碱性乙酰胆碱受体调节剂的合成。
但是，最近显露出对开发nAChR调节剂的兴趣。一些疾病与胆碱能系统的退化有关，即阿尔茨海默型老年痴呆，血管痴呆和由于与酒精中毒直接相关的有机脑损伤的识别障碍。事实上，一些CNS障碍归因于胆碱能不足、多巴胺能不足、肾上腺能不足或5-羟色胺能不足。
US 5478939(American Cyanamid)和WO 00/34284(Sanofi-Synthelabo)两者都描述了对烟碱受体具有亲和性的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物。WO 00/44755(Abbott)描述了用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂双环衍生物，包括一些2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物。然而，没有公开本发明的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。
发明概述本发明涉及提供烟碱性和/或单胺受体的新的调节剂，它们是对于治疗与胆碱能受体相关的疾病或病症有用的调节剂，所述胆碱能受体特别是烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)，5-羟色胺受体(5-HTR)，多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)，和提供对于5-羟色胺(5-HT)，多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物源性的胺转运蛋白的新的调节剂。
由于它们的药理学分布，本发明的化合物可以用来治疗与中枢神经系统(CNS)，外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的众多的疾病或病症，与平滑肌收缩相关的疾病或病症，内分泌疾病或病症，与神经变性相关的疾病或病症，与炎症相关的疾病或病症，疼痛，和终止滥用化学物质引起的脱瘾病症。
本发明的化合物还可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是用于体内受体成像(神经成像)，并且它们可以以标记的或没有标记的形式使用。
本发明的第一方面提供式I代表的新的(R，R)或(S，S)二氮杂双环联芳基衍生物 或其对映异构体或者其对映异构体的混合物，或者其药学可接受的盐，或者其氮杂-鎓盐，其中R代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基-烷基或苄基；和A代表亚苯基，或5-或6-元芳香单环杂环基团，该杂环基团任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次；和
B代表芳香族单环或双环碳环基团，该芳香基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次；5-或6-元芳香单环杂环基团，该单环杂环基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次；芳香双环杂环基团，该双环杂环基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次；前提是，如果A代表2，5-吡啶基或3，6-哒嗪基，则B不是苯基或取代的苯基。
本发明的第二方面提供含有治疗有效量的本发明的二氮杂双环联芳基衍生物或者其药学可接受加成盐，和至少一种药学可接受载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的另一方面涉及本发明的二氮杂双环联芳基衍生物或者其药学可接受加成盐制备用于治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的疾病或病症或病症的药物组合物/药物的用途，所述疾病或病症或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答。
本发明的最后一方面提供治疗、预防或减轻活动物体包括人的疾病或病症或病症的方法，所述疾病或病症或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，该方法包括对这样的需要治疗的活动物体施用治疗有效量的本发明的二氮杂双环联芳基衍生物的步骤。
下面的详细描述和实施例使得本发明的其他目的对于本领域技术人员是显而易见的。
本发明的详细公开二氮杂双环联芳基衍生物本发明的第一方面、提供新的二氮杂双环联芳基衍生物。本发明的二氮杂双环联芳基衍生物是通式I代表的(R，R)或(S，S)2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷联芳基衍生物
或者其对映异构体或者其对映异构体的混合物，或者其药学可接受盐，或者其氮杂-鎓盐，其中R代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基-烷基或苄基； 和A代表亚苯基，或5-或6-元芳香单环杂环基团，该杂环基团任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次；和B代表芳香族单环或双环碳环基团，该芳香基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次；5-或6-元芳香单环杂环基团，该单环杂环基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次；芳香双环杂环基团，该双环杂环基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次；前提是，如果A代表2，5-吡啶基或3，6-哒嗪基，则B不是苯基或取代的苯基。
在第一个优选的实施方案中，R代表氢，烷基，环烷基或环烷基-烷基。
在第二个优选的实施方案中，A代表m-亚苯基或p-亚苯基，该亚苯基可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次。
在更优选的实施方案中，A代表5-元芳香单环杂环基团，该单环杂环基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次。
在另一个更优选的实施方案中，5-元芳香单环杂环基团选自 和 和 和 和 和 和 和 和 和 和 和 (以规定的方向读取)；其中X代表O，S或Se；和R′代表氢或烷基。
在另一个更优选的实施方案中，5-元芳香单环杂环基团选自 和 和 和 (以规定的方向读取)；其中X代表O或S；和R′代表氢或烷基。
在第三个优选的实施方案中，A代表6-元芳香单环杂环基团，该单环杂环基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次。
在更优选的实施方案中，6-元芳香单环杂环基团选自 和 和 和 和 和 和 和 (以规定的方向读取)。
在另一个更优选的实施方案中，6-元芳香单环杂环基团选自 和 和 和 和 (以规定的方向读取)。
在另一个更优选的实施方案中，6-元芳香单环杂环基团选自 和 和
(以规定的方向读取)。
在第四个优选的实施方案中，B代表苯基或萘基，该芳基可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次。
在第五个优选的实施方案中，B代表5-或6-元芳香单环杂环基团，该芳香基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次。
在更优选的实施方案中，B代表5-元芳香单环杂环基团，选自 和 和 和 和 和 和 和 和 和 和 和 和 其中X代表O，S或Se；R′代表氢或烷基；芳香基团可以任选地根据如上所述被取代；或者B代表6-元芳香单环杂环基团，选自 和 和 和 和 和 和 和 和 和 和
其中芳香基团可以任选地根据如上所述被取代。
在更优选的实施方案中，5-元芳香单环杂环基团选自 和 和 其中X代表O或S；R′代表氢或烷基；芳香基团可以任选地根据如上所述被取代；并且6-元芳香单环杂环基团选自 和 和 其中芳香基团可以任选地根据如上所述被取代。
在第六个优选的实施方案中，A代表5-元芳香单环杂环基团，选自 和 和 和 (以规定的方向读取)；其中X代表O或S；并且
R′代表氢或烷基；芳香基团可以任选地被选自卤原子，CF3，CN，氨基和硝基的取代基取代；或者A代表6-元芳香单环杂环基团，选自 和 和 (以规定的方向读取)；其中芳香基团可以任选地被选自卤原子，CF3，CN，氨基和硝基的取代基取代；并且B代表5-元芳香单环杂环基团，选自 和 和 其中X代表O或S；并且R′代表氢或甲基；芳香基团可以任选地被选自卤原子，CF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或两次。
在最优选的实施方案中，本发明的二氮杂双环联芳基衍生物是2-[6-(3-噻吩基)-3-哒嗪基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；5-甲基-2-[6-(3-噻吩基)-3-哒嗪基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；或
2-[6-(3-噻吩基)-2-吡嗪基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；或者其对映异构体或者其对映异构体的混合物，或者其药学可接受的盐。
在第7个优选的实施方案中A代表5-元芳香单环杂环基团，其选自 和 和 和 (以规定的方向读取)；其中X代表O或S；R′代表氢或烷基；和B代表苯基或萘基；其中苯基或萘基可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或两次；或者B代表5-元芳香单环杂环基团，选自 和 和 其中X代表O或S；和R′代表氢或甲基；芳香基团可以任选地被选自卤原子，CF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或两次。
在最优选的实施方案中，本发明的二氮杂双环联芳基衍生物是
2-[2-(-5-苯基-1，3，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；2-[5-(-3-苯基-1，2，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；5-甲基-2-[2-(-5-苯基-1，3，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；5-甲基-2-[5-(-3-苯基-1，2，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；或者5，5-二甲基-2-[2-(-5-苯基-1，3，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；或者其对映异构体或者其对映异构体的混合物，或者其药学可接受的盐。
取代基的定义在本发明上下文中，卤原子代表氟，氯，溴或碘原子。因此，三卤代甲基代表例如三氟甲基，三氯甲基和类似的三卤代甲基。
在本发明上下文中，烷基指一价饱和的直链或支链烃链。烃链优选包含1-18个碳原子(C1-18-烷基)，更优选包含1-6个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基和异己基。在优选的实施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方案中，烷基代表C1-3-烷基，特别是甲基，乙基，丙基或异丙基。
在本发明上下文中，链烯基指含有一个或多个双键的直链或支链烃链，包括二烯，三烯和多元烯。在优选的实施方案中，本发明的链烯基由2-8个碳原子构成(C2-8-链烯基)，更优选地由2-6个碳原子构成(C2-6-链烯基)，包括至少一个双键。在最优选的实施方案中，本发明的链烯基是乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；1-，2-或3-丁烯基，或1，3-丁二烯；1-，2-，3-，4-或5-己烯基，或1，3-己二烯基，或1，3，5-己三烯基；1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-辛烯基，或1，3-辛二烯基，或1，3，5-辛三烯基，或1，3，5，7-辛四烯基。
在本发明上下文中，炔基指含有一个或多个三键的直链或支链烃链，包括二炔，三炔和多元炔。在优选的实施方案中，本发明的炔基由2-8个碳原子构成(C2-8-炔基)，更优选地由2-6个碳原子构成(C2-6-炔基)，包括至少一个三键。在最优选的实施方案中，本发明的炔基是乙炔基；1-或2-丙炔基；1-，2-或3-丁炔基，或1，3-丁二炔烯；1-，2-，3-，4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；1-，2-，3-，4-或5-己炔基，或1，3-己二炔基，或1，3，5-己三炔基；1-，2-，3-，4-，5-或6-庚炔基，或1，3-庚二炔基，或1，3，5-庚三炔基；1-，2-，3-，4-，5-，6-，或7-辛炔基，或1，3-辛二炔基，或1，3，5-辛三炔基，或1，3，5，7-辛四炔基。
在本发明上下文中，环烷基指优选含有3-7个碳原子的环烷基(C3-7-环烷基)，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
在本发明上下文中，环烷基-烷基指如上定义的环烷基，该环烷基在如上定义的烷基上被取代。本发明优选的环烷基-烷基的例子包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明上下文中，烷氧基指″烷基-O-″基团，其中烷基如上定义。本发明优选的烷氧基的例子包括甲氧基和乙氧基。
在本发明上下文中，芳香单环或双环碳环是具有仅作为环原子的碳的单环或双环碳环基团(即单环或双环芳香基团)。本发明优选的芳香单环和双环碳环基团包括苯基，茚基，萘基，薁基(azulenyl)，芴基，和蒽基。在最优选的实施方案中，本发明的芳基是苯基。
在本发明上下文中，芳香单环杂环基团指杂芳基，其在其环结构中具有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)，氧(O)和硫(S)。本发明的优选的芳香单环杂环基团包括芳香5-和6-元杂环单环基团。
本发明的优选的芳香单环杂环5-元基团包括呋喃基，特别是2-或3-呋喃基；噻吩基，特别是2-或3-噻吩基；吡咯基，特别是1-，2-或3-吡咯基；噁唑基，特别是噁唑-(2-，4-或5-)基；噻唑基，特别是噻唑-(2-，4-，或5-)基；咪唑基，特别是咪唑-(1-，2-，4-或5-)基；吡唑基，特别是吡唑-(1-，3-，4-或5-)基；异噁唑，特别是异噁唑-(3-，4-或5-)基；异噻唑，特别是异噻唑-(3-，4-或5-)基；1，2，3-噁二唑，特别是1，2，3-噁二唑-(4-或5-)基；1，2，4-噁二唑，特别是1，2，4-噁二唑-(3-或5-)基；1，2，5-噁二唑，特别是1，2，5-噁二唑-(3-或4-)基；1，3，4-噁二唑，特别是1，3，4-噁二唑-(2-或5-)基；1，2，3-三唑，特别是1，2，3-三唑-(1-，4-或5-)基；1，2，4-三唑，特别是1，2，4-三唑(1-，3-或4-)基；1，2，4-噻二唑，特别是1，2，4-噻二唑-(3-或5-)基；1，2，5-噻二唑，特别是1，2，5-噻二唑-(3-或4-)基；1，3，4-噻二唑，特别是1，3，4-噻二唑-(2-或5-)基；和四唑，特别是四唑-(1-或5-)基。
本发明的优选的芳香单环杂环6-元基团包括吡啶，特别是吡啶-(2-，3-或4-)基；哒嗪，特别是哒嗪-(3-或4-)基；嘧啶，特别是嘧啶-(2-，4-或5-)基；吡嗪，特别是吡嗪-(2-，3-，5-或6-)基；1，3，5-三嗪，特别是1，3，5-三嗪-(2-，4-或6-)基；和膦(phosphinine)，特别是膦-(2-，3-或4-)基。
在本发明上下文中，术语″芳香双环杂环基团″包括含有一个或多个杂原子的苯并稠合的五-和六-元杂环。优选的杂原子包括氮(N)，氧(O)，和硫(S)。
本发明优选的芳香双环杂芳基包括中氮茚基，特别是2，5或6-中氮茚基；吲哚基，特别是2，5或6-吲哚基；异吲哚基，特别是2，5或6-异吲哚基；苯并[b]呋喃基，特别是2，5或6-苯并呋喃基；苯并[b]噻吩基，特别是2，5或6-苯并噻吩基；苯并咪唑基，特别是2，5或6-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是5或6-苯并噻唑基；嘌呤，特别是2或8-嘌呤基；喹啉基，特别是2，3，6或7-喹啉基；异喹啉基，特别是3，6或7-异喹啉基；噌啉基，特别是6或7-噌啉基；2，3-二氮杂萘基，特别是6或7-二氮杂萘基；喹唑啉基，特别是2，6或7-喹唑啉基；喹喔啉基，特别是2或6-喹喔啉基；1，8-二氮杂萘基，特别是1，8-二氮杂萘-2，3，6或7-基；和蝶啶基，特别是2，6或7-蝶啶基。
药学上可接受的盐本发明的二氮杂双环联芳基衍生物可以以适合想要的给药方式的任何形式提供。合适的形式包括本发明的化合物的药学(即生理上)可接受的盐，和药物前体或前体药物形式。
药学可接受加成盐的例子包括但不限于，无毒无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲酸盐，乙酸盐，阿康酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，恩波酸盐(embonate)，庚酸盐，富马酸盐，谷氨酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，衍生的萘-2-磺酸，邻苯二甲酸盐，水杨酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲苯-对-磺酸盐等。这样的盐可以通过本领域公知的和描述的方法形成。
本发明的化合物的金属盐包括碱金属盐，例如含有羧基的本发明的化合物的钠盐。
在本发明的上下文中，含氮化合物的″鎓盐″也认为是药学可接受的盐(氮杂-鎓盐)。优选的氮杂-鎓盐包括烷基-鎓盐，特别是甲基-和乙基-鎓盐；环烷基-鎓盐，特别是环丙基-鎓盐；和环烷基烷基-鎓盐，特别是环烷基-甲基-鎓盐。本发明最优选的氮杂-鎓盐是甲基-和乙基-鎓盐。
立体异构体本发明的化合物可以以(+)和(-)形式以及外消旋形式存在。这些异构体的消旋体和各种异构体本身在本发明的范围内。
通过已知的方法和技术能将消旋体拆分成旋光对映体。分离非对映体盐的一个方法是通过使用光学活性酸，并且通过用碱处理而释放光学活性胺化合物。将消旋体拆分成旋光对映体的另一种方法以光学活性基质上的色谱法为基础。因此，例如，通过例如d-或I-(酒石酸盐，扁桃酸盐，或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶，将本发明的外消旋化合物拆分成它们的旋光对映体。
通过本发明的化合物与例如从(+)或(-)苯丙酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟脑酸衍生的旋光活性活化羧酸的反应形成非对映异构体酰胺或者通过本发明的化合物与旋光活性的氯甲酸酯或者类似物反应形成非对映异构体氨基甲酸酯，也可以拆分本发明的化合物。
拆分旋光异构体的另外的方法是本领域公知的。这样的方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在″Enantiomers，Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的那些。
旋光性化合物也能从旋光性起始物制备。
制备二氮杂双环联芳基衍生物的方法本发明的二氮杂双环联芳基衍生物可以通过化学合成的常规方法，例如操作实施例中描述的那些来制备。用于本发明中描述的方法的起始物是公知的或者通过常规方法从商售化学品容易制备。
应用常规方法还能将本发明的一种化合物转化为本发明的另一种化合物。
这里描述的反应的终产物可以通过常规技术分离，例如通过萃取，结晶，蒸馏，层析等。
生物学活性本发明涉及新的氮杂环乙炔基衍生物，发现它是烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的胆碱能配体和单胺受体，特别是生物源性的胺运输器例如血清素受体(5-HTR)，多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)的调节剂，和血清素(5-HT)，多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物源性的胺运输器的调节剂。本发明优选的氮杂环乙炔基衍生物还表现出选择性α7活性。本发明的化合物可以特别是激动剂，部分激动剂、拮抗剂和受体的变构调节剂。
由于它们的药理学分布，本发明的化合物可以用来治疗CNS相关疾病，PNS相关疾病，与平滑肌收缩相关的疾病，内分泌失调，与神经变性相关的疾病，与炎症相关的疾病，疼痛，和终止滥用化学物质引起的脱瘾病症等诸多疾病或病症。
在优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗与中枢神经系统相关的疾病，失调或病症。这样的疾病或病症包括焦虑，认知障碍，学习缺陷，记忆力差和机能障碍，阿尔茨海默病，注意力缺陷，注意力不集中多动症(ADHD)，帕金森病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化，吉累斯.德拉图雷特综合征，精神病，抑郁症，狂躁，狂躁性抑郁症，精神分裂症，强迫观念与行为失调(OCD)，恐慌病症，进食紊乱例如神经性厌食，食欲过盛和肥胖，发作性睡眠，伤害感受，AIDS-痴呆，老年性痴呆，周期性神经病，孤独症，朗读困难，迟发性运动障碍，运动过度，癫痫，食欲过盛，外伤后综合征，社交恐怖症，睡眠失调，假性痴呆，Ganser氏综合征，经前综合征，晚黄体期综合征，慢性疲劳综合征，缄默症，拔毛发癖和射精迟缓(jet-lag)。
在优选的实施方案中，使用本发明化合物的与中枢神经系统相关的疾病，失调或病症是认知障碍，精神病，神经分裂症和/或抑郁症。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗与平滑肌收缩相关的疾病，失调或病症，包括惊厥性失调，心绞痛，早产，惊厥，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性晕动病，运动过度，早泄和勃起困难。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗内分泌失调，例如甲状腺毒症，嗜铬细胞瘤，高血压和心律不齐。
在又一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗神经变性病症，包括短暂缺氧和诱导的神经变性。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗炎性疾病，失调或病症，包括炎性皮肤病，例如粉刺和酒渣鼻，Chron′s病，炎性肠病，溃疡性结肠炎，和腹泻。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗急性，慢性或复发性轻度、中度或严重疼痛，以及偏头痛引起的疼痛，术后疼痛和幻觉肢痛。
最后，本发明的化合物可以用于治疗终止使用成瘾物质引起的脱瘾综合征。这样的成瘾物质包括含有尼古丁的产品，例如烟草，阿片样物质，例如海洛因，可卡因和吗啡，苯并二氮类和苯并二氮类样药物以及酒精。从成瘾物质脱瘾一般是创伤性经历，特征在于焦虑和挫折感，愤怒，忧虑，难以集中精力，不安静，心律下降，食欲和体重增加。
在本说明书中，″治疗″包括脱瘾综合征和戒酒的治疗、防止、预防和减轻，以及导致成瘾物质的自愿减少摄入的治疗。
另一方面，本发明的化合物用作诊断物质，例如用于各种组织中烟碱受体的鉴定和定位。
神经成像本发明的二氮杂双环联芳基衍生物可以用作在各种诊断方法中的，特别是用于体内受体成像(神经成像)的诊断工具或监测试剂。
本发明的另一方面，提供使用物理检查方法对整个完整的活体动物或人体内部示踪化合物的分布的非入侵式检查方法。根据该方法，示踪化合物是本发明的化合物，或者其任何旋光对映体或者其任何混合物，其N氧化物，其药学上可接受的盐，以标记的或没有标记的形式。
在优选的实施方案中，物理检查方法选自PET，SPECT；MRS，MRI，CAT，或者其组合。
本发明标记的化合物优选包含至少一个作为标记的放射性核素。正电子发射放射性核素是使用的所有的候选者。在本发明的上下文中，放射性核素优选选自2H(氘)，3H(氚)，11C，13C，14C，15O，13N，123I，125I，131I，18F和99mTc。
能在本发明的标记化合物的制备中使用的商售标记试剂的例子是[11C]O2，18F和带有不同的碘同位素的Na1。
特别地，[11C]O2可以被转化为[11C]-甲基化试剂，例如[11C]H3I或or[11C]-甲基三氟甲磺酸酯。
可以根据选择的检测方法选择示踪剂化合物。
在一个优选的实施方案中，通过合适的光谱学方法，特别是UV光谱学和/或荧光光谱学，能检测本发明的标记的或没有标记的化合物。
在另一个优选的实施方案中，通过将同位素结合到分子中来标记本发明的化合物，其可以特别是天然存在的原子的同位素，包括2H(氘)，3H(氚)，11C，13C，14C，15O，13N，123I，125I，131I，18F和99mTc。通过常规闪烁计数技术可以测定同位素的掺入。
在第三个优选的实施方案中，检测本发明的所述示踪剂化合物的物理方法选自正电子发射体层摄影术(PET)，单光子成像计算机断层摄影术(SPECT)，磁共振谱(MRS)，磁共振成像术(MRI)，和计算机轴向X-线断层摄影术(CAT)，或者它们的组合。
在实施本发明的方法之前，对活体、包括人施用诊断有效量的本发明的标记的或没有标记的化合物。
相信本发明的二氮杂双环联芳基衍生物特别适合体内受体成像(神经成像)。
在特别优选的实施方案中，用于检测本发明的二氮杂双环联芳基衍生物的物理方法是正电子发射体层摄影术(PET)。
普遍认为在实施本发明体内方法之前施用的本发明的标记或没有标记的化合物的诊断有效量在0.1ng至100mg/kg体重范围内，优选在1ng至10mg/kg体重范围内。
药物组合物本发明的另一方面提供含有治疗有效量的本发明的二氮杂双环联芳基衍生物的新的药物组合物。
治疗中使用的本发明的化合物可以以化合物粗产物形式给药，但是优选在含有一种或几种佐剂，赋形剂，载体，缓冲液，稀释剂，和/或其他常用药物助剂的药物组合物中加入任选地是生理可接受的盐形式的活性成分。
在优选的实施方案中，本发明提供含有本发明的二氮杂双环联芳基衍生物，或者其药学可接受盐或者其衍生物，和一种或几种药学可接受载体，和任选地，本领域公知的和使用的其他治疗和/或预防成分的药物组合物。载体必须是与制剂的其他成分相容意义上“可接受的”并且最其接受者是无害的。
本发明的药物组合物可以通过适合期望的治疗法的任何常规途径给药。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂，胶囊，糖衣丸，粉末，或液体形式，和肠胃外给药，特别是皮，皮下，肌内或静脉内注射。通过适合期望的制剂的标准方法和常规技术的应用任何技术人员能制备本发明的药物组合物。当期望时，可以使用适合活性成分持续释放的组合物。
制剂和给药技术的进一步详细的内容可以参见最新出版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
实际剂量取决于要治疗的疾病的性质和严重程度，并且在医师的考虑之内，并且通过剂量对本发明特定情况的滴定可以改变，以产生期望的治疗效果。但是目前预期每单个剂量含有大约0.1至大约500mg的活性成分，优选大约1至大约100mg，最优选约1至大约10mg的药物组合物适合治疗性处理。
活性成分可以每天以一次或几次剂量给药。在某些情况下，以0.1微克/千克i.v.和1微克/千克p.o.这样低的剂量能得到令人满意的结果。剂量范围的上限目前认为是大约10mg/kgi.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围是大约0.1微克/千克至大约10mg/kg/天i.v.，和大约1微克/千克至大约100mg/kg/天p.o.。
治疗方法本发明的二氮杂双环联芳基衍生物是有价值的烟碱和单胺受体调节剂，因此用于治疗多种涉及胆碱能机能障碍的疾病以及多种对nAChR调节剂的作用有应答的病症。
另一方面，本发明提供对活动物体包括人的疾病或失调或病症治疗，预防或减轻的方法，所述疾病，失调或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，所述方法包括对需要的这样的活动物体包括人施用有效量的本发明的二氮杂双环联芳基衍生物。
本发明认为合适的剂量范围是每天0.1-1000毫克，每天10-500毫克，特别是每天30-100毫克，通常取决于精确的给药方式，给药形式，给药所针对的指征，涉及的受者和涉及的受者的体重，还有主治医师或兽医的偏爱和经验。
在某些情况下，以象0.005mg/kg i.v.和0.01mg/kg p.o.这样低的剂量能获得令人满意的结果。剂量范围的上限是大约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围是大约0.001至大约1mg/kg i.v.和大约0.1至大约10mg/kg p.o.。
实施例参照下面的实施例进一步详细说明本发明，实施例不是要在任何方面限制要求的本发明的范围。
实施例1制备实施例在氮气和无水试剂中进行涉及空气敏感试剂或中间体的所有的反应。将硫酸镁用作后处理程序中的干燥剂并且减压蒸发溶剂。
2-[6-溴-3-哒嗪基]-(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(中间体化合物)将叔丁基-(1S，4S)-(+)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷-2-羧酸酯(3.0g，15.1毫摩尔)，3，6-二溴哒嗪(3.6g，15.1毫摩尔)和二噁烷(15ml)的混合物在90℃下搅拌3天。过滤粗产物盐。向固体物质加入氢氧化钠水溶液(50ml，1M)，用二氯甲烷萃取混合物。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物，其为游离碱。产率1.71g(32％)。
2-[6-(3-噻吩基)-3-哒嗪基]-(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(中间体化合物)将2-[6-溴-3-哒嗪基]-(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(1.65g，4.64毫摩尔)，噻吩-3-硼酸(0.89g，6.97毫摩尔)，乙酸钯(42mg，0.19毫摩尔)，三叔丁基膦(38mg，0.19毫摩尔)，palladacycle(87mg，0.10毫摩尔)，碳酸钾水溶液(13.9mmol，2M)，1，3-丙二醇(1.0ml，13.9毫摩尔)和二噁烷(50ml)的混合物在100℃下搅拌7天。将混合物蒸发，加入氢氧化钠水溶液(50ml，1M)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物，是游离碱。产率0.68g(41％)。
2-[6-(3-噻吩基)-3-哒嗪基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷富马酸盐(化合物1A)将2-[6-(3-噻吩基)-3-哒嗪基]-(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(0.66g，1.84毫摩尔)，三氟乙酸(1.4ml，18.4毫摩尔)和二氯甲烷(15ml)的混合物搅拌15小时。将混合物蒸发，并且加入氢氧化钠水溶液，接着用二氯甲烷(3×50ml)萃取。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物，是游离碱。产率0.35g(73％)。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇的混合物(9∶1)获得相应的盐。Mp 162-165℃。
5-甲基-2-[6-(3-噻吩基)-3-哒嗪基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(化合物1B)将2-[6-(3-噻吩基)-3-哒嗪基]-(1S，4S)-(+)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(0.21g，0.81毫摩尔)，甲酸(0.92ml，24.4毫摩尔)和甲醛(0.68ml，24.4毫摩尔)的混合物在100℃下搅拌6小时。将混合物蒸发。并且加入氢氧化钠水溶液(30ml，1M)，接着用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物，其为油状物。产率0.15g，77％)。
2-氯-5-苯基-1，3，4-噻二唑(中间体化合物)将2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑硫酸盐(10.0g，56.4毫摩尔)和浓盐酸(100ml)的混合物在0℃下搅拌。0℃下加入亚硝酸钠(5.06g，69毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌9天。将结晶过滤并且重新悬浮于含水盐酸(150ml，1M)，搅拌过夜并过滤。加入氢氧化钠水溶液(100ml，4M)，并且用乙酸乙酯萃取。产率5.68g。
5-氯-3-苯基-1，2，4-噻二唑(中间体化合物)用和2-氯-5-苯基-1，3，4-噻二唑一样的方法从5-氨基-3-苯基-1，2，4-噻二唑制备。
2-[2-(-5-苯基-1，3，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(中间体化合物)将叔丁基-(1S，4S)-(+)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷-2-甲酸酯(5.68，28.6毫摩尔)和2-氯-5-苯基-1，3，4-噻二唑(5.63g，28.6毫摩尔)和二噁烷(50ml)的混合物在100℃下搅拌10天。加入氢氧化钠水溶液(100ml，1M)，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物。用乙酸乙酯和石油(1∶1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物，其为油状物。产率5.52g(54％)。
2-[2-(-5-苯基-1，3，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷富马酸盐(化合物1C)将2-[2-(5-苯基-1，3，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(5.52g，15.4毫摩尔)，三氟乙酸(11.9ml，154毫摩尔)和二氯甲烷(100ml)的混合物搅拌15小时。将混合物蒸发，加入氢氧化钠水溶液(100ml，1M)，用二氯甲烷(3×50ml)萃取混合物。定量分离标题化合物。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇的混合物(9∶1)获得相应的盐。Mp 187.5-196.7℃。
2-[5-(-3-苯基-1，2，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷富马酸盐(化合物1D)从2-[5-(3-苯基-1，2，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷如上所述制备。Mp 175.0-176.9℃。
5-甲基-2-[2-(-5-苯基-1，3，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷富马酸盐(化合物1E)将2-[2-(-5-苯基-1，3，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(2.0g，7.74毫摩尔)，甲酸(25ml，98％)和甲醛(25ml，37％)的混合物在回流下搅拌15小时。将混合物蒸发，加入氢氧化钠水溶液(100ml，1M)，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物，其为游离碱。产率1.34g(64％)。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)获得相应的盐。Mp200.4-206.0℃。
5-甲基-2-[5-(-3-苯基-1，2，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷富马酸盐(化合物1F)从2-[5-(3-苯基-1，2，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷制备。Mp 128.9-129.2℃。
5，5-二甲基-2-[2-(-5-苯基-1，3，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷碘化物(化合物1G)-70℃下，10分钟内，向5-甲基-2-[2-(-5-苯基-1，3，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(0.46g，1.69毫摩尔)的混合物加入碘甲烷(105微升，1.69毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。让混合物达到室温并且过滤。产率0.42g(60％)。Mp 250.3-255.1℃。
2-[6-氯-3-吡嗪基]-(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(中间体化合物)将叔丁基-(1S，4S)-(+)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷-2-甲酸酯(10.0g，50.4毫摩尔)，2，6-二氯吡嗪(15.0g，101毫摩尔)和二噁烷(100ml)的混合物在40℃下搅拌3天。将混合物蒸发，加入氢氧化钠水溶液(100ml，1M)，让混合物蒸发至一半体积。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物，其为游离碱。产率11.6g(73％)。
2-[5-溴-6-氯-2-吡嗪基]-(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(中间体化合物)将2-[6-氯-2-吡嗪基]-(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(10.6g，34.1毫摩尔)，N-溴代琥珀酰亚胺(6.06g，34.1毫摩尔)和乙腈(100ml)的混合物搅拌3小时。加入氢氧化钠水溶液(200ml，1M)，并且蒸发乙腈。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取混合物。用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物，其为游离碱。产率10.44g(79％)。
2-[5-(3-噻吩基)-2-吡嗪基]-(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(中间体化合物)将2-[5-溴-6-氯-2-吡嗪基]-(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(4.0克，10.3毫摩尔)，3-噻吩硼酸，碳酸钾水溶液(15.4毫升，2M)，1，3-丙二醇(2.34g，30.8mmol)，palladacycle(96mg，0.10毫摩尔)，三叔丁基膦(83mg，0.41毫摩尔)，乙酸钯(46mg，0.20毫摩尔)和二噁烷(40ml)的混合物在回流下搅拌5天。加入氢氧化钠水溶液(50ml，1M)，并且用乙酸乙酯(2×30ml)萃取混合物。用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物，其为油状物。产率1.46g(41％)。
这个单一的步骤还包括6-脱氯作用。
2-[5-(3-噻吩基)-2-吡嗪基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷富马酸盐(化合物1H)将2-[5-(3-噻吩基)-2-吡嗪基]-(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷(1.4g，3.9毫摩尔)，三氟乙酸(4.4g，39毫摩尔)的混合物搅拌15小时。加入氢氧化钠水溶液(50ml，1M)，并且用二氯甲烷(2×30ml)萃取混合物。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物，其为游离碱。产率0.41g(28％)，Mp 208.4-208.9℃。
实施例2大鼠脑中3H-α-银环蛇毒素结合的体外抑制作用在此实施例中，测定本发明的化合物对烟碱受体的α7-亚型结合的亲和性。
α-银环蛇毒素是从眼镜蛇科蛇银环蛇毒液分离的肽。它对神经元和神经肌肉烟碱受体具有高亲和性，在那里它起着有效的拮抗剂作用。
脑中发现的α7亚基同种型和神经肌肉接合处中的α1同种型形成3H-α-银环蛇毒素标记烟碱乙酰胆碱受体。
组织制备0-4℃下进行制备。使用Ultra-Turrax匀浆机在15毫升的含有118mM NaCl，4.8mM KC1，1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2(pH7.5)的20mMHepes缓冲液中将来自雄性Wistar大鼠(150-250g)的大脑皮质匀化10秒钟。将组织悬浮液以27,000xg离心10分钟。弃除上清液并且通过在20毫升新鲜缓冲液中27,000xg离心10分钟将沉淀洗涤两次，然后将最后的沉淀重新悬浮于含有0.01％BSA(每克原始组织35毫升)的新鲜缓冲液中用于结合分析。
分析向25微升的试验溶液和25微升的3H-α-银环蛇毒素(2nM，终浓度)加入500微升匀浆等份并且混合并且在37℃下温育2小时。使用(-)-烟碱(1mM，终浓度)测定-非特异性结合。温育之后，向样品加入5毫升的含有0.05％PEI的冰冷Hepes缓冲液，并且直接倒在抽滤的Whatman GF/C玻璃纤维过滤器上(预先在0.1％PEI中湿透至少6小时)，并且立即用2×5ml冰冷缓冲液洗涤。
通过常规液体闪烁计数测定过滤器上的放射性的量。特异性结合是总的结合减去非特异性结合。
以IC50(对3H-α-银环蛇毒素特异性结合抑制50％的试验物质的浓度)给出试验值。
下面的表1中给出这些实验的结果。
表13H-α-银环蛇毒素结合的抑制作用
实施例3皮质突触体中3H-5-羟基色胺摄取的体外抑制作用通过从突触裂口去除血清素推测神经末端上的血清素转运蛋白/摄入位点功能是终止神经元传递信号。血清素转运蛋白整合蛋白的活性能通过3H-5-羟基色胺(5-HT，血清素)的突触体摄取而体外测定。
0-4℃下进行制备。在玻璃匀浆器中使用马达驱动聚四氟乙烯研棒，在100体积的含有1mM的帕吉林(pargyline)的冰冷0.32M蔗糖中将来自雄性Wistar大鼠(150-200g)的大脑皮质匀化5-10秒钟。在帕吉林(pargyline)的存在下单胺氧化酶活性被抑制。
让匀浆以1000xg下离心10分钟。然后将得到的上清液以27,000xg离心50分钟并且弃除上清液。将小丸(P2)重新悬浮于氧合的(用96％O24％CO2气体平衡至少30分钟)含有122mM NaCl，0.16mM EDTA，4.8mM KCl，12.7mM Na2HPO4，3.0mM NaH2PO4，1.2mM MgSO4，1mM CaCl2，10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸的Krebs-Ringer培养缓冲液(每克原始组织1000毫升)中，pH7.2。
向100微升试验溶液和100微升3H-5-HT(1nM，终浓度)加入4.0ml组织悬浮液等分试样，混合并且在37℃下温育30分钟。使用Citalopram(1μM，终浓度，从Lundbeck，丹麦购得)测定非特异性摄取。
温育之后，将样品直接倒在抽滤的Whatman GF/C玻璃纤维过滤器上，过滤器用5ml冰冷0.9％(w/v)NaCl溶液洗涤。
通过常规液体闪烁计数测定过滤器上的放射性的量。根据总的结合和非特异性结合之间的差计算特异性结合。
在计算IC50之前，必须获得对特异性结合25-75％的抑制。
以IC50(对3H-5-HT特异性结合抑制50％的试验物质的浓度)给出试验值。
下面的表2中给出结果。
表23H-5-羟基色胺摄取的抑制作用
权利要求
1.式I代表的(R，R)或(S，S)二氮杂双环联芳基衍生物 或者其对映异构体或者其对映异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐，或者其氮杂-鎓盐，其中R代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基-烷基或苄基； 和A代表亚苯基，或5-或6-元芳香单环杂环基团，该杂环基团任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次；和B代表芳香族单环或双环碳环基团，该芳香基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次；5-或6-元芳香单环杂环基团，该单环杂环基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次；或芳香双环杂环基团，该双环杂环基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次；前提是，如果A代表2，5-吡啶基或3，6-哒嗪基，则B不是苯基或取代的苯基。
2.权利要求1的二氮杂双环联芳基衍生物，其中R代表氢，烷基，环烷基或环烷基-烷基。
3.权利要求1-2任一项的二氮杂双环联芳基衍生物，其中A代表m-亚苯基或p-亚苯基，该亚苯基可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次。
4.权利要求1-2任一项的二氮杂双环联芳基衍生物，其中A代表5-元芳香单环杂环基团，该芳香基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次。
5.权利要求4的二氮杂双环联芳基衍生物，其中5-元芳香单环杂环基团选自 和 和 和 和 和 和 和 和 和 和 和 以规定的方向读取；其中X代表O，S或Se；和R′代表氢或烷基。
6.权利要求5的二氮杂双环联芳基衍生物，其中5-元芳香单环杂环基团选自 和 和 和 以规定的方向读取；其中X代表O或S；和R′代表氢或烷基。
7.权利要求1-2任一项的二氮杂双环联芳基衍生物，其中A代表6-元芳香单环杂环基团，该芳香基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次。
8.权利要求7的二氮杂双环联芳基衍生物，其中6-元芳香单环杂环基团选自 和 和 和 和 和 和 和 以规定的方向读取。
9.权利要求8的二氮杂双环联芳基衍生物，其中6-元芳香单环杂环基团选自 和 和 以规定的方向读取。
10.权利要求1-9任一项的二氮杂双环联芳基衍生物，其中B代表苯基或萘基，该芳基可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次。
11.权利要求1-9任一项的二氮杂双环联芳基衍生物，其中B代表5-或6-元芳香单环杂环基团，该芳香基团可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或几次。
12.权利要求11的二氮杂双环联芳基衍生物，其中所述5-元芳香单环杂环基团选自 和 和 和 和 和 和 和 和 和 和 和 和 其中X代表O，S或Se；R′代表氢或烷基；和所述6-元芳香单环杂环基团选自 和 和 和 和 和 和 和 和 和 和
13.权利要求12的二氮杂双环联芳基衍生物，其中5-元芳香单环杂环基团选自 和 和 其中X代表O或S；R′代表氢或烷基；和6-元芳香单环杂环基团选自 和 和
14.权利要求1-2任一项的二氮杂双环联芳基衍生物，其中A代表5-元芳香单环杂环基团，选自 和 和 和 以规定的方向读取；其中X代表O或S；R′代表氢或烷基；其中芳香基团可以任选地被选自卤原子，CF3，CN，氨基和硝基的取代基取代；或者A代表6-元芳香单环杂环基团，选自 和 和 以规定的方向读取；其中芳香基团可以任选地被选自卤原子，CF3，CN，氨基和硝基的取代基取代；并且B代表5-元芳香单环杂环基团，选自 和 和 其中X代表O或S；并且R′代表氢或甲基；所述芳香基团可以任选地被选自卤原子，CF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或两次。
15.权利要求14的二氮杂双环联芳基衍生物，其是2-[6-(3-噻吩基)-3-哒嗪基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；5-甲基-2-[6-(3-噻吩基)-3-哒嗪基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；或2-[6-(3-噻吩基)-2-吡嗪基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；或者其对映异构体或者其对映异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐。
16.权利要求1-2任一项的二氮杂双环联芳基衍生物，其中A代表5-元芳香单环杂环基团，选自 和 和 和 以规定的方向读取；其中X代表O或S；R′代表氢或烷基；和B代表苯基或萘基；所述苯基或萘基可以任选地被选自烷基，环烷基，烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或两次；或者B代表5-元芳香单环杂环基团，选自 和 和 其中X代表O或S；和R′代表氢或甲基；其中芳香基团可以任选地被选自卤原子，CF3，CN，氨基和硝基的取代基取代一次或两次。
17.权利要求16的二氮杂双环联芳基衍生物，其是2-[2-(-5-苯基-1，3，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；2-[5-(-3-苯基-1，2，4-噻二唑基)]-(1 S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；5-甲基-2-[2-(-5-苯基-1，3，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；5-甲基-2-[5-(-3-苯基-1，2，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；或者5，5-二甲基-2-[2-(-5-苯基-1，3，4-噻二唑基)]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷；或者其对映异构体或者其对映异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐。
18.含有治疗有效量的权利要求1-17任一项的二氮杂双环联芳基衍生物或者其药学上可接受的加成盐，和至少一种药学可接受载体或稀释剂的药物组合物。
19.权利要求1-18任一项的二氮杂双环联芳基衍生物或者其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的疾病、失调或病症的药物组合物/药物的用途，其中所述疾病、失调或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答。
20.根据权利要求19的用途，其中所述疾病、失调或病症与中枢神经系统有关。
21.根据权利要求20的用途，其中所述疾病、失调或病症是焦虑，认知障碍，学习缺陷，记忆力差和机能障碍，阿尔茨海默氏病，注意力缺陷，注意力不集中多动症(ADHD)，帕金森病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化，吉累斯·德拉图雷特综合征，精神病，抑郁症，狂躁，狂躁性抑郁症，精神分裂症，强迫观念与行为失调(OCD)，恐慌病症，进食紊乱例如神经性厌食，食欲过盛和肥胖，发作性睡眠，伤害感受，AIDS-痴呆，老年痴呆，周期性神经病，孤独症，朗读困难，迟发性运动障碍，运动过度，癫痫，食欲过盛，外伤后综合征，社交恐怖症，睡眠失调，假性痴呆，Ganser′s综合征，经前综合征，晚黄体期综合征，慢性疲劳综合征，缄默症，拔毛发癖和射精迟缓。
22.根据权利要求19的用途，其中所述疾病、失调或病症与平滑肌收缩相关，包括惊厥性失调，心绞痛，早产，惊厥，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性晕动病，运动过度，早泄和勃起困难。
23.根据权利要求19的用途，其中所述疾病、失调或病症与内分泌系统有关，例如甲状腺毒症，嗜铬细胞瘤，高血压和心律不齐。
24.根据权利要求19的用途，其中所述疾病、失调或病症是神经变性病症，包括短暂缺氧和诱导的神经变性。
25.根据权利要求19的用途，其中所述疾病、失调或病症是炎性病症，包括炎性皮肤病，例如粉刺和酒渣鼻，Chron′s病，炎性肠病，溃疡性结肠炎和腹泻。
26.根据权利要求19的用途，其中所述疾病、失调或病症是急性、慢性或复发性轻度、中度或严重疼痛，偏头痛引起的疼痛，术后疼痛，幻觉肢痛，神经性疼痛，慢性头痛，中枢痛，与糖尿病神经病变相关的疼痛，治疗后神经痛，或者外周神经损伤。
27.根据权利要求19的用途，其中所述疾病、失调或病症与终止使用成瘾物质引起的脱瘾综合征有关，这样的成瘾物质包括含有尼古丁的产品，例如烟草，阿片样物质，例如海洛因，可卡因和吗啡，苯并二氮和苯并二氮样药物和酒精。
28.一种治疗、预防或减轻活动物体包括人的疾病或失调或病症的方法，所述疾病、失调或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，该方法包括对这样的需要治疗的活动物体施用治疗有效量的权利要求1-18的二氮杂双环联芳基衍生物的步骤。
全文摘要
本发明涉及新的二氮杂双环联芳基衍生物，发现它们是烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体和转运蛋白的调节剂。由于它们的药理学分布，本发明的化合物可以用来治疗与中枢神经系统(CNS)，外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的众多的疾病或失调，与平滑肌收缩相关的疾病或失调，内分泌疾病或失调，与神经变性相关的疾病或失调，与炎症相关的疾病或失调，疼痛，和终止滥用化学物质引起的脱瘾综合征。
文档编号A61K31/4995GK1653068SQ03810198
公开日2005年8月10日 申请日期2003年5月6日 优先权日2002年5月7日
发明者D·彼得斯, G·M·奥尔森, E·O·尼尔森, T·D·约金森, P·K·阿林格 申请人:神经研究公司