专利名称：作为诱导型no－合酶抑制剂的咪唑并吡啶类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的咪唑并吡啶类衍生物，其可用在制药工业中用于生产药物组合物。
背景技术：
在德国专利申请DE 2504252和欧洲专利申请EP 0125756中，公开了具有抗溃疡活性的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶类衍生物。
在国际公开WO 0049015中描述了具有NO生成抑制活性的吡啶类化合物。
发明内容
已经发现新型的杂芳基取代的咪唑并吡啶类衍生物，其在下文中被更详细描述，具有出人意料的和特别有利的性质。
因此，本发明涉及下式I所示化合物， 其中R1为1-4C-烷氧基，A为1-4C-亚烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，Het1任选被R3和/或R4取代并且为含1-3个杂原子的单环或稠合双环的5-10元不饱和或部分饱和的杂芳基，所述杂原子各自选自氮、氧和硫，其中R3为1-4C-烷基、卤素、氰基、三氟甲基、苯基、单(1-4C-烷基)氨基-或二(1-4C-烷基)氨基、甲酰基、1-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，R4为1-4C-烷基或卤素，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
值得提及的本发明的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1任选被R3和/或R4取代并且为含1-3个杂原子的单环或稠合双环的5-10元不饱和或部分饱和的杂芳基，所述杂原子各自选自氮、氧和硫，其中R3为1-4C-烷基、卤素、氰基、三氟甲基、苯基、单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基、甲酰基、1-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，R4为1-4C-烷基或卤素，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
1-4C-烷基为含1-4个碳原子的直链或支链烷基，其例子为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，特别是乙基和甲基。
1-4C-亚烷基为含1-4个碳原子的直链亚烷基，其在上下文中可提及的例子为亚甲基(-CH2-)、1，2-亚乙基(-CH2-CH2-)、三亚甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
1-4C-烷氧基为除了含氧原子还包括含1-4个碳原子的直链或支链烷基的基团。含1-4个碳原子的烷氧基的例子为例如丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基，特别是乙氧基和甲氧基。
单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基除了含氮原子还含有一个或两个上述的1-4C-烷基。优选二(1-4C-烷基)氨基。特别是二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
1-4C-烷基羰基表示除了含羰基外还含有上述1-4C-烷基之一的基团，其例子为乙酰基。
本发明所述卤素为溴，或优选氯或氟。
N-氧化物表示被R1取代的吡啶上的N-氧化物。
Het1任选被R3和/或R4取代并且是指含1-3个杂原子的单环或稠合双环的5-10元不饱和或部分饱和的杂芳基，所述杂原子各自选自氮、氧和硫。特别地，Het1任选被R3和/或R4取代，并且是指含1-3个杂原子的单环或稠合双环的5-10元不饱和杂芳基(杂芳香基团)，所述杂原子各自选自氮、氧和硫。
示例性的Het1基可任选被R3和/或R4取代，并且可包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基和嘧啶基以及苯并咪唑基。
更详细的示例性的Het1基可为，例如但不限于噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、3-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-乙基-噻吩-2-基、4-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、5-苯基-噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并唑-5-基、苯并噻唑-5-基、1-甲基-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、6-三氟甲基-吲哚-2-基、7-三氟甲基-吲哚-2-基、5-甲氧基-吲哚-2-基、1H-吡咯-2-基、吡唑-4-基、咪唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、5-氰基-噻吩-2-基、5-羧基-噻吩-2-基、3-羧基-噻吩-2-基、5-二甲基氨基-噻吩-2-基、2-乙酰基-噻吩-3-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、3，5-二甲基异唑-4-基、4-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、3-氟-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-4-基、6-氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-3-氟-吡啶-4-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2，3-二氯-吡啶-4-基、3，5-二氟-吡啶-4-基、2，6-二氯-吡啶-3-基、2-氟-6-甲基-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、6-氟-5-甲基-吡啶-3-基、6-氯-5-甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲基-吡啶-3-基、5，6-二氟-吲哚-2-基、或5-氯-吲哚-2-基，以及苯并咪唑-2-基或5-甲基-苯并咪唑-2-基。
在本发明的第一方面(方面a)，
Het1任选被R3和/或R4取代并且是指含1-3个杂原子的单环或稠合双环的5-10元不饱和或部分饱和的杂芳基，所述杂原子各自选自氮、氧和硫；或者，特别地，Het1任选被R3和/或R4取代并且是指含1-3个杂原子的单环或稠合双环的5-10元不饱和杂芳基(杂芳香基团)，所述杂原子各自选自氮、氧和硫；在每种情况下的前提条件是，在方面a的第一亚方面，Het1不是吡啶-3-基，和/或在方面a的第二亚方面，Het1不是吡啶基，和/或在方面a的第三亚方面，Het1不是被R5取代的吡啶-3-基，其中R5是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，和/或在方面a的第四亚方面，Het不是被R5取代的吡啶基，其中R5是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
在本发明的第二特定方面(方面b)，Het1任选被R3和/或R4取代并且是包括1-3个、特别是1或2个杂原子的单环的5元不饱和杂芳基(杂芳香基团)，所述杂原子各自选自氮、氧和硫。
在本发明的第三特定方面(方面c)，Het1任选被R3和/或R4取代并且是包括两个氮原子的单环的6元不饱和杂芳基(杂芳香基团)。
在本发明的第四特定方面(方面d)，Het1任选被R3和/或R4取代并且是包括1-3个、特别是1或2个杂原子的稠合双环的9元或10元不饱和或部分饱和的杂芳基，所述杂原子各自选自氮、氧和硫。
在本发明的第五特定方面(方面e)，Het是R3-和R4-取代的吡啶基，其中R3为1-4C-烷基或卤素，和R4为1-4C-烷基或卤素，或者，特别地，R3为1-4C-烷基或卤素，和
R4为卤素。
在本发明的第六特定方面(方面f)，Het1任选被R3和/或R4取代并且是噻吩基，其中R3为1-4C-烷基、氯、氰基、苯基、二甲基氨基、甲酰基、乙酰基或羧基，和R4为1-4C-烷基，或者Het1任选被R3取代并且是呋喃基，其中R3为1-4C-烷基，或者Het1为吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基，或苯并咪唑基。
在本发明的第七特定方面(方面g)，Het1任选被R3和/或R4取代并且是噻吩基，其中R3为1-4C-烷基、氯、氰基或苯基，和R4为1-4C-烷基，或者Het1任选被R3取代并且是呋喃基，其中R3为1-4C-烷基，或者Het1为吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基，或苯并咪唑基。
在本发明的第八特定方面(方面h)，Het1任选被R3和/或R4取代并且是噻吩基，其中R3为甲基、氯、氰基或苯基，和R4为甲基，或者Het1任选被R3取代并且是呋喃基，其中R3为甲基，或者Het1为吲哚基或苯并咪唑基。
在本发明的第九特定方面(方面i)，
本特定方面a的Het1基可包括例如R3-和R4-取代的吡啶基；或可任选被R3和/或R4取代并且可包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基和嘧啶基以及苯并咪唑基。
在本发明的第十特定方面(方面j)，按照特定方面a的更详细Het1实例可以提及的为例如噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、3-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-乙基-噻吩-2-基、4-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、5-苯基-噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并唑-5-基、苯并噻唑-5-基、1-甲基-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、6-三氟甲基-吲哚-2-基、7-三氟甲基-吲哚-2-基、5-甲氧基-吲哚-2-基、1H-吡咯-2-基、吡唑-4-基、咪唑-4-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、5-氰基-噻吩-2-基、5-羧基-噻吩-2-基、3-羧基-噻吩-2-基、5-二甲基氨基-噻吩-2-基、2-乙酰基-噻吩-3-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、3，5-二甲基异唑-4-基、4-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、2-氯-3-氟-吡啶-4-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2，3-二氯-吡啶-4-基、3，5-二氟-吡啶-4-基、2，6-二氯-吡啶-3-基、2-氟-6-甲基-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、6-氟-5-甲基-吡啶-3-基、6-氯-5-甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲基-吡啶-3-基、5，6-二氟-吲哚-2-基，或5-氯-吲哚-2-基以及苯并咪唑-2-基或5-甲基-苯并咪唑-2-基。
在本发明的第十一特定方面(方面k)，按照特定方面a的更详细Het1实例可以提及的为例如噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并唑-5-基、苯并噻唑-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吡咯-2-基、吡唑-4-基、咪唑-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、异喹啉-4-基或异喹啉-5-基以及苯并咪唑-2-基或5-甲基-苯并咪唑-2-基。
根据取代情况，本发明化合物的适当的盐都是酸加成盐或都是与碱形成的盐。特别提及的是在药学领域中常用的药理学可耐受的无机和有机酸以及碱。一方面，适当的盐是水溶性盐，特别是与酸形成的水溶性酸加成盐，所述酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、恩贝酸(embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘酸，在盐制备中使用的酸为等摩尔定量比或不同摩尔定量比，随着所关心的是一元酸还是多元酸而变化并随着需要哪种盐而变化。
另一方面，根据取代情况，与碱形成的盐也是适当的。与碱形成的盐的例子为与锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍形成的盐，在本文中，在盐制备中使用的碱也为等摩尔定量比或不同摩尔定量比。
可获得的药理学不可耐受的盐，例如，作为以工业规模制备本发明化合物过程中的加工产物，其通过本领域技术人员已知方法转化为药理学可耐受的盐。
根据专业人员所掌握的知识，本发明的化合物及其盐，例如当以结晶形式分离时，可含有不同量的溶剂。因此本发明化合物的所有溶剂化物特别是所有的水合物，以及本发明化合物的盐的所有溶剂化物特别是所有的水合物可处在本发明的范围内。
本领域的技术人员根据其所掌握的专业知识，知道本发明的化合物就稠合咪唑并环方面可存在不同的互变异构体，诸如例如为1-H形式，或者，优选为3-H形式，这些形式在式I中示出。本发明包括所有能想到的、纯的或以任何混合比存在的互变异构体。特别地，本发明包括纯的1-H-互变异构体，优选3-H-互变异构体，及其任何混合物。
本发明的实施方案(实施方案a)包括定义如下的式I所示的化合物，其中R1为1-4C-烷氧基，特别是甲氧基，A为1-4C-亚烷基，特别是亚乙基，R2为卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基，或者，特别是氢，Het1任选被R3和/或R4取代并且为含1-3个杂原子的单环或稠合双环的5-10元不饱和或部分饱和的杂芳基，所述杂原子各自选自氮、氧和硫，其中R3为1-4C-烷基、卤素、氰基、三氟甲基、苯基、单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基、甲酰基、1-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，R4为1-4C-烷基或卤素，前提条件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
更值得提及的实施方案a的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1任选被R3和/或R4取代并且为噻吩基，其中R3为1-4C-烷基、氯、氰基、苯基、二甲基氨基、甲酰基、乙酰基或羧基，和R4为1-4C-烷基，或者Het1任选被R3取代并且为呋喃基，其中R3为1-4C-烷基，或者Het1任选被R3和/或R4取代并且为吡啶基，其中R3为1-4C-烷基、氯、氟、1-4C-烷氧基或羧基，和R4为1-4C-烷基或氯，或者Het1为吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基，前提条件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
特别值得提及的实施方案a的化合物为定义如下的式I所示化合物，
其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1任选被R3和/或R4取代并且为噻吩基，其中R3为1-4C-烷基、氯、氰基或苯基，和R4为1-4C-烷基，或者Het1任选被R3取代并且为呋喃基，其中R3为1-4C-烷基，或者Het1任选被R3和/或R4取代并且为吡啶基，其中R3为1-4C-烷基、氯、氟或1-4C-烷氧基，和R4为1-4C-烷基或氯，或者Het1为吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基，前提条件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
特别值得提及的实施方案a的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1任选被R3和/或R4取代并且为噻吩基，其中R3为甲基、氯、氰基或苯基，和R4为甲基，或者Het1任选被R3取代并且为呋喃基，其中R3为甲基，
或者Het1任选被R3和/或R4取代并且为吡啶基，其中R3为甲基、氯、氟或甲氧基，和R4为甲基或氯，或者Het1为吲哚基，前提条件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
强调指出的实施方案a的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1为噻吩基、呋喃基，吡啶基或吲哚基，前提条件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
本发明的另一个实施方案(实施方案b)包括定义如下的式I所示化合物，其中R1为1-4C-烷氧基，特别是甲氧基，A为1-4C-亚烷基，特别是亚乙基，R2为卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基，或者特别是氢，Het1任选被R3和/或R4取代并且为含1-3个杂原子的单环或稠合双环的5-10元不饱和或部分饱和的杂芳基，所述杂原子各自选自氮、氧和硫，其中R3为1-4C-烷基、卤素、氰基、三氟甲基、苯基、单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基、甲酰基、1-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，R4为1-4C-烷基或卤素，第一前提条件是Het1不是吡啶基，以及第二前提条件是Het1不是被R5取代的吡啶基，其中R5为卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
本发明的另一个实施方案(实施方案c)包括定义如下的式I所示化合物，其中R1为1-4C-烷氧基，特别是甲氧基，A为1-4C-亚烷基，特别是亚乙基，R2为卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基，或者，特别是氢；Het1任选被R3和/或R4取代并且为包括1-3个、特别是1或2个杂原子的单环的5元不饱和杂芳基(杂芳香基团)，所述杂原子各自选自氮、氧和硫，或者Het1任选被R3和/或R4取代并且为包括两个氮原子的单环的6元不饱和杂芳基(杂芳香基团)，或者Het1任选被R3和/或R4取代并且为包括1-3个、特别是1或2个杂原子的稠合双环的9元或10元不饱和或部分饱和的杂芳基，所述杂原子各自选自氮、氧和硫，其中R3为1-4C-烷基、卤素、氰基、三氟甲基、苯基、单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基、甲酰基、1-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，和R4为1-4C-烷基或卤素；或者Het为R3-和R4-取代的吡啶基，其中R3为1-4C-烷基或卤素，和R4为1-4C-烷基或卤素，或者，特别地，R3为1-4C-烷基或卤素，和R4为卤素；
以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
值得提及的实施方案c的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1任选被R3和/或R4取代并且为噻吩基，其中R3为1-4C-烷基、氯、氰基、苯基、二甲基氨基、甲酰基、乙酰基或羧基，和R4为1-4C-烷基，或者Het1任选被R3取代并且为呋喃基，其中R3为1-4C-烷基，或者Het为R3-和R4-取代的吡啶基，其中R3为1-4C-烷基、氯或氟，和R4为氯，或者Het1为吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
更值得提及的实施方案c的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1任选被R3和/或R4取代并且为噻吩基，其中R3为1-4C-烷基、氯、氰基或苯基，和R4为1-4C-烷基，或者Het1任选被R3取代并且为呋喃基，其中R3为1-4C-烷基，
或者Het为R3-和R4-取代的吡啶基，其中R3为1-4C-烷基、氯或氟，和R4为氯，或者Het1为吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
值得提及的实施方案c的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1任选被R3和/或R4取代并且为噻吩基，其中R3为甲基、氯、氰基或苯基，和R4为甲基，或者Het1任选被R3取代并且为呋喃基，其中R3为甲基，或者Het1为吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
更特别值得提及的实施方案c的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1任选被R3和/或R4取代并且为噻吩基，其中R3为甲基、氯、氰基或苯基，和R4为甲基，
或者Het1任选被R3取代并且为呋喃基，其中R3为甲基，或者Het1为吲哚基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
强调指出的实施方案c的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1为噻吩基、呋喃基或吲哚基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
本发明的另一个实施方案(实施方案d)包括定义如下的式I所示化合物，其中R1为1-4C-烷氧基，特别是甲氧基，A为1-4C-亚烷基，特别是亚乙基，R2为卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基，或者，特别是氢，Het1任选被R3取代并且为噻吩基，其中R3为1-4C-烷基或苯基，或者Het1任选被R3取代并且为呋喃基，其中R3为1-4C-烷基，或者Het1任选被R3取代并且为吡啶基，其中R3为1-4C-烷基，或者Het1任选被R3取代并且为稠合双环的9元不饱和杂芳基，其包括1或2个独立选自氮、氧和硫的杂原子，并且其含有苯环，诸如例如苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其中R3为1-4C-烷基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
值得提及的实施方案d的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1任选被R3取代并且为噻吩基，其中R3为1-4C-烷基或苯基，或者Het1为呋喃基，或者Het1为吡啶基，或者Het1任选被R3取代并且为苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其中R3为1-4C-烷基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
更值得提及的实施方案d的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢Het1任选被R3取代并且为噻吩-2-基或噻吩-3-基，其中R3为甲基或苯基，或者Het1为呋喃-2-基或呋喃-3-基，或者Het1为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，或者Het1任选被R3取代并且为苯并咪唑基诸如例如苯并咪唑-2-基，其中R3为甲基，
或者Het1为吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，诸如例如吲哚-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基或苯并噻吩-3-基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
本发明的另一个实施方案(实施方案e)包括定义如下的式I所示的化合物，其中R1为1-4C-烷氧基，A为1-4C-亚烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，Het1为吡啶基、或被R3取代的吡啶基，其中R3为卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，前提条件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
本发明的实施方案e的第一子实施方案包括定义如下的式I所示的化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢或甲基，Het1为吡啶-2-基或吡啶-4-基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
本发明的实施方案e的第二子实施方案包括定义如下的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，Het1为被R3取代的吡啶基，其中R3为1-4C-烷基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
本发明的实施方案e的第三子实施方案包括定义如下的式I所示化合物，其中R1为1-4C-烷氧基，
A为1-4C-亚烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，Het1为被R3取代的吡啶基，其中R3为卤素或1-4C-烷氧基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
本发明化合物的具体实施方案包括其中R1为甲氧基的式I所示的那些化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中A为亚乙基的式I所示的那些化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中R2为氢的式I所示的那些化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中R1为甲氧基并且A为亚乙基的式I所示的那些化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中R1为甲氧基并且A为亚乙基并且R2为氢的式I所示的那些化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中Het1部分与咪唑并吡啶环的6-位结合的下式Ia所示的那些化合物， 本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中R1为甲氧基、A为亚乙基、R2为氢并且Het1与咪唑并吡啶环的6-位结合的式I所示的那些化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括定义如下的式I所示的那些化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1与咪唑并吡啶环的6-位连接并且为吡啶-4-基、吡啶-2-基、3-氟-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-4-基、6-氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基或6-甲氧基-吡啶-3-基。
式I化合物的制备方法在下面描述并在以下的反应流程图中示出，或者通过以下实施例为例子或其类似或近似例子进行具体说明。
因此，如反应流程
图1所示，式II的化合物(其中R1、R2和A的定义如上，X为适当的离去基团，优选溴，或者，特别是碘)与式Y-Het1表示的硼酸酯(如频哪醇酯)反应，或者，特别是与硼酸(其中Het1的定义如上并且Y为硼酸基团或硼酸酯基团)反应，反应条件为适合进行Suzuki反应的条件，从而给出式I表示的化合物(其中R1、R2、A和Het1的定义如上)。
反应流程图1 具体而言，所述Suzuki反应可只在有机溶剂，例如甲苯、苯、二甲基甲酰胺或醚(例如二甲氧基乙烷，或者，特别是二烷)或醇溶剂、或其混合物中反应，或者，优选在含有机溶剂(特别是二烷)和水的混合物中反应，存在有机碱(如三乙胺)或优选无机碱(如氢氧化钾、氢氧化铊、碳酸氢钠、碳酸铯、氟化铯，或者特别是碳酸钾)，在过渡金属催化剂例如镍催化剂，或者特别是钯催化剂(如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2，或者特别是Pd(PPh3)4)的存在下，在任选的氯化锂的存在下反应。反应温度为20-160℃，通常为60-130℃，反应时间为10分钟到5天，通常为30分钟到24小时。有利地是，使用的溶剂经过脱气处理，并且反应在保护气体下进行。
Suzuki反应为例如在Tetrahedron Lett.1998，39，4467，J.Org.Chem.，1999，64，1372或Heterocycles 1992，34，1395中所述。关于硼酸和芳基卤之间的Suzuki交联-偶合反应的综述在Miyaura，N；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457中有述。
式Y-Het1所示的硼酸或硼酸酯(其中Y和Het1的定义如上)是已知的，例如，是市售的，或者可通过本领域已知的方法或通过已知化合物制备方法的近似或类似方法获得。
式II的化合物(其中R1、R2、X和A的定义如上)可以下面例子中的示例性方法和/或以下反应流程图2或其类似或近似的方法获得。
在以下反应流程图2中，示例性地描述了式II的化合物(其中R1、R2和X的定义如上并且A为亚乙基)的合成。
反应流程图2 a.)丙二酸单甲酯钾盐/哌啶/吡啶b.)H2/Pd/C(10％)c.)NaOHd.)多聚磷酸式VII化合物的2-位碳链通过例如缩合(与丙二酸衍生物缩合)然后经过氢化反应被延长。或者，可使用魏替锡(wittig)反应然后通过氢化反应进行碳链的延长。
3-(4-(1-4C)-烷氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(式V的化合物)或相应的酸(式IV化合物)与2，3-二氨基吡啶衍生物(式III化合物)反应，得到所需的式II化合物。
4-甲氧基-吡啶-2-甲醛(式VII化合物)的合成在例如Ashimori等人的Chem Pharm Bull 38，2446-2458(1990)中有述。
也可从市售的4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物通过用1-4C-烷氧基交换硝基制备式VII的化合物，然后使得到的4-(1-4C)-烷氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物经过重排和氧化步骤，转化成4-(1-4C)-烷氧基-吡啶-2-甲醛(式VII化合物)。
3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(式IV化合物)的合成在原料合成段落中有述。
式III的化合物(其中R2和X的定义如上)为已知的并且可以近似或类似的本领域已知化合物的已知方法制备。
任选地，式I的化合物可转化成其盐，或者任选地，式I化合物的盐可转化成游离的化合物。相应的方法为本领域技术人员已知的。
本发明式I的化合物可任选地转变成其N-氧化物，例如，借助于过氧化氢在甲醇中、或借助于间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中进行转化。本领域的技术人员根据其所掌握的专业知识，对于进行N-氧化反应的特别必要的反应条件是熟悉的。
本领域的技术人员已知的是，如果在原料或中间化合物上具有多个活性中心，则有必要使用保护基将一个或多个活性中心临时封闭，从而使反应特异性地在所需的反应中心上进行。众多经证明有效的保护基的使用的详细描述在例如T.W.Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis、John Wiley & Sons，1999，第三版中，或在P.Kociens ki，Protecting Groups，Thieme Medical Publishers，2000中有述。
本发明的物质通过本领域已知的方法进行分离和纯化，如真空蒸馏溶剂并将所得残余物从适当的溶剂中重结晶，或者使所述物质经历常规的纯化方法之一，如在适当的载体材料上的柱色谱法。
通过将游离的化合物溶于适当的溶剂(如，酮类如丙酮、甲基乙基酮、或甲基异丁基酮，醚类如乙醚、四氢呋喃或二烷，氯化烃如二氯甲烷或氯仿，或低分子量的脂族醇类如乙醇、异丙醇)中制备盐，所述溶剂含有所需的酸，或者该溶剂中加入有所需的酸。通过过滤、再沉淀、使用对于加成盐为非溶剂的溶剂或通过蒸发溶剂进行沉淀。得到的盐通过碱化处理可转化为游离的化合物，该游离化合物又可转化为盐。以这种方式，药理学不可耐受的盐可转化为药理学可耐受的盐。
适当地，本发明所述的上述转化可通过本领域技术人员公知的近似或类似的方法实现，例如通过下面例子中示例性的方法实现。
本领域的技术人员根据其所掌握的知识并且根据那些已知并在本发明中描述的合成路线，知道如何找到其他可能的合成本发明化合物的方法。所有这些其他可能的合成路线也作为本发明的一部分。
虽然已经详细描述了本发明，但是本发明的范围不仅仅限于所述的特征或实施方案。本领域的技术人员显然可知，可根据本领域已知的和/或公开文献(明确的、暗示的或固有的公开)的知识对本发明方法进行任何的修饰、类似物、改变、衍生、相同体和适应性变体，而不脱离由权利要求的范围所限定的本发明的精神和范围。
以下实施例详细描述本发明，而并不构成对本发明的限制。并且，本发明其他的未明确公开其制备方法的那些化合物可由本领域技术人员根据类似或已知方法使用常用的制备方法和工艺技术制备而成。
实施例中所述的化合物及其盐是本发明的优选目的。
在实施例中，m.p.表示熔点，h表示小时，d表示天，min表示分钟，TLC表示薄层色谱法，Rf表示保留因子，MS表示质谱，M表示分子离子，其他缩写具有本领域技术人员公知的常用含义。
实施例最终产物1.6-呋喃-2-基-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将0.76g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和0.45g的2-呋喃基硼酸溶于30ml经脱气的二烷中，然后加入0.55g的碳酸钾和0.17g的氯化锂在26ml的经脱气的水中的溶液、以及0.23g的四(三苯基膦)钯(0)。混合物在N2下加热至回流，反应24小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取3次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，将残余物溶于热甲苯，冷却后，加入少量乙醚，形成的沉淀物经分离并真空干燥，得到0.445g的标题化合物，m.p.147-148℃。质谱显示分子峰MH+在321.3Da。
2.6-呋喃-3-基-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将0.57g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和0.25g的3-呋喃基硼酸溶于12ml经脱气的二烷，然后加入0.415g的碳酸钾和0.13g的氯化锂在8ml经脱气的水中的溶液、以及0.17g的四(三苯基膦)钯(0)，混合物在N2下加热至回流20小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取3次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物从热甲苯结晶，得到0.35g的标题化合物，m.p.193-194℃。质谱显示分子峰MH+在321.3Da。
3.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶将0.38g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和0.31g的2-(4-吡啶基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷溶于5ml经脱气的二烷，然后加入0.276g的碳酸钾和0.085g的氯化锂在5ml经脱气的水中的溶液和0.115g的四(三苯基膦)钯(0)，混合物在N2下加热至回流24小时，冷却后，加入水，并用二氯甲烷提取3次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物经过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇25-151+1％ NH4OH)，经过色谱纯化的纯级分经过浓缩，从乙腈结晶，得到0.16g的标题化合物，m.p.237-238℃。质谱显示分子峰MH+在332.3Da。
4.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(噻吩-2-基)-3H-咪唑并[45-b]吡啶将0.38g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和0.192g的2-噻吩硼酸溶于16ml经脱气的二烷，然后加入0.276g的碳酸钾和0.85g的氯化锂在13ml经脱气的水中的溶液和0.115g的四(三苯基膦)钯(0)，混合物在N2下加热至回流18小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取3次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物从乙酸乙酯/乙腈(2∶1)重结晶，最后从1-丙醇重结晶，得到0.185g的标题化合物，m.p.132-133℃。质谱显示分子峰MH+在337.3Da。
5.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(噻吩-3-基)-3H-咪唑-[4，5-b]吡啶将0.38g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和0.192g的3-噻吩硼酸溶于16ml经脱气的二烷，然后加入0.276g的碳酸钾和0.85g的氯化锂在13ml经脱气的水中的溶液和0.115g的四(三苯基膦)钯(0)，混合物在N2下加热至回流18小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取3次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物从1-丙醇结晶，得到0.205g的标题化合物，m.p.154-155℃。质谱显示分子峰MH+在337.3Da。
6.6-(1H-吲哚-5-基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将0.76g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和0.483g的5-吲哚硼酸溶于13ml经脱气的二烷，然后加入0.55g的碳酸钾和0.17g的氯化锂在13ml经脱气的水中的溶液和0.23g的四(三苯基膦)钯(0)，混合物在N2下加热至回流24小时，冷却后，加入水，用二氯甲烷提取3次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇25-15∶1)，经过色谱纯化的纯级分经过浓缩，从乙酸乙酯结晶，得到0.55g的标题化合物，m.p.241-242℃。质谱显示分子峰MH+在370.3Da。
从适当的原料(如下面所述的化合物A1)、和适当的硼酸或硼酸酯衍生物(其通过本领域技术人员已知的方法或本文的近似或类似的方法制备)开始，根据上述实施例中的例子或其近似或类似的例子制备下面的化合物。
7.6-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC21H18N6O；MW计算值370.42MS实测值371.3(MH+)8.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC22H20N6O；MW计算值384.44MS实测值385.3(MH+)9.6-苯并[b]噻吩-3-基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC22H18N4OS；MW计算值386.48MS实测值387.3(MH+)10.6-苯并呋喃-2-基-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC22H18N4O2；MW计算值370.41MS实测值371.3(MH+)11.6-苯并[b]噻吩-2-基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC22H18N4OS；MW计算值386.48MS实测值387.3(MH+)12.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-乙基]-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC19H18N4OS；MW计算值350.45MS实测值351.2(MH+)13.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-(5-苯基-噻吩-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC24H20N4OS；MW计算值412.52
MS实测值413.3(MH+)原料A1.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶搅拌下在140℃加热8.06g的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料B1)、9.5g的2，3-二氨基-5-碘吡啶(Cugola等，Bioorg.Med.Chem.Lett.22，2749-2754(1996))和150g的多聚磷酸(PPA)的混合物22小时，冷却后，将混合物倾入约1000ml的冰-水中，然后用6N氢氧化钠水溶液中和(pH 7-8)，混合物用乙酸乙酯提取四次，合并的有机相蒸发至干燥，残余物从乙酸乙酯结晶，然后从甲醇结晶，得到9.4g的标题化合物，为浅褐色粉末，m.p.207-208℃；质谱显示分子峰MH+在381.2Da。
B1.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸将41.95g的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料C1)溶于700ml四氢呋喃，加入217ml的1N氢氧化钠溶液，混合物在室温搅拌直到通过(TLC)检测不到原料，混合物使用217ml的1N盐酸溶液中和，蒸发至干，真空干燥，无色残余物研磨，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)提取四次，合并的提取液蒸发至干，得到33.2g的标题化合物，为无色粉末，m.p.131-132℃。质谱显示分子峰MH+在182Da。
C1.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯将43.1g的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(原料D1)在600ml甲醇中在3.0g的Pd/C(10％浓度)下氢化，直到通过(TLC)检测原料消失，滤除催化剂，然后浓缩混合物，真空干燥，得到41.95g的标题化合物，为浅黄色油状物，质谱显示分子峰MH+在196Da。
D1.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯搅拌下将45g的4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori等人的Chem.Pharm.Bull.38，2446-2458(1990))、75.80g的盐酸吡啶、102.45g的丙二酸单甲酯钾盐和4.1ml哌啶在700ml吡啶中的混合物缓慢加热到120℃，当开始放出气体时，暂时除去加热源，使反应不至于太剧烈，当反应平息下来时，在120℃进一步搅拌混合物2.5小时，减压蒸除吡啶，残余物在乙酸乙酯/水中分配，有机相用水洗并干燥，浓缩后的残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚2∶1)，最初得到43.2g的标题化合物，为黄色油状物，其静置结晶，m.p.80-82℃。质谱显示分子峰MH+在194Da。
商业实用性本发明的化合物具有重要的药理学性质，使得其可用于商业应用。它们是诱导型一氧化氮合酶的选择性抑制剂。一氧化氮合酶(NO-合酶、NOSs)是从氨基酸精氨酸产生NO和瓜氨酸的酶。在某些病理生理学情况例如精氨酸耗尽或四氢生物蝶呤耗尽情况下，已经报告了从NO-合酶产生O2-或者和NO一起产生O2-。很久以来已知NO在大多数生物机体包括哺乳动物和人中是信号传输分子。NO最突出的作用是其平滑肌松弛作用，在分子水平通过活化可溶性鸟苷酸环化酶引起平滑肌松弛作用。近年来，已经表明许多其它的酶通过NO或NO的反应产物进行调节。存在三种同工型NO-合酶，其被分成两类并且它们在生理功能和分子性质上有区别。第一类已知为结构型NO-合酶，包括内皮NO-合酶和神经元NO-合酶。这两种同工酶在不同的细胞类型中进行结构性表达，但是最常见于血管壁的内皮细胞中(因此被叫作内皮NO-合酶、eNOS或NOS-III)和神经元细胞中(因此被叫作神经元NO-合酶、nNOS或NOS-I)。这两种酶的活化依靠Ca2+/钙调素，其通过细胞内游离的Ca2+浓度的瞬时增加产生。结构型同工酶的活化引起导致纳摩尔的细胞或组织NO浓度的一氧化氮的瞬时爆发。内皮同工酶参与血压的生理调节。由神经元同工酶产生的NO看似具有神经递质功能，并且神经元同工酶特别参与记忆功能(长期增强)中的调节过程。
与结构型同工酶相比，诱导型NO合酶(iNOS、NOS-II)即惟一的第二类成员的活化通过iNOS-启动子的转录激活进行。促炎性物刺激引起诱导型NO-合酶所需的基因转录，诱导型NO-合酶具有催化活性，不引起细胞内Ca2+浓度的增加。由于诱导型NO-合酶的半衰期长和酶的不受控制的活性，在较长周期内产生高微摩尔级浓度的NO。这些高NO浓度单独地、或与其它活性基团例如O2-一起具有细胞毒性。因此，在微生物感染部位，iNOS参与由巨噬细胞和在早期非特异性免疫应答期间其它免疫细胞所进行的细胞杀死过程。
有许多病理生理学情况，其特征尤其在于诱导型NO合酶的高度表达和伴随的高的NO或O2-浓度。已经表明这些高NO浓度单独地、或与其它基团物质一起引起组织和器官破坏，并以因果性的方式参与这些病理生理学。由于炎症的特征在于促炎性酶(包括诱导型NO-合酶)的表达，因此，对于诱导型NO-合酶的选择性抑制剂的治疗应用而言，急性和慢性炎性过程是可能进行治疗的疾病。其它具有由诱导型NO-合酶所致的高NO生成的病理生理学形式为几种形式的休克(脓毒性休克、缺血性休克和细胞因子诱导的休克)。已经清楚，非选择性NO-合酶抑制剂由于伴随的结构型NO-合酶同工型的抑制将引起心血管和神经元的副作用。
在脓毒性休克的体内动物模型中已经表明通过NO清除剂、或通过抑制诱导型NO-合酶减少NO的循环血浆水平，可恢复全身血压，减少器官破坏和增加存活性(deAngelo Exp.Opin.Pharmacother.19-29，1999；Redl等人，Shock 8、Suppl.51，1997；Strand等人，Crit.CareMed.26，1490-1499、1998)。已经表明在脓毒性休克期间增加的NO的生成有助于心脏抑制和心肌机能障碍(Sun等人，J.Mol.Cell Cardiol.30，989-997，1998)。此外还有报告表明在NO-合酶抑制剂的存在下左侧前冠状动脉闭塞后的梗塞面积减少(Wang等人，Am.J.Hyperttens.12，174-182，1999)。显著的诱导型NO-合酶活性在人的心肌病和心肌炎中发现，这支持了在这些病理生理学中NO至少部分地参与扩张和收缩变弱(de Belder等人，Br.Heart.J.4，426-430，1995)。
在急性或慢性炎症的动物模型中，通过同工酶的选择性或非选择性抑制剂或基因剔除阻碍诱导型NO-合酶，可改善治疗结果。已经报导了，通过抑制诱导型NO合酶或在iNOS-剔除小鼠中，实验性关节炎(Connor等人，Eur.J.Pharmacol.273，15-24，1995)和骨关节炎(Pelletier等人，Arthritis & Rheum.41，1275-1286，1998)、胃肠道实验性炎症(Zingarelli等人，Gut 45，199-209，1999)、实验性肾小球肾炎(Narita等人，Lab.Invest.72，17-24，1995)、实验性糖尿病(Corbett等人，PNAS 90，8992-8995，1993)、LPS-诱导的实验性肺损伤(Kristof等人，Am.J.Crit.Care.Med.158，1883-1889、1998)减少。源于NO或O2-的诱导型NO-合酶的病理生理学还在慢性炎性疾病如哮喘、支气管炎和COPD中被讨论。
另外，在CNS神经变性疾病如MPTP诱导的帕金森病、β-淀粉样肽诱导的阿尔茨海默氏病的模型中(Ishii等人，FASEB J.14，1485-1489，2000)、丙二酸诱导的亨廷顿舞蹈病(Connop等人，Neuropharmacol.35，459-465，1996)、实验性脑膜炎(nhibit eo)(Korytko & Boje Neuropharmacol.35，231-237，1996)和实验性脑炎(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174-186，1997)中，已经表明了NO和诱导型NO-合酶的因果性参与。
已经在AIDS死者的脑中发现了增加的iNOS表达，因此有理由假定iNOS在AIDS相关的痴呆中起作用(Bagasra等人，J.Neurovirol.3153-167，1997)。
其它研究暗示了一氧化氮作为小神经胶质细胞依赖性原发性脱髓鞘、多发性nhibit e的标志的潜在递质(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174-186，1997)。
炎症反应和伴随的诱导型NO-合酶的表达也在脑缺血和再灌注期间发生(ladecola等人，Stroke 27，1373-1380，1996)。认为NO与得自浸润嗜中性粒细胞的O2-一起参与细胞和器官破坏。
另外，在外伤性脑损伤模型中(Mesenge等人，J.Neurotrauma 13，209-214，1996；Wada等人，Neurosurgery 43，1427-1436，1998)，已经表明NO-合酶抑制剂具有保护性。已经在各种肿瘤细胞系中报导了诱导型NO-合酶的调节作用(Tozer & Everett Clin Oncol.9.357-264，1997)。
由于本发明的化合物具有诱导型NO-合酶抑制性质，因此它们可用于人和兽类医学和治疗学中，在这些过程中由于诱导型NO-合酶活性的增加而存在过量的NO或O2-。因此本发明的组分可用于但不限于治疗和预防以下疾病急性炎性疾病脓毒性休克、败血症、SIRS、出血性休克、由细胞因子治疗(IL-2、TNF)、器官移植和移植排斥所致的休克状态、头创伤、急性肺损伤、ARDS、炎性皮肤状况如日晒病、炎性眼疾如眼色素层炎、青光眼和结膜炎。
外周器官和CNS的慢性炎性疾病胃肠炎性疾病如克罗恩氏病(crohn’s disease)、炎性肠病、溃疡性结肠炎，肺炎性疾病如哮喘和COPD，关节炎病症如类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风性关节炎，心脏病如心肌病和心肌炎、动脉粥样硬化，神经性炎症，皮肤病如牛皮癣、皮炎和湿疹，糖尿病，肾小球性肾炎；痴呆如阿尔茨海默病型痴呆、血管性痴呆、由一般医学状况如AIDS疾病、帕金森病所致的痴呆、亨廷顿舞蹈病所致的痴呆、ALS、多发性nhibit e；坏死性血管炎如结节性动脉周围炎、血清病、Wegener’s肉芽肿病、Kawasaki’snhibit；头痛如偏头痛、慢性张力性头痛、集束性头痛和脉管性头痛，创伤性应激后疾病；痛病如神经性疼痛；心肌和脑的缺血性/再灌注损伤。
所述化合物也可用于治疗表达一氧化氮合酶的癌症。
本发明进一步涉及治疗正在遭受上述疾病之一的哺乳动物(包括人)的方法。该方法的特征在于对患病哺乳动物施用治疗活性的和药理学有效的和可耐受量的一种或多种本发明的化合物。
本发明进一步涉及本发明的化合物在治疗和/或预防疾病特别是上述疾病中的应用。
本发明还涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物中的应用。
本发明还涉及本发明的化合物在制备具有iNOS抑制活性的药物组合物中的应用。
本发明进一步涉及用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物，其含有一种或多种本发明的化合物。
本发明另外涉及具有iNOS抑制活性的本发明的药物组合物。
所述药物组合物通过本领域已知的和本领域技术人员熟悉的方法制备。作为药物组合物，本发明的化合物(即活性物质)或直接使用、或优选与适当的药学助剂和/或赋形剂结合，例如作为片剂、包衣片、胶囊、囊片、栓剂、贴片(如TTS)、乳剂、悬浮剂、凝胶或溶液的形式使用。有利地，活性化合物的含量为0.1到95％，并且通过适当地选择助剂和/或赋形剂，可得到完全适合活性化合物和/或发挥所需作用所需的药学给药形式(如缓释形式和肠溶形式)。
本领域的技术人员基于其所掌握的专业知识熟悉那些适合于所需药学制剂的助剂或赋形剂。除了溶剂外，可使用凝胶形成物、膏剂基质和其它活性化合物赋形剂，如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、络合剂或渗透增强剂。
本发明药物组合物的给药可以本领域熟知的公认给药方式进行。适当的给药方式的说明性例子包括静脉内、口、鼻、肠胃外、局部、透皮和直肠给药途径。优选口和静脉内给药途径。
对于呼吸道病症的治疗，本发明的化合物还优选以气雾剂形式进行吸入给药；固体、液体或混合组合物的气溶胶粒子的直径优选为0.5-10μm，特别为2-6μm。
气雾剂的产生可通过压力驱动的喷射型喷雾器或超声型喷雾器实现，但优选通过推进剂驱动的计量式气雾剂或无推进剂的从吸入胶囊给药微粒化活性物质实现。
根据使用的吸入器系统，除了含有活性物质外，给药形式另外含有所需的赋形剂，诸如例如推进剂(如在计量式气雾剂情况中为氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、填料(如在粉末式吸入器情况中为乳糖)、或如果适当的话还有其它的活性物质。
对于吸入目的，使用对患者尽可能好的吸入技术，采用可产生和给药最佳粒度气雾剂的各种装置。除了使用适配器(间隔装置、膨胀器)和梨型容器外(如Nebulator，Volumatic)以及自动发射吹气喷雾的装置(Autohaler)之外，对于计量式气雾剂，特别是在粉末吸入器情况下，可采用多种技术性溶液(如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或在欧洲专利申请EP 0 505 321中所述的吸入器)，使用这些装置，可实现活性化合物的最佳给药。
对于皮肤病的治疗，本发明的化合物特别地以适合于局部施用的药物组合物的形式给药。对于药物组合物的制备，本发明的化合物(即活性物质)优选与适当的药学助剂混合并进一步经过加工，从而得到适当的药学制剂。适当的药学制剂为例如粉末、乳剂、悬浮剂、喷雾剂、油剂、膏剂、脂肪膏剂、霜剂、糊剂、凝胶剂或溶液。
本发明的药物组合物通过本领域已知方法制备而成。活性化合物的剂量以通常用于iNOS抑制剂的数量级进行。因此，用于皮肤病治疗的局部施用形式(如膏剂)含有浓度为如0.1-99％的活性化合物。用于吸入给药的剂量通常为每天0.1-10毫克。在全身治疗(口服(p.o.))情况中的剂量通常为每天0.3到30毫克/公斤，静脉内注射((i.v.))为每天0.3到30毫克/公斤。
生物学研究诱导型NO-合酶活性的测量该试验在总体积为100μl的96孔微量滴定F-板(Greiner，Frickenhausen，FRG)中进行，存在100nM钙调素、226μM CaCl2、477μM MgCl2、5μM核黄素-腺嘌呤-二核苷酸(FAD)、5μM黄素单核苷酸(FMN)、0.1mM NADPH、7mM谷胱甘肽、10μM BH4和100mM HEPES(pH 7.2)。用于酶抑制实验的精氨酸浓度为0.1μM，向试验混合物中加入150000dpm[3H]精氨酸。通过加入4μg的含有人诱导型NO-合酶的细胞溶质级分粗品、并将反应混合物在37℃下培养45-60分钟开始进行酶反应。通过加入10μl的2M MES-缓冲液(pH 5.0)使反应停止。将50μl的培养混合物转移到MADP N65过滤用微量滴定板中(Millipore，Eschborn，FRG)，该微量滴定板中已经含有50μl的AG-50W-X8阳离子交换树脂(Biorad，München，FRG)。所述装载Na形式的树脂在水中经过预平衡处理并将70μl(相当于50μl的干燥小珠)在剧烈搅拌下用8槽移液管移液到过滤板中。将50μl酶反应混合物移液到过滤板上后，将该板置于多头过滤器(Porvair，Shepperton，UK)中，在Pico闪烁板(Packard，Meriden，CT)中收集流过量。过滤板中的树脂用75μl水(1×50μl和1×25μl)洗涤，洗涤后的水也作为样品收集在同一板中。125μl总流过量与175μl的Microscint-40闪烁混合物(Packard)混合，将闪烁板用TopSeal P-箔(sPackard)密封。在闪烁计数器中对闪烁板进行计数。
对于化合物的诱导型NO-合酶抑制效力的测量，将增量浓度的抑制剂引入到培养混合物中。通过非线性最小平方拟合，从给定浓度下的抑制百分数计算IC50值。
所述化合物的抑制百分数的值在下表A中示出，其中化合物编号对应于实施例编号。
表AiNOS活性的抑制[测量结果表示以-logIC50(mol/l)]
权利要求
1.下式I所示的化合物， 其中R1为1-4C-烷氧基，A为1-4C-亚烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，Het1任选被R3和/或R4取代并且为含1-3个杂原子的单环或稠合双环的5-10元不饱和或部分饱和的杂芳基，所述杂原子各自选自氮，氧和硫，其中R3为1-4C-烷基、卤素、氰基、三氟甲基、苯基、单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基、甲酰基、1-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，R4为1-4C-烷基或卤素，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
2.权利要求1所述的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1任选被R3和/或R4取代并且为含1-3个杂原子的单环或稠合双环的5-10元不饱和或部分饱和的杂芳基，所述杂原子各自选自氮，氧和硫，其中R3为1-4C-烷基、卤素、氰基、三氟甲基、苯基、单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基、甲酰基、1-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，R4为1-4C-烷基或卤素，以及所述化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
3.权利要求1所述的式I所示化合物，其中R1为1-4C-烷氧基，如甲氧基，A为1-4C-亚烷基，如亚乙基，R2为卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基，或者为氢，Het1任选被R3取代并且为噻吩基，其中R3为1-4C-烷基或苯基，或者Het1任选被R3取代并且为呋喃基，其中R3为1-4C-烷基，或者Het1任选被R3取代并且为吡啶基，其中R3为1-4C-烷基，或者Het1任选被R3取代并且为稠合双环的9元不饱和杂芳基，其包括1或2个独立选自氮、氧和硫的杂原子，并且其含有苯环，诸如例如苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其中R3为1-4C-烷基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
4.权利要求1所述的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1任选被R3取代并且为噻吩基，其中R3为1-4C-烷基或苯基，或者Het1为呋喃基，或者Het1为吡啶基，或者Het1任选被R3取代并且为苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其中R3为1-4C-烷基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
5.权利要求1所述的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢Het1任选被R3取代并且为噻吩-2-基或噻吩-3-基，其中R3为甲基或苯基，或者Het1为呋喃-2-基或呋喃-3-基，或者Het1为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，或者Het1任选被R3取代并且为苯并咪唑基诸如例如苯并咪唑-2-基，其中R3为甲基，或者Het1为吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，诸如例如吲哚-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基或苯并噻吩-3-基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
6.前述权利要求任一项所述的化合物，以及所述化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐，前提条件是不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶。
7.权利要求1-5中任一项所述的化合物，第一前提条件是Het1不是吡啶基，以及第二前提条件是Het1不是被R5取代的吡啶基，其中R5为卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
8.权利要求1所述的式I所示化合物，其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1任选被R3和/或R4取代并且为噻吩基，其中R3为甲基、氯、氰基或苯基，和R4为甲基，或者Het1任选被R3取代并且为呋喃基，其中R3为甲基，或者Het1为吲哚基，以及所述化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
9.权利要求1所述的式I所示化合物，其中R1为1-4C-烷氧基，A为1-4C-亚烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，Het1为吡啶基、或被R3取代的吡啶基，其中R3为卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，前提条件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
10.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式Ia结构， 其中R1为甲氧基，A为亚乙基，R2为氢，Het1为吡啶-4-基、吡啶-2-基、3-氟-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-4-基、6-氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基或6-甲氧基-吡啶-3-基，以及所述化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
11.权利要求1所述的式I所示化合物，用于治疗疾病。
12.药物组合物，包括一种或多种权利要求1所述的式I所示化合物以及常用的药学助剂和/或赋形剂。
13.权利要求1所述的式I所示化合物在制备用于治疗急性炎性疾病的药物组合物中的应用。
14.权利要求1所述的式I所示化合物在制备用于治疗外周器官和CNS的慢性炎性疾病的药物组合物中的应用。
15.治疗患者的急性炎性疾病的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的式I所示化合物。
16.治疗患者的外周器官和CNS的慢性炎性疾病的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的式I所示化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)所示化合物，其中R1、R2、Het1和A的定义参见说明书，它们是新型的有效的iNOS抑制剂。
文档编号A61P31/00GK1856494SQ200480027819
公开日2006年11月1日 申请日期2004年9月30日 优先权日2003年10月1日
发明者T·福赫斯, T·马丁, R·贝尔, A·斯特拉布, M·埃尔策, M·勒纳, D·马克斯, W·-R·乌尔里希 申请人:奥坦纳医药公司