二环吡唑基和咪唑基化合物及其用途的制作方法

专利名称：二环吡唑基和咪唑基化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及二环吡唑基和咪唑基化合物。已经发现该化合物是大麻素(cannabinoid)受体的配体，特别是CB1受体的拮抗剂，并因而可用于治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍。
背景技术：
肥胖症由于其渐增的流行率及相关的健康风险而成为主要的公众健康问题。通常肥胖症和超重由体重指数(BMI)定义，该指数与总的身体脂肪相关并可估计疾病的相对风险。BMI通过用以千克为单位的体重除以以平方米为单位的身高(kg/m2)计算。超重通常定义为BMI是25-29.9k/g/m2，而肥胖症通常定义为BMI为30kg/m2。见，例如National Heart，Lung，and Blood Institute，Clinical Guidelineson the Identification，Evaluation，and Treatment of Overweightand Obesity in Adults，The Evidence Report，Washington，DCU.S.Department of Health and Human Services，NIH publicationno.98-4083(1998)。
由于与肥胖症相关的过度的健康风险，因而肥胖症的增多是人们关注的问题，所述的健康风险包括冠心病、中风、高血压、II型糖尿病、血脂异常(dyslipidemia)、睡眠性呼吸暂停、骨关节炎、胆囊疾病、抑郁症和某些类型的癌症(例如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌)。肥胖症的负面健康后果使其成为美国第二大引起可预防死亡的原因并给予社会重大的经济和社会心理影响。见，McGinnisM，Foege WH，“Actual Causes of Death in the United States，”JAMA，270，2207-12(1993)。
现在肥胖症已公认为是需要治疗以减少其相关健康风险的慢性疾病。虽然体重减轻是一项重要的治疗成果，但肥胖症治疗的主要目标之一是改善心血管和代谢值以降低肥胖症相关的发病率和死亡率。已经显示体重减轻5-10％能充分地改善代谢值，例如血糖、血压和脂浓度。因此，据信有意减轻体重的5-10％可降低发病率和死亡率。
当前存在的用于治疗肥胖症的处方药物通常通过诱发饱腹感或降低食物脂肪的吸收来减少体重。饱腹感通过增加去甲肾上腺素、5-羟色胺或两者的突触水平(synaptic level)获得。例如，刺激5-羟色胺受体亚型1B、1D和2C以及1-和2-肾上腺素能受体通过调节饱腹感以减少食物摄取量。见，Bray GA，“The New Era of Drug Treatment.Pharmacologic Treatment of ObesitySymposium Overview，”ObesRes.，3(suppl 4)，415s-7s(1995)。肾上腺素能药物(如安非拉酮、苄非他明、苯甲曲秦、马吲哚和芬特明)通过促进儿茶酚胺释放来调节中枢去甲肾上腺素受体和多巴胺受体而起作用。原有的肾上腺素能减肥药物(如安非他明、去氧麻黄碱和芬美曲秦)，它强烈地参与多巴胺路径，由于有对其滥用的风险而不再推荐。芬氟拉明和右芬氟拉明，两者是用于调节食欲的5-羟色胺能药剂，都已不再使用。
更近期地，CB1大麻素受体拮抗剂/反激动剂已经被提出是潜在的食欲抑制剂。见，例如Arnone，M.等，“Selective Inhibition ofSucrose and Ethanol Intake by SR141716，an Antagonist of CentralCannabinoid(CB1)Receptors，”Psychopharmacol，132，104-106(1997)；Colombo，G.等，“Appetite Suppression and Weight Lossafter the Cannabinoid Antagonist SR141716，”Life Sci，63，PL113-PL117(1998)；Simiand，J.等，“SR141716，a CB1 CannabinoidReceptor Antagonist，Selectively Reduces Sweet Food Intake inMarmose，”Behav.Pharmacol.，9，179-181(1998)；和Chaperon，F.等，“Involvement of Central Cannabinoid(CB1)Receptors inthe Establishment of Place Conditioning in Rats，”Psychopharmacology，135，324-332(1998)。关于大麻素CB1和CB2受体调节剂的综述，见Pertwee，R.G.，“Cannabinoid ReceptorLigandsClinical and Neuropharmacological Considerations，Relevant to Future Drug Discovery and Development，”Exp.Opin.Invest.Drug s，9(7)，1553-1571(2000)。
虽然研究继续进行，但依然需要一种用于减少或预防体重增加的更有效且安全的治疗方法。
除肥胖症之外，也存在对治疗酒精滥用的未满足的需要。在美国酒精中毒影响约10.9百万男性和4.4百万女性。每年约100,000死亡归因于酒精滥用或酒精依赖。与酒精中毒有关的健康风险包括损害运动控制和决策、癌症、肝病、出生缺陷、心脏病、药物/药物相互作用、胰腺炎和人际关系问题。研究表明内源性大麻素紧张(tone)在控制酒精摄取中起关键作用。已经表明在大鼠和小鼠中内源性CB1受体拮抗剂SR-141716A能阻碍主动的酒精摄入。见Amone，M.等，“SelectiveInhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716，anAntagonist of Central Cannabinoid(CB1)Receptors，”Psychopharmacol，132，104-106(1997)。有关综述，见Hungund，B.L和B.S.Ba savarajappa，“Are Anadamide and CannabinoidReceptors involved in Ethanol Tolerance？A Review of theEvidence，”Alcohol & Alcoholism.35(2)126-133，2000。
当前对酒精滥用或依赖的治疗通常遭受不依从或潜在的肝脏毒性的影响；因此，更有效地治疗酒精滥用/依赖还是一个远未满足的需要。
发明概述本发明提供式(I)化合物 其中A是氮而B是碳，或者A是碳而B是氮；R0是经由一个或多个取代基任选取代的芳基，或者是经由一个或多个取代基任选取代的杂芳基。
R1是由一个或多个取代基任选取代的芳基、由一个或多个取代基任选地取代的杂芳基、-CH＝CH-R1a或-CH2CH2-R1a，其中R1a是氢或选自(C1-C8)烷基、3至8元的部分或完全饱和的碳环、3至6元的部分或完全饱和的杂环、芳基、杂芳基的化学部分，其中所述化学部分由一个或多个取代基任选取代。
X是O、S、SO、SO2、-N(R2a)-或-C(R2b)(R2c)-，其中R2a、R2b和R2c每个独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C5)酰基；(优选地，R2a是氢、(C1-C4)烷基或氟取代的(C1-C4)烷基)；并且至少R2b和R2c之一是(C1-C4)烷基或氟取代的(C1-C4)烷基，或R2b和R2c都是氢)；R3a和R3b每个独立地是氢、(C1-C6)烷基或卤素取代的(C1-C6)烷基(优选地，R3a和R3b每个独立地是氢、(C1-C4)烷基或氟取代的(C1-C4)烷基)，或者R3a或R3b与R4一起形成完全或部分饱和的5至6元杂环，其中所述杂环任选地包含选自氧、氮或硫的额外的杂原子并由一个或多个取代基任选取代；并且R4是选自(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、3至8元部分或完全饱和的碳环、杂芳基(C1-C3)烷基、5-6元内酯、5至6元内酰胺和3至8元的部分饱和或完全饱和杂环的化学部分，其中所述的化学部分由一个或多个取代基任选取代，或者R4与R3a或R3b一起形成完全或部分饱和的5至6元杂环，其中所述杂环任选地包含选自氧、氮或硫的额外的杂原子并由一个或多个取代基任选取代；其可药用盐、该化合物或盐的前药，或者该化合物、盐或前药的溶剂化物或水合物。
优选地，R0和R1每个独立地是经取代的苯基。更优选地，R0和R1每个独立地是经一至三个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自卤素(优选地，氯或氟)、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基(优选地是氟取代的烷基，更优选地是三氟甲基)和氰基。最优选地，R0是2-氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2-甲基苯基或2，4-二氟苯基；并且R1是4-氯苯基、4-氰基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-乙氧苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基或4-氟苯基。
优选地，R4是选自(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、3至8元部分或完全饱和的碳环以及3至8元部分或完全饱和的杂环的化学部分，其中所述的化学部分由一个或多个取代基任选取代。或者R4与R3a或R3b一起形成完全或部分饱和的5至6元杂环，其中所述的杂环由一个或多个取代基任选取代。更优选地，R4是(C1-C8)烷基、卤素-取代的(C1-C8)烷基(优选地是氟取代的(C1-C8)烷基)、环戊基、环己基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或吗啉-10基。
在本发明一个优选的实施方案中，提供式(II)化合物 其中A、B、X、R3a、R3b、R3c、R3a、R3b和R4是如上定义的(优选基团也如上定义)；R0a、R0b、R1b和R1c每个独立地是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基或氰基(优选地R0a是氯、氟或甲基；R0b是氯、氟或氢(即，m是0)；R1c是氯、氟、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基或氰基；并且R1b是氢(即，n是0))；n和m每个独立地是0、1或2；其可药用盐、该化合物或盐的前药，或者该化合物、盐或前药的溶剂化物或水合物。
本发明优选的化合物包括3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟丁基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-异丙基-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮；1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-5，6，7，7a，8，9-六氢-2H-2，3，4a，9-四氮杂环戊基并[f]甘菊环-4-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-6，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮；2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-2，3，4a，10-四氮杂苯[f]甘菊环-4-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4，6，6-三甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮；2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-9-甲基-5，6，7，7a，8，9-六氢-2H-2，3，4a，9-四氮杂环戊基并[f]甘菊环-4-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-硫杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4-氧-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-4λ4-硫杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4，4-二氧-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-4λ4-硫杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-6，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-硫杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-3H，5H-4-氧杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-3H，5H-4-氧杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-6，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-e][1，4]二氮杂-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-e][1，4]二氮杂-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4，6，6-三甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-e][1，4]二氮杂-8-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-3H，5H-4-硫杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-4-氧-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-4λ4-硫杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-4，4-二氧-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-4λ4-硫杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；以及2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-3H，5H-4-硫杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；其可药用盐，或者该化合物或盐的溶剂化物或水合物。
于此描述的一些化合物包含至少一个手性中心；因此，本领域的那些技术人员将理解，在此阐述和论述的化合物的所有立体异构体(如对映异构体和非对映异构体)在本发明范围内。另外，化合物的互变异构体形式也在本发明范围内。
已经表明本发明化合物是有用的大麻素受体的配体(特别是CB1受体拮抗剂)。因此，本发明的另一方面是药物组合物，其包含(1)本发明化合物和(2)可药用赋形剂、稀释剂或载体。优选地，该组合物含有治疗有效量的本发明化合物。该组合物还可包含至少一种另外的药剂(于此描述)。优选的药剂包括烟碱受体部分激动剂、阿片样物质拮抗剂(例如纳曲酮和纳美芬)、多巴胺能药剂(例如阿扑吗啡)、注意力缺陷障碍(ADD，包括注意力不集中的过度反应症(ADHD))药剂(如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM和AdderallTM)和减肥药(在下文中描述)。
在本发明的另一个实施方案中，用于在动物中治疗由大麻素受体(优选是CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的方法包括步骤对需要这种治疗的动物施用治疗有效量的本发明化合物(或其药物组合物)。
由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍包括进食障碍疾患(例如暴食症(binge eating disorder)、厌食症和食欲过盛)、体重减轻或体重控制(例如，卡路里或食物摄取的减少和/或食欲抑制)、肥胖症、抑郁症、非典型抑郁症、双相性精神障碍、精神病、精神分裂症、行为成瘾、奖赏相关行为的抑制(suppression ofreward-related behaviors)(例如，条件性场所逃避(conditionedplace avoidance)如可卡因-和吗啡-诱导的条件性场所偏爱的抑制)、药物滥用、上瘾病症、冲动行为、酒精中毒(例如，酗酒、酒精成瘾和/或依赖，包括戒瘾治疗、嗜欲减轻和对酒精摄取的复发的预防)、烟草滥用(例如，吸烟成瘾、停止和/或依赖，包括对于吸烟的嗜欲减轻和复发的预防的治疗)、痴呆(包括记忆丧失、阿耳茨海默氏病、老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺损、年龄相关的认知减退和轻度神经认知障碍)、雄性性功能障碍(例如，勃起困难)、癫痫发作、癫痫、炎症、胃肠道病症(如，胃肠蠕动或肠推进运动障碍)、注意力缺陷障碍(ADD/ADHD)、帕金森氏病和II型糖尿病。在一个优选的实施方案中，该方法用于治疗体重减轻、肥胖症、食欲过盛、ADD/ADHD、痴呆、酒精中毒和/或烟草滥用。
本发明化合物可与其它药物试剂结合施用。优选的药物试剂包括烟碱受体部分激动剂、阿片样物质拮抗剂(例如，纳曲酮(包括纳曲酮储库)、双硫仑和纳美芬)、多巴胺能药剂(例如阿扑吗啡)、ADD/ADHD剂(例如，盐酸哌甲酯(例如，RitaliTM和ConcertaTM)、阿托西汀(例如StratteraTM)和苯丙胺(例如AdderallTM))和减肥药如apo-B/MTP抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD类型1)抑制剂、肽YY3-36或其类似物、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺重摄取抑制剂、拟交感神经药、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、促黑激素受体类似物、5-HT2c受体激动剂、黑素凝集激素受体拮抗剂、瘦素(leptin)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、神经节肽受体拮抗剂、脂酶抑制剂、铃蟾肽受体激动剂、神经肽-Y受体拮抗剂、拟甲状腺素药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体拮抗剂、orexin受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子、人豚鼠相关蛋白拮抗剂(human agouti-related proteinantagonist)、ghrelin受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂、神经介肽U受体激动剂等。
联合疗法可按如下施用(a)以单一药物组合物施用，其包含本发明的化合物、至少一种额外的如上描述的药物试剂和可药用赋形剂、稀释剂或载体；或者(b)以两种分开的药物组合物施用，包括(i)含有本发明化合物和可药用赋形剂、稀释剂或载体的第一种组合物，以及(ii)含有至少一种额外的如上描述的药物试剂和可药用赋形剂、稀释剂或载体的第二种组合物。药物组合物可同时施用或以任何顺序顺次施用。
本发明另一方面，提供药物试剂盒给消费者使用以在动物中治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍。试剂盒包含a)包含本发明化合物的合适的剂型；和b)描述使用该剂型来治疗与大麻素受体(优选地，CB1受体)调节相关的疾病的方法的说明书。
在本发明的另一个实施方案中，药物试剂盒包含a)包含(i)本发明化合物和(ii)可药用载体、赋形剂或稀释剂的第一种剂型；b)包含(i)如上描述的额外的药物试剂和(ii)可药用载体、赋形剂或稀释剂的第二种剂型；以及c)容器。
定义如此处使用，术语“烷基”指通式CnH2n+1的烃基，链烷基可以是直链或支链。例如，术语“(C1-C6)烷基”指单价的、直链或支链的脂族基团，该脂族基团包含1-6个碳原子(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲丙基、己基、2-甲基戊基等)。同样，烷氧基、酰基(如烷酰基)、烷基氨基、二烷基氨基和烷硫基的烷基部分具有如上相同的定义。当指明为“任选取代的”时，链烷基或烷基部分可能未经或经一个或多个独立地选自下面在定义“经取代的”时列出的取代基基团的取代基(通常为1-3个取代基，但卤素取代基如全氯代或全氟烷基除外)取代。“卤素取代的烷基”指经由一个或多个卤素原子取代的烷基(例如，“氟取代的烷基”指氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、2，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，2，2，2-四氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，1，1，2-四氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、1，1，1，2，2-五氟乙基、全氟乙基等)。优选的卤素取代烷基是氯-和氟-取代的烷基，更优选地是氟-取代的烷基。当被取代时，链烷基或烷基部分优选地是氟取代基(如上描述)，或者是1或2个独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C3)链烯基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、氯、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C3)烷基氨基或酮(氧)的取代基，并且更优选地是1至3个氟基，或者是1个选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6元杂芳基、3至6元杂环、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基的取代基。
术语“部分或完全饱和的碳环”(也称为“部分或完全饱和的环烷基”)指部分或完全氢化的并以单环、双环或螺旋环存在的非芳香族环。除非另外说明，碳环通常是3至8元环。例如，部分或完全饱和的碳环(或环烷基)包括基团如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烷基(二环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、二环[2.2.2]辛基等。当指明为经“任选取代的”时，部分饱和或完全饱和的环烷基可未经取代或经由一个或多个、独立地选自下面定义“取代的”时列出的取代基基团的取代基(通常，一个至三个取代基)取代。经取代的碳环也包括其中碳环稠合至苯环的基团(如茚满基)。碳环基团可由碳环体系中的任何一个碳原子连至化学实体或化学部分。当被取代时，碳环优选地由1或2个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C3)烷基、(C2-C3)链烯基、(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C3)烷基氨基或酮(氧)，并且更优选地由1-2个独立地选自(C1-C2)烷基、3至6元杂环、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。同样，基团(如环烷基烷基、环烷基氨基等)的任何环烷基部分具有如上相同的定义。
术语“部分饱和或完全饱和的杂环”(也称为“部分饱和或完全饱和的杂环”)指部分或完全氢化的并可以单环、双环或螺旋环存在的非芳香族环。除非另外说明，杂环通常是包含1-3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选地1或2个杂原子)的3至6元环。部分饱和或完全饱和的杂环包括基团如环氧基、氮丙啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-苯并吡喃基(chromenyl)、嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧等。当指明为经“任选取代的”时，部分饱和或完全饱和的杂环基可未经取代或经由一个或多个、独立地选自在下面定义“取代的”时列出的取代基基团的取代基(通常，一个至三个取代基)取代。经取代的杂环包括其中杂环稠合至芳环或杂芳环的基团(如2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢苯并苯硫基、2，3-二氢苯并噻唑基等)。当被取代时，杂环基优选地由1或2个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)或酮(氧)，并且更优选地由1或2个独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6元杂芳基、3至6元杂环或氟的取代基取代。杂环基团可由杂环体系中的任何一个环原子连至化学实体或化学部分。同样，基团(如杂环-取代的烷基、杂环羰基等)的任何杂环部分具有如上相同的定义。
术语“芳基”或“芳香碳环”指具有单环(如苯基)或稠环体系(如萘、蒽、菲等)的芳香部分。典型的芳基是6至10元芳香碳环。当指明为经“任选取代的”时，芳基可未经取代或经由一个或多个、独立地选自在下面定义“取代的”时列出的取代基基团的取代基(优选不多于三个取代基)取代。经取代的芳基包括一系列芳香部分(如联苯、三联苯、苯基萘亚甲基(phenylnaphthalyl)等)。当被取代时，芳香部分优选地由1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自(C1-C4)烷基、(C2-C3)链烯基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、溴、氯、氟、碘、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，并且更优选地由1或2个独立地选自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羟基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代。芳基可由芳香族环体系中的任何一个碳原子连至化学实体或化学部分。同样，芳酰基或芳酰基氧基(即(芳基)-C-(O)-O-)的芳基部分(即芳香部分)具有如上相同的定义。
术语“杂芳基”或“杂芳香环”指芳香部分，其在5至10元芳香环体系(如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并苯硫基、苯并唑基等)中至少包括一个杂原子(如氧、硫、氮或其组合)。杂芳香部分可由单一或稠合的环体系组成。典型的单一杂芳基环是包含1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5至6元环，并且典型的稠合的杂芳基环体系是包含1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的9至10元环体系。当指明为经“任选取代的”时，杂芳基可未经取代或经由一个或多个、独立地选自在下面定义“取代的”时列出的取代基基团的取代基(优选不多于三个取代基)取代。当被取代时，杂芳香部分优选地由1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自(C1-C4)烷基、(C2-C3)链烯基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、溴、氯、氟、碘、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，并且更优选地由1或2个独立地选自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。杂芳基团可由芳香环体系(如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基或吡啶-6-基)中的任何一个原子连至化学实体或化学部分。同样，杂芳酰基或杂芳酰基氧基(即(杂芳基)-C(O)-O-)的杂芳基部分(即杂芳香部分)具有如上相同的定义。
术语“酰基”指氢、烷基、部分饱和或完全饱和的环烷基、部分饱和或完全饱和的杂环、芳基以及杂芳基取代的羰基。例如，酰基包括基团如(C1-C6)烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、叔丁基乙酰基等)、(C3-C6)环烷基羰基(如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等)、杂环羰基(如吡咯烷基羰基、吡咯烷-2-酮-5-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃基羰基等)、芳酰基(如苯甲酰基)和杂芳酰基(如苯硫基-2-羰基、苯硫基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯甲酰-2-羰基、1H-吡咯甲酰-3-羰基、苯并[b]苯硫基-2-羰基等)。另外，酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可以是任何一种在上文各个定义中描述的基团。当指明为经“任选取代的”时，酰基可未经取代或任选地经由一个或多个独立地选自下面定义“取代的”时列出的取代基基团的取代基(通常1-3个取代基)取代，或者酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可如上所述分别由优选列出和更优选地列出的取代基取代。
术语“取代的”明确地涉及和考虑一种或多种本领域普通的取代。然而，本领域的那些技术人员通常应该认识到选择取代基时应该使得其不会不利地影响化合物的药理学特性或不利地干扰药物的使用。如上定义的任何基团的合适的取代基包括(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、卤素(如氯、溴、碘和氟)、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、硫氢基(巯基)、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、氨基、单-或双-(C1-C6)烷基氨基、季铵盐、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基羧酸酯(即(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷硫基、氰基氨基、硝基、(C1-C6)氨基甲酰基、酮(氧)、酰基、(C1-C6)烷基-CO2-、乙醇酰、氨基乙酰基、肼基、脒基、氨磺酰、磺酰基、亚磺酰基、硫代(C1-C6)烷基-C(O)-、硫代(C1-C6)烷基-CO2-及其组合。在经取代的组合的情况下，例如“经取代的芳基(C1-C6)烷基”的情况下，芳基或烷基，或者芳基和烷基两者都可由一个或多个取代基(通常为1-3个取代基，但全卤素取代的情况除外)取代。经芳基或杂芳基取代的碳环或杂环基团可以是稠合的环(如茚满基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基等)。
术语“溶剂化物”指式(I)或式(II)表示的化合物(包括其前药和可药用盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这种溶剂分子是那些在药学领域普遍使用、已知其对受试者无毒的溶剂分子，如水、乙醇等。术语“水合物”指其中溶剂分子是水的复合物。
术语“保护基”或“Pg”指在化合物上其它官能团反应时通常用于阻断或保护一特定官能团的取代基。例如，“氨基-保护基”是连到氨基的取代基，该取代基阻断或保护化合物的氨基官能团。合适的氨基-保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲氧羰基(Fmoc)。同样，“羟基-保护基”指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保护基”指阻断或保护羧基官能团的羧基的取代基。一般的羧基-保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。对于保护基及其用途的一般描述，见T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
短语“治疗有效量”指(I)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)削弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或者(iii)预防或延迟在此描述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的量。
术语“动物”指人(男性或女性)、伴侣动物(如狗、猫和马)、食物源动物、动物园动物、海洋动物、鸟和其它类似的动物种类。“可食用动物”指食物源动物如奶牛、猪、绵羊和家禽。
短语“可药用”指物质或组合物必须在化学上和/或在毒物学上与制剂的其它组分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
术语“治疗”包括预防性和治标性治疗。
术语“由大麻素受体调节”或“大麻素受体的调节”指大麻素受体的活化或失活。例如，配体可作为激动剂、部分激动剂、反激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。
术语“拮抗剂”包括完全拮抗剂和部分拮抗剂及反激动剂。
术语“CB-1受体”指G-蛋白偶联1型大麻素受体。
术语“本发明化合物”(除非另外明确地规定)指式(I)、(II)(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(I-I)、(I-J)、(I-K)、(I-L)、(I-M)、(I-N)、(I-O)、(I-P)和(I-Q)的化合物、它们的前药、该化合物和/或前药的可药用盐和该化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂化物，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和经同位素标记的化合物。也包括所有非晶体和晶体形式的化合物。
如此处使用的，将在环中用圆圈画出的结构指芳香性。例如，当A是氮而B是碳时下列化学部分表示吡唑环；当A是碳而B是氮时该化学部分表示咪唑。
发明详述本发明化合物可通过合成路径合成，特别地根据在此包含的描述来合成，所述的合成路径包括类似于那些在化学领域熟知的方法的方法。通常初始材料可从商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)获得，或容易通过本领域那些技术人员熟知的方法制备(例如通过在Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for OrganicSynthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.)或BeilsteinsHandbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin中，包括增刊中一般性描述的方法制备(也可通过Beilstein网上数据库获得))。
为说明性目的，下面描述的反应方案提供用于合成本发明化合物及关键中间产物的可能的路径。对于各反应步骤更详细的描述，见下面的实施例部分。本领域的那些技术人员将理解，其它的合成路径也可用于合成本发明的化合物。虽然特定的起始材料和试剂在方案中描述并在下面论述，但可容易地用其它的起始材料和试剂替代以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，通过下面描述的方法制备的许多化合物能通过使用本领域那些技术人员熟知的常规化学方法，根据本公开内容进行进一步修饰。
在本发明化合物的制备中，可能有必要保护中间产物的远距离官能团(remote functionality)(如伯胺或仲胺)。该保护的需求将取决于远距离官能团的性质和制备方法的条件而不同。合适的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。这种保护的要求容易由本领域的技术人员确定。对于保护基及其用途的综合描述，见T.W.Greene，Proective Grops in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，New York，1991。
方案I概述了可用来得到本发明化合物的一般方法，其中A是氮、B是碳而X是O(即式(I-A)化合物)。

方案I初始吡唑酯可通过美国专利No.5,624,941中描述的方法制备并且该专利在这里通过引用作为参考。溴代中间产物(1a)可使用本领域那些技术人员熟知的常规溴化方法制备。例如，温度为约10℃至约-10℃下在质子溶剂(如乙酸)中用溴处理吡唑酯。随后于升高的温度下在极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺(DMF))中通过用三丁基乙烯锡和四三苯基膦钯(tetrakistriphenylphosphine palladium)处理溴代中间产物(1a)引入乙烯基。乙烯基可随后氧化裂解为相应的醛。例如，大约于室温下在存在N-甲基吗啉-N-氧化物的含水溶剂(如二烷和水)中将乙烯基中间产物(1b)用四氧化锇处理随后用高碘酸钠处理。随后通过在非质子溶剂(如二氯甲烷)中用过氧羧酸(如间氯过苯甲酸)处理醛中间产物(1c)，随后在质子溶剂(如甲醇)中用强碱(如三乙胺)处理，将醛基转化为羟基。通过常规方法可将合适的烯丙基与羟基缩合形成理想的烯丙基醚中间产物(1e)。例如，在极性溶剂中(如二甲亚砜(DMSO))用强碱(如氢化钠)处理羟基中间产物(1d)随后加入理想的烯丙基溴。通过使用那些类似于如上描述的用于将乙烯基中间产物(1b)转化为其相应的醛中间产物(1c)的方法的方法将侧链烯烃基氧化裂解成它相应的醛。在质子溶剂(如醋酸和1，2-二氯乙烷)中存在三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)时，通过用理想的胺(R4NH2)处理醛中间产物(1e)引入所需氨基(-NHR4)。在质子溶剂(如乙醇)中用强碱(例如碱金属氢氧化物如氢氧化钾)处理酯可去除羧基-保护基。随后在存在碱(如三乙胺)的非质子溶剂(1，2-二氯乙烷)中，氨基中间产物(1h)可通过用1-丙烷磷酸环酐处理而环化为终产物(I-A)。
下面的方案II阐述中间产物(1d)的备选合成方案。
方案II在非质子溶剂(如二氯甲烷)中存在碱(如吡啶)时通过将理想的酰基氯与2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮缩合，随后在质子溶剂(如乙醇)中以升高的温度将其加热制备酮酯中间产物(2a)。随后可以在酸性介质(如含水乙酸)中存在硝酸钠时通过用理想的胺处理酮酯(2a)制备亚肼基中间产物(2b)。随后可使用本领域那些技术人员熟知的标准溴化方法引入溴基。例如，在升高的温度下，在非质子溶剂(如乙酸乙酯和氯仿)中用溴化铜(II)处理中间产物(2b)。随后在极性溶剂(如甲醇)中存在醋酸钠(或三乙胺)时通过加热完成溴代中间产物(2c)的环化。
方案III概述了从中间产物(1d)开始合成本发明化合物的备选方法，其中A是氮、B是碳而X是O(即式(I-B)化合物)。

方案III在非质子溶剂(如甲苯)中，在升高的温度下通过将理想的羟氨基化合物与中间产物(1e)缩合从羧酸酯(1d)制备酰胺中间产物(3a)。随后通过使用本领域那些技术人员熟知的标准成醚反应制备式(I-B)化合物。例如，可使用Mitsunobu反应条件(存在三苯膦的1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP))形成醚键。见，Mitsunobu，O.，Synthesis，1(1981)。
方案IV概述可用于提供本发明化合物的一般方法，其中A是氮、B是碳而X是-C(R2b)(R2c)-，其中R2b和R2c是如上定义。
方案IV使用类似那些由Martorell，G.等在“Palladium catalyzedcross-coupling of phenol triflates with organostannanes.Aversatile approach for the synthesis of substituted resorcinoldimethyl ethers，”Tetrahedron Lett，31(16)，2357-2360(1990)中描述的方法，通过钯(Pd(O))催化溴代中间产物(1a)与理想的有机锡烷(organostannane)的偶联引入中间产物(4a)的烯丙基。例如，在回流DMF中在存在钯催化剂(如Pd(O)/膦(如三苯膦、1，1’-双二苯基膦基二茂铁(dppf)、1，3-双二苯基-膦基丙烷(dppp)或1，2-双二苯基膦基乙烷(dppe))/氯化锂)时，用理想的有机锡烷(如烯丙基-SnBu3)处理中间产物(1a)。使用本领域那些技术人员熟知的常规方法，例如在质子溶剂(如乙醇)中用强碱性的碱(如氢氧化钾)处理除去羧基-保护基。随后将羧基与理想的胺(R4NH2)缩合得到酰胺中间产物(4c)。例如，在非质子溶剂(如1，2-二氯乙烷)中存在1-丙烷磷酸环酐和碱(如三乙胺)时用R4NH2处理羧酸中间产物(4b)。可使用本领域那些技术人员熟知的常规方法将酰胺中间产物(4c)的乙烯基水合。例如，在非质子溶剂(如四氢呋喃(THF))中用9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)处理酰胺中间产物(4c)，随后加入过氧化氢和氢氧化钠水溶液。随后存在碱(如，三乙胺)和非质子溶剂(二氯甲烷)时将羟基基团与烷基磺酰氯(如R’SO2Cl)反应使生成的羟基中间产物(4d)磺化。在非质子溶剂(如THF)中通过用强碱(如氢化钠)处理将磺化中间产物(4e)环化为终产物(I-C)。
方案V概述可用于提供本发明化合物的一般方法，其中A是氮、B是碳而X是-N(R2a)-，其中R2a是如上定义。
方案V如WO 00/46209中描述，在非质子溶剂如THF中，于温度约-78℃用六甲基二硅叠氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)处理甲基酮(5a)，随后与草酸二乙酯缩合制备锂盐(5b)。随后将分离的锂盐(5b)溶解于酸如乙酸中并于约0-10℃通过滴入含水亚硝酸钠将其亚硝化(Tetrahedron，3，209(1958)；Bull.Chem.Soc.Jpn.52，208(1979))。随后将经取代的肼直接加入至反应混合物得到中间产物(5c)。在约60℃下，在溶剂如异丙醇中通过加热中间产物(5c)和催化量的酸如浓硫酸完成(5c)的环化得到亚硝基吡唑(5d)。在溶剂混合物如乙酸乙酯和水中通过用连二亚硫酸钠处理(5d)还原中间产物(5d)的亚硝基，得到氨基吡唑(5e)，可用合适的经保护的氨基醛(5f)(如当R4＝H时为叔丁基N-(2-氧基乙基)氨基甲酸酯)和试剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠将该氨基吡唑(5e)还原性烷基化以得到中间产物(5g)(见如EP1329160)。备选地，胺(5e)能在标准条件下与酸(5h)结合得到酰胺(5i)，其能随后经还原(如BH3)产生胺(5g)。在极性、质子溶剂(如乙醇)中用强碱(例如碱金属氢氧化物如氢氧化钾)将(5g)中的羧基-保护基水解得到中间产物(5j)。使用标准方法(如在乙醇中用三氟乙酸或HCl水溶液去除Boc基，通过氢解作用去除Cbz基)去除氨基保护基能得到氨基酸衍生物(5k)，其能在存在偶合剂(如EDC或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU))的情况下环化而形成内酰胺(5m)。备选地，通过使用标准条件将(5g)中的氨基官能团去保护，随后在醇溶剂(如乙醇)中用碱(如乙醇钠)处理或用强酸如多聚磷酸(PPA)处理能产生内酰胺(5m)。在极性溶剂(如DMF、THF)中存在强碱(如氢化钠)时用合适的烷化剂(即R4-X，X是离去基团)处理(5m)制备式(I-D)化合物。在溶剂如DMF中用碱如氢化钠或六甲基二硅叠氮化钠将(I-D)去质子化，随后用R2a-X将其烷化制备式(I-E)化合物。在非极性溶剂如CH2Cl2或苯中存在叔碱如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺时，用经适当取代的酰氯或酰酐处理(I-D)能得到式(I-E)化合物，其中R2a是(C1-C4)烷基羰基。在某些情况下，可能需要首先用三氟乙酰基部分来保护中间产物(5m)中的N-4氨基，所述的三氟乙酰基部分能在用R4-X烷化后接下来的步骤中去除。在非极性溶剂(如CH2Cl2)中存在碱(如DMAP、嘧啶)时，(I-E)中的R2a基团也能通过用经适当取代的酰化剂处理中间产物(5g)而在反应早期引入。如果需要，中间产物(5g)中的酰胺部分能在极性溶剂(如THF)中存在酯官能团时使用BH3得以选择性还原。按先前描述的，(5g)的去保护和环化能得到式(I-E)化合物。
可通过上面描述于方案IV中的方法制备的式(I-D)化合物的代表性实例包括3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮；和3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-6，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
可通过上面描述于方案IV中的方法制备的式(I-E)化合物的代表性实例包括3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4，6，6-三甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
方案VI概述了在方案V中描述的方法的变化，其中R4取代基已经存在于初始醛(6a)或酸(6c)中。
方案VI在非极性溶剂(如1，2-二氯乙烷)中存在酸催化剂(如乙酸)和还原剂(如NaBH3CN、NaBH(OAc)3)时，用醛中间产物(6a)处理氨基吡唑中间产物(5e)可得到中间产物(6b)。备选地，在标准条件下用酸(6c)酰化胺(5e)得到酰胺(6d)，其能随后经还原(如BH3)得到胺(6b)。在标准条件下除去氨基保护基可得到按先前描述能转化为内酰胺(I-F)的中间产物(6e)。通过上面描述于方案VI中的方法可制备的式(I-F)化合物的代表性实例包括2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-9-甲基-5，6，7，7a，8，9-六氢-2H-2，3，4a，9-四氮杂环戊二烯并[f]甘菊环-4-酮；和2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-2，3，4a，10-四氮杂-苯并[f]甘菊环-4-酮。
方案VII概述制备本发明化合物的备选方法，其中A是氮、B是碳、R3a是氢而R3b是氢，并且X是-N(R2a)-，其中R2a是如上定义的。
方案VI可使用本领域那些技术人员熟知的常规还原氨化方法从胺(5e)制备中间产物(7a)。中间产物(7a)也可通过酰化(5e)，随后通过先前描述的选择性酰胺还原制备。用方法如在HeteroatomChemistry，13，63-71(2002)中描述的那些方法，在温度约0-100℃下，在合适的溶剂(如乙腈、THF或DMF)中在存在碱如碳酸钾或碳酸钠时，例如通过用1，2-二溴乙烷烷化，随后可将胺变为溴化物(7b)。接下来用伯胺处理可产生能自发环化为内酰胺(I-G)的中间产物仲胺(见美国6,207,663)。备选地，可使用本领域那些技术人员熟知的条件将酯水解为酸并随后将其与胺结合形成内酰胺(I-G)。通过上面描述于方案VII中的方法可制备的式(I-G)化合物的代表性实例包括3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮。
本发明化合物，其中A是碳、B是氮、R3a和R3b是氢而X是O，能按方案VIII中显示的制备。
方案VIII使用类似于J.Het.Chem.19，193-200(1982)中描述的那些方法，中间产物(8a)能与二烷基氨基丙二酸酯(8b)反应得到5-羟基-1H-咪唑-4-羧酸烷基酯衍生物(8c)。使用弱碱(如碳酸钾)，在极性溶剂(如THF)中用烯丙基溴处理(8c)可得到O-烷基化中间产物(8d)。在存在N-甲基吗啉-N-氧化物的含水溶剂(如二烷和H2O)中使用四氧化锇可将(8d)中的烯烃基二羟基化，并使用高碘酸钠可将二醇中间产物氧化裂解以产生中间产物(8e)。存在酸催化剂(如HOAc)和还原剂(如NaBH3CN、NaBH(OAc)3)时用经适当取代的胺(R4NH2)处理醛(8e)能产生中间产物(8f)。水解(8f)中的羧基-保护基能得到中间产物(8g)，其能如先前所述在存在EDC或HATU时经环化得到化合物(I-H)。如先前描述在酸性(PPA)或碱性(NaOEt/EtOH)条件下中间产物(8f)能直接转化为(I-H)。
在其中R3a和R3b是一种非氢取代基的式(I-H)化合物的备选的合成中，中间产物(8c)能与经取代或未经取代的β-卤代亚乙基胺衍生物反应，其中氨基是经适当保护而R4a是氢或R4。当R4a是R4时，烷化步骤中的产物即中间产物(8i)，能在标准条件下去保护并能在存在酸(如PPA)或碱(如NaOEt/EtOH)时经环化产生(I-H)。当R4a是氢时，酰胺可如上所述在标准条件下烷基化得到(I-H)。
方案IX描述一种用于制备中间产物(8c)的备选方法。
方案IX在惰性气氛条件下用三甲基铝处理具有理想的R1基团的合适的胺，随后与具有理想的R0基团的合适氰化物缩合可以制备中间产物(9a)。合适的胺包括经取代的苯胺(如4-氯苯胺、4-氟苯胺、4-溴苯胺、4-碘苯胺、4-氰基苯胺等)、吡啶-2-基胺、吡啶-3-基胺、吡啶-4-基胺、经取代的吡啶胺(如2-二甲基氨基吡啶-5-基胺、2-甲氧基吡啶-5-基胺、5-氯吡啶-2-基胺、5-甲基吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2-基胺、3-氯吡啶-4-基胺、2-N-吗啉基吡啶-5-基等)以及其它商业可获得或容易合成的经取代或未经取代的芳基和杂芳基胺。合适的氰基化合物包括经取代的苯基氰(如2-氯苯基氰、2-氟苯基氰、2-甲氧基苯基氰、2-甲基苯基氰、2，4-二氯苯基氰、2，4-二氟苯基氰、2-氯-4-氟苯基氰、2-氯-4-甲基苯基氰、2，4-二甲氧基苯基氰、2-甲基-4-氯苯基氰等)、氰基-取代的吡啶(如4-氰基-3-氯吡啶)和其它商业可获得或容易合成的经取代或未经取代的芳基或杂芳基腈。
随后使用类似Khanna，I.K.等在J.Med.Chem.，40，1634(1997)中描述的那些方法，将中间产物(9a)与3-溴-2-氧-丙酸酯(其中R是烷基，如甲基、乙基、丙基、苯甲基等)缩合得到环化的4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑酯(9b)。例如，存在弱碱(如碳酸氢钠)时将脒中间产物(8a)在极性溶剂(如异丙醇)中回流。通常，该反应(即环化，随后脱水)直接产生所需咪唑酯中间产物(9c)。在一些情况下，可能需要用酸催化剂(如在回流甲苯中的甲苯磺酸)使甲醇缩合产物(9b)脱水得到理想的咪唑酯(9c)。
咪唑酯(9c)能通过使用本领域那些技术人员熟知的标准脱水方法从4-羟基-4，5-二氢中间产物(9b)制备。例如，在回流甲苯中用对甲苯磺酸一水化物处理中间产物(9b)。备选地，存在碱(如三乙胺)时用甲烷磺酰氯处理中间产物(9b)。
反应温度范围为35℃至100℃时，在合适的质子溶剂如冰乙酸或三氟乙酸中，或者在非质子溶剂如乙腈、醚或THF中用卤化剂如溴、N-溴琥珀酰亚胺、碘或N-碘琥珀酰亚胺可从咪唑酯(9c)中合成中间产物(9d，其中L1是卤素)。反应温度范围为-100℃至-78℃时，在极性、非质子溶剂如二乙醚、二烷或THF中用烷基锂碱，优选用正丁基锂或叔丁基锂或烷基Grignard试剂如MeMgBr或EtMgBr将(9d)金属转移(Transmetalation)，随后用甲酰等价物如DMF、甲酰哌啶或甲酸乙酯处理得到醛衍生物(9e)。备选地，(8e)可直接从(9c)制备，通过(1)反应温度范围为35℃至100℃时在溶剂如DMF中用POCl3或POBr3处理，随后将其水解；或(2)在非质子溶剂如CH2Cl2或二氯乙烷中原位制备几个当量的Vilsmeier试剂(DMF中的POCl3或POBr3)，随后将其水解。可通过在方案I中描述的用于将中间产物(1c)转化为中间产物(1d)的方法将醛中间产物(9e)转化为羟基中间产物(8c)。
醛中间产物(9e)也可通过下面方案X中显示的一般途径合成。
方案X将中间产物(9a)与在4-羟基取代基上具有合适保护基的3-溴-4-羟基-2-氧-丁酸烷基酯衍生物(10a)缩合得到环化中间产物(10b)，其可如先前描述的脱水以产生咪唑酰(imidazoyl)中间产物(10c)。随后通过本领域那些技术人员熟知的标准方法除去中间产物(10c)中5-羟甲基上的保护基(Pg)。然后使用类似Tett.Lett.，35，9391-4(1994)或J.Het.Chem.，39，841-844(2002)中描述的氧化方法将中间产物(10d)转化为(9e)。例如，在卤化溶剂如CH2Cl2或CHCl3中用草酰氯、DMSO和叔胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺处理5-羟甲基咪唑基衍生物(9d)。备选地，可在极性或非极性溶剂如MeOH、丙酮、二烷、醚、CH2Cl2或CHCl3中，使用MnO2氧化中间产物(10d)。
可通过上面描述于方案VIII、IX或X中的方法制备的式(I-H)化合物的代表性实例包括2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-3H，5H-4-氧杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-3H，5H-4-氧杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；和3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-6，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮。
本发明化合物能如方案XI中显示的制备，其中A是碳、B是氮而X是N。
方案XI
如在方案IX中显示的用于化合物(9d，L＝Br)制备的方法制备的中间产物(11a)，在温度范围为23℃至回流时，在非极性溶剂(如甲苯)中存在催化量的Pd(dba)2和膦配位体如P(t-Bu)3时，用氨等价物如二(三甲基甲硅烷)氨基化锂处理以产生中间产物(11b)。相关方法的实例由Lee等在Organic Letters，3，2729-273(2001)中描述。用经适当保护的氨基醛衍生物(11c)(当R4a＝H时如叔丁基N-(2-氧基乙基)氨基甲酸酯)，其中R4a是氢或R4，和还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)处理(11b)能得到中间产物(11e)(见例如EP 1329160)。备选地，在标准条件下用酸(11d)酰化胺(11b)可得到酰胺，其随后能如上所述经还原(如BH3)产生胺(11e)。用醇溶剂中含水K2CO3或用极性溶剂(如乙醇)中碱金属碱如KOH水解(11e)中的羧基-保护基可得到中间产物(11f)。用标准方法将(11f)中的氨基去保护能得到中间产物(11g)，该中间产物可如先前描述的经环化而形成内酰胺(I-I，R4a＝H)或化合物(I-J，R4a＝R4)。备选地，可除去(11e)中的氨基保护基并将其产物用醇溶剂(如甲醇)中的碱(如甲醇钠)处理或用酸(如PPA)处理而如先前描述的形成内酰胺(I-I，R4a＝H)或化合物(I-J，R4a＝R4)。式(I-J)和(I-K)化合物可如在方案V-VII中对吡唑基类似物(I-D)和(I-E)的描述从(I-I)制备。
式(I-J)化合物也能通过方案XII中显示的途径从化合物(I-I)制备。
方案XII存在碱如碳酸钾时，在溶剂如吡啶中将乙二胺或经恰当取代的乙二胺衍生物和氧化铜与中间产物(11a)反应得到中间产物(12a)，该中间产物(12a)能在碱(NaOMe/MeOH)或酸(PPA)性条件下经环化而得到中间产物(11h，R4a＝H)或化合物(I-I，其中R4a＝R4)。备选地，酯(12a)可水解来提供酸(11g)。方案XI中描述的方法可用于将中间产物(11g)和化合物(I-I)转化为式(I-J)化合物。
可通过在上面方案XI和XII中描述的方法制备的式(I-I)、(I-J)或(I-K)化合物的代表性实例包括3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-e][1，4]二氮杂-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-e][1，4]二氮杂-8-酮；和3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4，6，6-三甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-e][1，4]二氮杂-8-酮。
方案XIII描述式(I-L)、(I-M)和(I-N)化合物的制备，其中A是氮、B是碳而X是S、SO或SO2。
方案XIII在温度范围为0℃至100℃下存在胺碱(如三乙胺)时，在极性非质子溶剂(如醚或THF)中将化合物(13a，见Andreichikov等，J.Org.Chem.USSR(Engl.Transl.)，23(4)，798-792(1987))与硫代乙酸反应得到中间产物(13b)。在溶剂如乙醇、异丙醇或甲苯中存在酸催化剂(如硫酸、乙酸)时将(13b)与经取代的肼基衍生物(R0NHNH2)缩合得到吡唑基中间产物(13c)。在温度范围为0℃至80℃下，在极性溶剂如THF中用还原剂如LiBH4去除硫代乙酰保护基得到4-巯基-1H-吡唑-3-羧酸烷基酯衍生物(13d)。存在弱碱(如Na2CO3、K2CO3)时化合物(13d)能与经适当取代的或未经取代的β-卤代亚乙基胺衍生物反应，该衍生物中氨基由适当的基团(即Pg)保护。在标准条件下将氨基去保护能得到化合物如(13f)，如先前所述，该化合物在存在酸(如PPA)或碱(如NaOMe/MeOH)时可环化。使用类似方案IV中显示的那些方法将(13g)烷化能得到化合物如(I-L)。使用氧化剂如间氯过苯甲酸(m-CPBA)或氧杂氮丙啶(oxaziridine)将化合物(I-L)转化成相应的亚砜(I-M)或砜(I-N)，硫原子的氧化态取决于反应时间。
可通过上面方案XIII中描述的方法制备的式(I-L)、(I-M)和(I-N)化合物的代表性实例包括3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-硫杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4-氧-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-4λ4-硫杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4，4-二氧-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-4λ4-硫杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；以及3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-6，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-硫杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮。
方案XIV描述式(I-O)、(I-P)和(I-Q)化合物的制备，其中A是碳、B是氮而X是S、SO或SO2。
方案XIV存在碱如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)时，在溶剂如DMF中化合物(11a)可与半胱胺或经取代的2-氨基-丙烷-1-硫醇衍生物反应得到中间产物(14a)，随后该中间产物(14a)能在酸性(如多磷酸(PPA))或碱性(如NaOMe/MeOH)条件下环化而产生中间产物(14b，R4a＝H)或化合物(I-O，R4a＝R4)。使用类似方案V中显示的那些方法将(14b)烷化能得到化合物如(I-O)。如先前描述使用氧化剂可将化合物(I-O)转化成相应的亚砜(I-P)或砜(I-Q)。
可通过上面方案XIV中描述的方法制备的式(I-O)、(I-P)和(I-Q)化合物的代表性实例包括2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-3H，5H-4-硫杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-4-氧-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-4λ4-硫杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-4，4-二氧-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-4λ4-硫杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；以及2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-3H，5H-4-硫杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮。
式(I-R)化合物能如方案XV中显示的制备，其中A是碳、B是氮而X是C(R2b)(R2c)。
方案XV使用类似方案IV中描述的那些方法将咪唑基中间产物(11a)转化成中间产物(15e)。在非质子溶剂(如THF)中用强碱(如氢化钠)处理(15e)得到式(I-R)化合物。
可通过上面描述于方案XIV中的方法制备的式(I-R)化合物的代表性实例包括2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-(2，2-二氟丙基)-1，6，7，8-四氢-5H-1，3，5-三氮杂-甘菊环-4-酮；2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，6，7，8-四氢-5H-1，3，5-三氮杂-甘菊环-4-酮；以及2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-8，8-二甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，6，7，8-四氢-5H-1，3，5-三氮杂-甘菊环-4-酮。
本领域一般技术人员已知的分离和纯化的常规方法和/或技术可用于分离本发明化合物及多种与其相关的中间产物。这种技术将是本领域一般技术人员熟知的并可包括，例如所有类型的色谱法(高压液相色谱(HPLC)法、使用普通吸附剂如硅胶的柱色谱法和薄层色谱法)、重结晶和微分(即液体-液体)萃取技术。
本发明化合物可经分离并以其本身使用或以其可药用盐、溶剂化物和/或水合物的形式使用。术语“盐”指本发明化合物的无机盐和有机盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过分别将化合物或前药与合适的有机或无机酸或碱反应并分离如此形成的盐而制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、氢氯化物、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、草酸盐、苯磺酸盐(besylate)、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、安息香酸盐、乳酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。这些盐可包括基于碱金属和碱土金属如钠、锂、钾、钙、镁等的阳离子，以及非毒性铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。见，例如Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
术语“前药”指在体内转化以产生式(I)化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物的化合物。这种转化可通过多种机制完成，如通过在血液中水解。T.Higuchi和W.Stella，在“Pro-drugs asNovel Delivery Systems，”A.C.S.Symposium Series的14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供对前药用途的讨论。
例如，如果本发明化合物包含羧酸官能团，则前药可包含通过用基团如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲基、有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[C]呋喃酮基，4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨乙基)、氨基甲酰-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰-(C1-C2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基替代酸基的氢原子形成的酯。
同样，如果本发明化合物包含醇官能团，则前药可通过用基团如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨甲基、琥珀酰、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基(其中每个α-氨酰基是独立地选自天然生成的L-氨基酸)、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团通过去除半缩醛形式的碳水化合物的羟基-基团产生)替代醇基团的氢原子形成。
如果本发明化合物包括胺官能团，则前药可通过用基团如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′每个独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基或者R-羰基是天然的α-氨酰基或天然的α-氨酰基-天然的α-氨酰基、-C(OH)C(O)OY’，其中Y’是H、(C1-C6)烷基或苄基、-C(OY0)Y1，其中Y0是(C1-C4)烷基而Y1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或双-N，N-(C1-C6)烷基氨烷基、-C(Y2)Y3，其中Y2是H或甲基而Y3是单-N-或双-N，N-(C1-C6)烷基氨、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，替代氨基中的氢原子形成。
本发明化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。本发明化合物的所有立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物构成本发明的一部分。另外，本发明包含所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果本发明化合物包含双键或稠合的环，则顺式和反式形式及混合物都包含在本发明范围内。
非对映体混合物可通过本领域那些技术人员熟知的方法，如通过色谱法和/或分级结晶法，基于它们的物理化学性质的不同分离成它们的各自的非对映异构体。通过将对映体混合物与合适的旋光化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher’s酰基氯)反应转化成非对映体混合物，将非对映异构体分离并将各非对映异构体转化(如水解)成相应的纯的对映异构体而分离对映体。同样，本发明的一些化合物可以是阻转异构体(如经取代的联芳基)并且可认为是本发明的一部分。也可使用手性HPLC柱分离对映体。
本发明化合物可以以非溶剂化形式和与可药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化物形式存在，并且本发明有意包含溶剂化物和非溶剂化物形式。
也可认为本发明化合物和中间产物可以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式都包含于本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”指可通过低的能垒相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称为质子移变互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子的迁移的互换现象，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺的异构化作用。质子互变异构体的特定实例是咪唑部分，其中质子能在两个环氮之间迁移。价互变异构体(Valence tautomer)包括一些结合电子重组的互换。
本发明也包含同位素标记的本发明化合物(包括中间产物)，该化合物与在此叙述的那些化合物一致，所不同的是它的一个或多个原子由其原子质量或质量数不同于通常在自然界发现的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明中间产物或化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl。
某些同位素标记的本发明化合物(如用3H和14C标记的那些化合物)可用于化合物和/或底物组织分布检测法。氚标记的(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选地，因为它们容易制备和测定。此外，用更重的同位素如氘(即2H)取代能提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗有利方面(如，增加在体内的半衰期或减少剂量需求)，因此在一些情况下是优选的。放射正电子的同位素如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检测底物受体占有。一般通过下面类似在方案部分中和/或下面实施例部分中公开的那些方法，用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记化合物。
本发明化合物可用于治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和障碍；因此，本发明的另一个实施方案是包含治疗有效量的本发明化合物和可药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
典型的制剂通过将本发明化合物和载体、稀释剂或赋形剂混合制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域那些技术人员熟知的并包括如碳水化合物、蜡、水溶和/或可溶胀的聚合物、亲水或疏水物质、明胶、油、溶剂、水等物质。使用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于使用本发明化合物的方法和意图。通常基于本领域技术人员认为施用给哺乳动物是安全(GRAS)的溶剂而选择溶剂。通常，安全的溶剂是非毒性含水溶剂如水和其它的能在水中溶解或易与水混溶的非毒性溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400，PEG300)等及其混合物。制剂也可包括一种或几种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agents)、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂和其它已知的添加剂以便给药物(即本发明化合物或其药物组合物)提供理想的外观或在生产药物产品(即药剂)过程中提供帮助。
可使用常规的溶解和混合方法制备制剂。例如，存在一种或多种上述的赋形剂时，将大批药物物质(即本发明化合物或化合物的经稳定的形式(如与环糊精衍生物或其它已知的络合剂复合))溶解于合适的溶剂中。通过使用喷雾干燥分散，如由Takeuchi，H.等在“Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-solubledrug(tolbutamide)by a spray-drying solvent depostion methodand disintegrants”J.Pharm.Pharmacol.，39，769-773(1987)中描述的来增强水溶性差的化合物的溶解率。
通常将本发明化合物制备成药物剂型以提供药物的易控制剂量并为患者提供理想而易操作的产品。
应用的药物组合物(或制剂)可以多种方式包装，该包装方式依赖于用于施用药物的方法。通常，用于销售的商品包括存放合适形式的药物制剂的容器。合适的容器是本领域那些技术人员熟知的并包括材料如瓶子(塑料的和玻璃的)、小药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防止乱摆弄的装置以防止轻率使用包装的内容物。另外，容器上面有描述容器内物品的标签。标签也可包含适当的注意事项。
本发明进一步提供在动物中治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍的方法，包括对需要这一治疗的动物施用治疗有效量的本发明化合物或包含有效量的本发明化合物和可药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。该方法对治疗由大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍特别有效。
初步研究已经显示以下疾病、病症和/或障碍由大麻素受体拮抗剂调节进食障碍疾患(例如暴食症、厌食症和食欲过盛)、体重减轻或体重控制(例如，卡路里或食物摄取的减少和/或食欲抑制)、肥胖症、抑郁症、非典型抑郁症、双相性精神障碍、精神病、精神分裂症、行为成瘾、奖赏相关行为的抑制(例如，条件性场所逃避如可卡因-和吗啡-诱导的条件性场所偏爱的抑制)、药物滥用、上瘾病症、冲动行为、酒精中毒(例如，酗酒、酒精成瘾和/或依赖，包括戒瘾治疗、嗜欲减轻和对酒精摄取的复发的预防)、烟草滥用(例如，吸烟成瘾、停止和/或依赖，包括对于吸烟的嗜欲减轻和复发的预防的治疗)、痴呆(包括记忆丧失、阿耳茨海默氏病、老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺损、年龄相关的认知减退和轻度神经认知障碍)、雄性性功能障碍(例如，勃起困难)、癫痫发作、癫痫、炎症、胃肠道病症(如，胃肠蠕动或肠推进运动障碍)、注意力缺陷障碍(ADD包括注意力不集中的过度反应症(ADHD))、帕金森氏病和II型糖尿病。
因此，于此描述的本发明化合物用于治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍。从而，本发明化合物(包括这里使用的组合物和方法)可用于生产用于在此描述的治疗用途的药物。
大麻素受体拮抗剂可对其有效的其它疾病、病症和/或障碍包括月经前期综合征或晚期黄体期综合征、偏头痛、急性焦虑症、焦虑症、外伤后综合征、社交恐怖症、非痴呆个体的认知缺损、非遗忘性轻度认知缺损、手术后认知减退、与冲动行为相关的病症(例如，分裂行为病症(如，焦虑症/抑郁症、executive function improvement、抽搐性障碍、行为紊乱和/或对立违抗性障碍)、成人人格障碍(例如，边缘型人格障碍和反社会性人格障碍)、与冲动行为相关的疾病(例如，药物滥用、性欲倒错和自残)以及冲动控制障碍(例如间歇性暴发性障碍、偷窃狂、放火狂、病理性赌博和拔毛癖))、强迫性神经失调、慢性疲劳综合征、雄性性功能障碍(例如早泄)、雌性性功能障碍、睡眠病症(例如睡眠性呼吸暂停)、孤独症、缄默症、神经退行性运动障碍、脊髓损伤、中枢神经系统损伤(例如外伤)、中风、神经变性疾病或中毒性或感染性CNS疾病(例如脑炎或脑膜炎)、心血管病症(血栓)和糖尿病。
可将本发明化合物以每日约0.7mg-约7,000mg的剂量水平给患者施用。对于体重约70kg的一般成年人，约0.01mg至约100mg每千克体重的剂量通常是足够的。然而，取决于接受治疗的受试者的年龄和体重、计划中的施用途径、施用的特定化合物等，一般剂量范围可能需要一些变化。根据该公开内容，本领域一般技术人员有能力确定特定患者的剂量范围和最理想的剂量。也须注意本发明化合物可以以缓释制剂、控释制剂和迟释制剂使用，这些形式也是本领域一般技术人员熟知的。
本发明化合物也可与治疗在此描述的疾病、病症和/或障碍的其它药物试剂联合施用。因此，也提供包括将本发明化合物与其它药物试剂结合施用的治疗方法。可与本发明化合物结合施用的合适的药物试剂包括减肥药如载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD类型1)抑制剂、肽YY3-36或其类似物、MCR-4激动剂、缩胆囊素-A(CCK-A)激动剂、单胺重摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂(如溴隐亭)、促黑激素受体类似物、5HT2c激动剂、黑素凝集激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、神经节肽拮抗剂、脂酶抑制剂(如tetrahydrolipstatin，即奥利司他)、厌食药(例如铃蟾素激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺素药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、orexin受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如从RegeneronPharmaceuticals，Tarrytown，NY和Procter & Gamble Company公司，Cincinnati，OH获得的AxokineTM)、人豚鼠相关蛋白(AGRP)、ghrelin受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂、神经介肽U受体激动剂等。其它的减肥药剂，包括在下文中提出的优选试剂对于本领域一般技术人员是熟知的或根据当前公开内容是相当明显的。
特别优选地是选自奥利司他、西布曲明、溴隐亭、麻黄碱、瘦素、伪麻黄碱和肽YY3-36或它们的类似物的减肥药剂。优选地，将本发明化合物和联合治疗与运动及合理饮食结合施用。
用于联合疗法、本发明的药物组合物和方法中的代表性减肥药可通过本领域一般技术人员已知的方法制备，例如西布曲明可如美国专利No.4,929,629中描述制备；溴隐亭能如美国专利No.3,752,814和3,752,888中描述制备；奥利司他能如美国专利No.5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874中描述制备；并且PYY3-36(包括类似物)能如美国公开号No.2002/0141985和WO03/027637中描述制备。所有上述引用的参考文献在这里通过全文引用作为参考。
其它可与本发明化合物结合施用的合适药物试剂包括设计用来治疗烟草滥用的药剂(例如，烟碱受体部分激动剂、安非他酮次氯酸盐(商品名为ZybanTM)和烟碱替代疗法)、治疗勃起机能障碍的药剂(例如多巴胺能药剂如阿扑吗啡)、ADD/ADHD剂(例如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM和AdderallTM)和用于治疗酒精中毒的药剂如阿片样物质拮抗剂(例如纳曲酮(商品名也称为ReViaTM)和纳美芬)、戒烟硫(商品名也称为AntabuseTM)和阿坎酸(商品名也称为CampralTM))。另外，也可联合施用用于减轻戒酒症状的药剂，如苯二氮杂类、β-阻断剂、可乐定、卡马西平、普加巴林和加巴喷丁(NeurontinTM)。治疗酒精中毒优选地与行为疗法结合，包括如动机强化治疗、认知行为治疗和分配给病人自助组织包括戒酒协会(AA)。
其它有用的药物试剂包括抗高血压药；抗炎剂(例如，COX-2抑制剂)；抗抑郁药(例如盐酸氟西汀(ProzacTM))；认知提高剂(例如盐酸多奈培齐(AirceptTM)和其它乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护剂(例如美金刚)；安定药(例如，齐拉西酮(GeodonTM)、利培酮(RisperdalTM)和奥氮平(ZyprexaTM))；胰岛素和胰岛素类似物(例如LysPro胰岛素)；GLP-1(7-37)(促胰岛素)和GLP-1(7-36)-NH2；磺酰脲类及其类似物氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、Glypizide、格列美脲、瑞格列奈、氯茴苯酸类；双胍类二甲双胍、苯乙双胍、丁福明；α2-拮抗剂和咪唑啉类咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其它胰岛素促分泌剂利诺格列、A-4166；格列酮类(glitazones)环格列酮、Actos(吡格列酮)、恩格列酮、曲格列酮、达格列酮、Avandia(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制剂氯莫克舍、乙莫克舍；α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、MDL-25，637、卡格列波糖、MDL-73，945；β-激动剂BRL 35135、BRL 37344、RO16-8714、ICI D7114、CL 316，243；磷酸二酯酶抑制剂L-386，398；降脂剂苯氟雷司芬氟拉明；钒酸盐和钒复合物(例如Naglivan)和过氧钒复合物；amylin拮抗剂；高血糖素拮抗剂；糖原异生抑制剂；抑生长素类似物；抗脂解剂烟酸、阿西莫司、WAG 994、普兰林肽(SymlinTM)、AC 2993、那格列奈、醛糖还原酶抑制剂(例如，唑泊司他)、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、钠-氢交换蛋白1(NHE-1)抑制剂和/或胆固醇生物合成抑制剂或胆固醇吸收抑制剂、特别是HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，阿托伐他汀或其半钙盐)或HMG-CoA合酶抑制剂或HMG-CoA还原酶或合酶基因表达抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸螯合剂、贝特(fibrate)、ACAT抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、抗氧化剂或烟酸。本发明化合物也可以与降低血浆胆固醇水平的天然存在的化合物结合施用。这些天然存在的化合物通常称为营养药(nutraceutical)并包括，例如大蒜提取物、Hoodia植物提取物及烟酸。
额外的药物试剂的剂量也通常取决于一些因素，包括接受治疗的受试者的健康状态、目标治疗程度、同时进行的疗法的性质和种类(如果有的话)，还包括治疗频率和期望的效果的性质。通常，减肥药剂的剂量范围是每日约0.001mg-约100mg每千克个体体重，优选地约每日0.1mg-约10mg每千克个体体重。然而，取决于接受治疗的受试者的年龄和体重、计划中的施用途径、施用的特定减肥药剂等，一般剂量范围也可能需要一些变化。根据该公开内容，本领域一般技术人员也有能力确定特定患者的剂量范围和最理想的剂量。
根据本发明方法，将本发明化合物或本发明化合物与至少一种另外的药物试剂的组合施用给需要该治疗的患者，优选地以药物组合物形式施用。在本发明的组合方面，本发明化合物和至少一种其它药物试剂可分别施用或以包含两者的药物组合物施用。通常优选这种施用是口服的。然而，如果接受治疗的受试者不能吞咽，或者口服施用受到损耗或不理想的，则肠胃外或经皮肤施用是合适的。
根据本发明方法，当本发明化合物和至少一种其它药物试剂的组合一起施用时，这种施用可能是在时间上依次的或同时的，通常优选同时施用方法。对于依次施用，本发明化合物和另外的药物试剂可按任何顺序施用。通常优选这种施用是口服的。特别优选这种施用是口服且是同时的。当依次施用本发明化合物和另外的药物试剂时，可将两者以相同或不同的方法施用。
根据本发明的方法，本发明化合物或本发明化合物和至少一种另外的药物试剂的组合(在这里指“组合”)优选地以药物组合物形式施用。因此，本发明化合物或组合可以以任何常规的口服的、直肠的、经皮肤的、肠胃外的(例如静脉内的、肌肉内的或皮下的)、脑池内的、阴道内的、腹膜内的、膀胱内的、局部的(例如粉末、软膏剂或滴剂)或口腔的或经鼻的剂型分别或一起施用给患者。
适于肠胃外注射施用的组合物通常包括可药用无菌含水或非含水溶液、分散液、混悬液或乳浊液以及用于重构成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的含水和非含水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、它们的合适混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯。适当的流动性可例如通过使用包衣如卵磷脂、在分散液的情况下通过保持所需的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物也可包含辅助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。防止组合物受微生物污染可通过使用多种抗细菌剂和抗真菌剂如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等完成。包含等渗剂如糖、氯化钠等也是理想的。可注射药物组合物的延长吸收可以通过使用能延缓吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶而达到。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，本发明的化合物或组合与至少一种惰性的惯用药用赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增量剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖、硅酸等)；(b)粘合剂(例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等)；(c)保湿剂(例如丙三醇等)；(d)崩解剂(例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠等)；(e)溶液阻滞剂(例如，石蜡等)；(f)吸收加速剂(例如，季铵化合物等)；(g)湿润剂(例如十六醇、单硬脂酸甘油酯等)；(h)吸附剂(例如，高岭土、膨润土等)；和/或(i)润滑剂(如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等)混合。对于胶囊剂和片剂的情况，剂型也可以包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可在用赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等软填充或硬填充的明胶胶囊中作填充剂。
固体剂型如片剂、锭剂、胶囊剂和颗粒剂可制备成具有包衣或外壳，如肠溶衣和其它本领域熟知的包衣或外壳。它们也可以包含遮光剂，并也可以具有能以延缓的方式释放本发明化合物和/或额外的药物试剂的组成。可使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。药物也可以存在于微囊形式，如果需要，具有一种或多种上述的赋形剂。
用于经口施用的液体剂型包括可药用乳浊液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了本发明的化合物或组合，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉子油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)、甘油、四氢化呋喃甲醇、聚乙二醇和去水山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂，组合物也可以包含辅助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除了本发明化合物或组合外，混悬液可以进一步包括悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶或这些物质的混合物等。
用于直肠或阴道施用的组合物优选包含栓剂，这可以通过将本发明的化合物或组合与合适的非刺激性赋形剂或载体，如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡(它们在普通室温下是固体但在体温下为液体并因而在直肠或阴道腔中熔化从而释放活性组分)混合。
用于局部施用本发明化合物和本发明化合物与减肥剂的组合的剂型可以包括软膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。药物在无菌条件下与可药用载体以及可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或推进剂掺合。眼用制剂、眼膏、粉末和溶液也有意包括在本发明范围内。
下面的段落描述了用于非人动物的示例性的制剂、剂量等。本发明化合物和本发明化合物与减肥剂的组合的施用可以通过口服或非口服方式(如通过注射)实现。
施用一定量的本发明化合物或本发明化合物与减肥剂的组合以使得能获得有效剂量。通常，经口施用给动物的日剂量是在约0.01-约1,000mg/kg体重，优选在0.01-约300mg/kg体重。
便利地，本发明化合物(或组合)可载于饮用水中，治疗剂量的化合物通过每日的水供应摄取。化合物可以直接按计量混入饮用水中，优选以液体、水可溶浓缩液的形式(例如，水可溶盐的含水溶液)。
便利地，本发明化合物(或组合)也可以就这样直接加入至饲料中，或以动物饲料添加物的形式(也指预混物(premix)或浓缩液)加入。更通常采用载体中的化合物的预混物或浓缩液以用于将制剂包含于饲料中。合适的载体是液体或固体，视需要而定，例如水、各种粗磨粉如苜蓿粉、大豆粉、棉籽油粕、亚麻子油粕、玉米棒粉和玉米面、糖蜜、尿素、骨粉和矿物混合物如家禽饲料中通常采用的矿物混合物。特别有效的载体是各动物的饲料；即这种饲料的一小部分。该载体促进化合物均匀的分布于预混物与其掺合的最终的饲料中。优选地，将化合物充分的掺入至预混物中并随后充分掺入饲料中。在这方面，可将化合物分散或溶解于合适的油载体如大豆油、玉米油、棉子油等或挥发性有机溶剂中并然后与载体混合。应该理解，浓缩液中化合物的比例可以有很大不同，因为在最终的饲料中化合物的量可以通过将合适比例的预混物与饲料掺合以获得理想的化合物水平。
高效浓缩液可以由饲料生产商将其与蛋白质载体如大豆油粕粉和如上面描述的其它粗磨粉掺合来产生浓缩添加剂，该添加剂适合于直接喂养动物。在这种情况下，让动物进行平常的饮食。备选地，这种浓缩的添加剂可以直接加入至饲料中以达到营养平衡并含有治疗有效水平的本发明化合物的最终饲料。混合物通过标准程序如在双壳拌合器中充分混合以确保均匀性。
如果将添加剂用作饲料的顶肥，其确保化合物在追肥饲料(dressed feed)顶部分布的均匀性是同样有用的。
能有效增加瘦肉沉积和提高瘦肉与脂肪比率的饮用水和饲料通常通过将本发明化合物与充分量的动物饲料混合来制备以提供饲料或水中的约10-3-约500ppm的所述化合物。
优选的含药的猪、牛、绵羊和山羊饲料通常每吨饲料含有约1-400克的本发明化合物(或组合)，对这些动物最优的量通常是每吨饲料约50-约300克。
优选的家禽和驯养的宠物饲料通常每吨饲料含有约1-约400克并优选为约10-约400克本发明化合物(或组合)。
对于动物的肠胃外施用，本发明化合物(或组合)可以以糊剂或小药丸的形式制备并作为植入体施用，通常是植入寻求增加瘦肉沉积并提高瘦肉对脂肪的比率的动物头或耳的皮肤下。
通常，肠胃外施用包括注射足够量的本发明化合物(或组合)以给动物提供约0.01-约20mg/kg体重/天的药物。用于家禽、猪、牛、绵羊、山羊和驯养的宠物的优选剂量是约0.05-约10mg/kg体重/天的药物。
糊剂制剂可以通过将药物分散于可药用油如花生油、芝麻油、玉米油等中制备。
含有有效量的本发明的化合物、药物组合物或组合的小药丸可以通过将本发明化合物或组合与稀释剂如聚乙二醇、carnuba蜡等掺合而制备，并且可以加入润滑剂，如硬脂酸镁或钙来改善造粒过程。
当然，认识到，可施用多于一个小药丸给动物以获得能达到增加瘦肉沉积和提高理想的瘦肉与脂肪比率的理想剂量水平。而且，在对动物处理的过程中，可周期性的进行植入处理，以在动物体内保持适当的药物水平。
本发明具有数种有优势的兽医特点。对于期望让宠物增瘦和/或从宠物动物上去除不必要的脂肪的宠物主人或兽医，本发明提供能达到该目的的方法。对于家禽、牛和猪的培育者，利用本发明的方法生产能从肉工业上获得更高销售价格的瘦肉更多的动物。
本发明实施方案通过下面的实施例阐述。然而，应该理解，本发明的实施方案不限于这些实施例的特定细节，因为根据当前的公开内容，它们的其它变化对本领域技术人员是已知的或是明显的。
实施例除非另外说明，起始物质通常可从商业来源如Aldrich ChemicalsCo.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)，Acros Organics(Fairlawn，NJ)，Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)，Tyger Scientific(Princeton，NJ)和AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)获得。
常规实验方法在室温下，以400MHz用Varian UnityTM400(从Varian公司，Palo Alto，CA获得)记录质子的NMR谱。化学位移表示为相对于作为内部参考的残留溶剂的百万分之几(δ)。其峰形如下表示s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；2s，两个单峰。大气压化学电离质谱(APCI)在FisonsTMPlatform IISpectrometer(载气乙腈获自英国曼彻斯特的Micromass Ltd公司)上获得。化学电离质谱(CI)在Hewlett-PackardTM5989仪器(氨电离，PBMS从Hewlett-Packard Company，Palo Alto，CA获得)上获得。电雾化电离质谱(ES)在WatersTMZMD仪器(载气乙腈从Waters Corp.，Milford，MA获得)上获得。当描述了含有氯或溴的离子的强度时，观测到预期的强度比率(包含35Cl/37Cl的离子比率约为3∶1而包含79Br/81Br的离子比率约为1∶1)并且只给出低质量离子的强度。在一些情况下只给出典型的1H NMR峰。所有的实施例都记录有MS峰。于所示的温度使用钠D线(λ＝589nm)用PerkinElmerTM241旋光仪(从PekinElmer公司，Wellesley，MA获得)测定旋光性，并且记录如下[α]Dtemp、浓度(c＝g/100ml)和溶剂。
于低氮气压下、在玻璃柱或Flash 40 BiotageTM柱(ISC公司，Shelton，CT)中用BakerTM硅胶(40μm；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或Silica Gel 50(EM SciencesTM，Gibbstown，NJ)进行柱色谱法。
使用类似在美国专利No.5,624,941(Example No.1)中描述的制备甲基1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸酯的那些方法制备1，5-双取代1H-吡唑-3-羧酸酯起始物质。
下面部分提供用于可合成本发明化合物的有用的中间产物的代表性实施例。
中间产物中间产物4-溴-5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1a)的制备 将溴(15ml，294mmol)一次加入至乙酸(300ml)中的5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(26.6g，73.6mmol)的冷的(冰/水浴)搅拌的溶液中。45分钟后，将反应物在真空中浓缩，在乙醚(100ml)中将固体物质调成浆糊，过滤并在真空中干燥以得到29.6g浅黄色固体状标题化合物(I-1a)。
中间产物5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-乙烯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1b)的制备 将DMF(12ml)中的4-溴-5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯I-1a(5.2g，11.9mmol)、三丁基乙烯基锡(7.0ml，23.8mmol)和四三苯基膦钯(0.7g，0.6mmol)溶液于110℃加热18小时。将黑色溶液冷却，在乙醚/水之间分配，用盐水洗涤有机层，在真空下将其干燥(Na2SO4)并浓缩得到半固体物质。用环己烷(35ml)搅拌该半固体物质并过滤以得到3.0g白色固体状标题化合物(I-1b)。
中间产物5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1c)的制备
(I-1c)将二烷(24ml)/水(6ml)中的5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-乙烯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯I-1b(2.9g，7.5mmol)、四氧化锇(8mg，0.08mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(1.1g，8.2mmol)溶液于环境温度下搅拌18小时，随后加入高碘酸纳(16g，75mmol)并继续搅拌3.5小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释稠的浆液，过滤并用乙酸乙酯洗涤固体物质两次。用水、盐水洗涤合并的滤出液，在真空中干燥(Na2SO4)并浓缩得到固体物质。将固体物质在热己烷(30ml)中变成浆液，冷却，过滤并在真空中干燥得到2.2g棕褐色固体状的标题化合物(I-1c)。
中间产物5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1d)的制备 将间氯过苯甲酸(2.9g(50％纯度)，8.4mmol)加入二氯甲烷(22ml)中的5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1c)(2.2g，5.6mmol)经搅拌的溶液中并将产生的浆液搅拌6小时。用乙醚稀释混合物，用半饱和的碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，在真空中干燥(Na2SO4)并浓缩得到3.5g黄色固体物质。将三乙胺(1ml)加入至甲醇(20ml)中的该物质的浆液得到溶液。45分钟后，在真空中浓缩反应物得到黄色固体物质。通过硅胶色谱法(Combiglash仪器，120g硅胶柱，5-25％梯度的乙酸乙酯/己烷)将该物质纯化得到1.5g黄色固体状的标题化合物(I-1d)。
接下来描述用于制备中间产物5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1d)的备选方法。
中间产物4-(4-氯苯基)-3-氧-丁酸乙酯(I-2a)的制备 将吡啶(105ml)在30分钟内滴入至二氯甲(200ml)中的2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(78.5g，0.54mol)的冷(0℃)的、经搅拌的溶液中。滴加入二氯甲烷(150ml)中的4-氯苯乙酰氯(100g，0.53mol)溶液。将反应混合物于0℃搅拌1小时，随后移除冷却浴，并另外继续搅拌2小时。将反应混合物倾注于2N盐酸(水溶液)/冰上，分层并用二氯甲烷(2×150ml)洗涤水层。用2N盐酸(水溶液)(2×150ml)、盐水洗涤合并的有机层，将其在真空中干燥(Na2SO4)并浓缩得到固体物质。
将上面获得的物质在乙醇(1升)中变成浆液，加热回流3小时，随后将其冷却并在真空中浓缩。在真空中分馏油质残余物得到108g澄清油状的标题化合物(I-1a)。
中间产物4-(4-氯苯基)-2-[(2-氯苯基)-亚肼基]-3-氧丁酸乙酯(I-2b)的制备
将水(15ml)中的亚硝酸钠(3.4g，50.4mmol)溶液在一小时内滴入至乙酸(50ml)/水(7ml)中的2-氯苯胺(6.4g，50.4mmol)的冷(0℃)的、经搅拌的溶液中。随后在30分钟内滴入乙酸(30ml)中的4-(4-氯-苯基)-3-氧-丁酸乙酯(10g，42mmol)溶液得到橙色的浆液(加入20ml水以助于搅拌)。另外一小时后，过滤混合物，用水洗涤固体物质并将其风干。将固体物质在乙醇(75ml)中成浆30分钟，过滤，用甲醇洗涤固体物质并在真空中干燥得到11.0g橙色固体状的标题化合物(I-2b)。
4-溴-4-(4-氯苯基)-2-[(2-氯苯基)-亚肼基]-3-氧丁酸乙酯(I-2c)的制备 将乙酸乙酯(100ml)/氯仿(100ml)中的经搅拌的4-(4-氯苯基)-2-[(2-氯苯基)-亚肼基]-3-氧丁酸乙酯I-2b(10.0g，26mmol)和溴化铜(II)(13.4g，59.8mmol)的浆液于60℃加热3小时。冷却反应混合物经硅藻土过滤并用氯仿洗涤。用二氯甲烷稀释滤出液，用水、盐水洗涤，在真空中干燥(Na2SO4)并浓缩得到12.1g红色油质的标题化合物(I-2c)。
中间产物5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1d)的制备将甲醇(100ml)中的4-溴-4-(4-氯-苯基)-2-[(2-氯-苯基)-亚肼基]-3-氧-丁酸乙酯(12.1g，26mmol)和醋酸钠(10.8g，130mmol)的混合物加热回流4小时，冷却，在真空中浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，将其在真空中干燥(Na2SO4)并浓缩得到固体物质。将环己烷中该物质的浆液加热回流并让其在环境温度下搅拌2小时，将其过滤得到6.5g黄色固体状的标题化合物(I-1d)。
中间产物4-烯丙氧基-5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1e)的制备 将5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯I-1d(300mg，0.8mmol)加入至DMSO(2.4ml)中的氢化钠(39mg，60％在油中)浆液中并将该混合物搅拌45分钟。加入烯丙基溴(0.1ml，1.2mmol)并继续搅拌4.5小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水(2次)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩得到340mg橙色油质的标题化合物(I-1e)。该物质用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间产物5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-(2-氧代乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1f)的制备
将二烷(2.4ml)/水(0.6ml)中的4-烯丙氧基-5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯I-1e(337mg，0.8mmol)、四氧化锇(53微升，水中的0.15M溶液)和N-甲基吗啉-N-氧化物(120mg，0.9mmol)的经搅拌溶液于环境温度下搅拌18小时，随后加入高碘酸钠(1.7g，8.1mmol)并继续搅拌3.5小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释稠浆液，过滤并用乙酸乙酯洗涤固体物质两次。用水、盐水洗涤合并的滤出液，在真空中干燥(Na2SO4)并浓缩得到油状产物。通过硅胶色谱(25％乙酸乙酯/己烷)得到130mg无色泡沫状的标题化合物(I-1f)。
中间产物5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙氧基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1g)的制备
(I-1g)将1，2-二氯乙烷(0.5ml)中的5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-(2-氧代乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯I-1f(40mg，0.1mmol)、2，2，2-三氟乙胺(14mg，0.14mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，014mmol)和乙酸(6微升，0.1mmol)溶液搅拌18小时。反应液在乙酸乙酯/饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配，在真空中干燥(Na2SO4)并浓缩有机层得到标题化合物(I-1g)。这种油状产物可用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间产物5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙氧基]-1H-吡唑-3-羧酸盐酸盐(I-1h)的制备 将乙醇(1ml)中5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-乙氧基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯I-1g(48mg，0.1mmol)和6N含水KOH(0.1ml)的溶液于50℃加热2小时。冷却反应物，用浓的含水盐酸将其酸化，并在真空中浓缩得到固体物质。用乙醇将这些固体变成浆液，过滤并用额外份额的乙醇洗涤剩余物(2次)。在真空中浓缩合并的滤出液得到标题化合物(I-1h)，该化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间产物2，2-二氟-丙酸乙酯(I-3a)的制备 将(二乙氨基)三氟化硫(125g，780mmol)滴入至经搅拌的、冷的(0℃)丙酮酸乙酯(71ml，650mmol)中。将反应物升温至环境温度过夜，随后通过将其缓慢倾注于冰/水混合物上淬灭并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机相，将其在真空中干燥(Na2SO4)并浓缩。在环境压力(110-115℃)下分馏油状产物得到55.6gm无色油质的标题化合物(I-3a)。
中间产物2，2-二氟-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺(I-3b)的制备 将2，2-二氟-丙酸乙酯I-3a(10.1g，70mmol)滴入至经搅拌的、冷(0℃)乙醇胺(4.4ml，70mmol)中并将产生的溶液于环境温度搅拌4小时。在真空中浓缩反应混合物得到11.2g固体状的标题化合物(I-3b)。
中间产物2-(2，2-二氟-丙氨基)-乙醇(I-3c)的制备
将乙醚(55ml)中的2，2-二氟-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺(11.2g，73mmol)溶液以能维持平缓回流的速度滴入至乙醚(85ml)中的经搅拌的氢化铝锂(5.5g，146mmol)溶液中。在额外的1.5小时后，将该反应用硫酸钠十水合物淬灭，用乙酸乙酯稀释并让其搅拌18小时。将混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩滤出液并将其分馏(11托，收集在75-88℃蒸馏的级分)得到4.5g无色油质的标题化合物(I-3c)。
中间产物1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸(2，2-二氟-丙基)-(2-羟基-乙基)-酰胺(I-3d)的制备 将1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯I-3c(15g，40mmol)和2-(2，2-二氟-丙氨基)-乙醇(16.5g，120mmol)的经搅拌的混合物于125℃加热18小时。冷却反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用1N含水HCl、盐水洗涤，并在真空中干燥(Na2SO4)并浓缩。将产生的油状产物在硅胶(20％至40％乙酸乙酯/己烷)上层析得到10g油质的标题化合物(I-3d)。
中间产物4-氨基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-4a)的制备
于-78℃在氮氛下将80ml乙醚中的1-(4-氯苯基)乙酮(14.3ml，110mmol)通过加液漏斗滴入至400ml乙醚中的LiN(TMS)2(THF中1.0M，100ml，100mmol)溶液中。加入完成后，于-78℃搅拌反应混合物40分钟。通过注射器一次加入草酸二乙酯(14.3ml，105mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。通过过滤收集形成的灰白色沉淀物。在真空中干燥固体物质得到4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-氧代丁-2-烯酸乙酯锂盐(24.0g，92％)。
将来自先前步骤的一部分产物(10g，38.37mmol)溶解于400ml乙酸中。用冰-水浴将溶液冷却至10℃后，滴入浓缩的含水亚硝酸钠溶液(2.86g，40.29mmol)，保持温度在10℃-15℃之间。另外搅拌反应混合物45分钟，并将2-氯苯肼盐酸盐(8.5g，46.04mmol)分成几份加入。继续搅拌3小时。反应一完成就将反应混合物倾注入600ml冰冷的水中。有黄色固体物质沉淀并在2小时后收集该沉淀，用水洗涤并干燥得到粗产物4-(4-氯苯基)-2-[(2-氯苯基)亚肼基]-3-亚硝基-4-氧代丁酸乙酯，该粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
将上一步骤获得的黄色固体物质再溶解于i-PrOH中并加入1ml浓H2SO4。将反应混合物加热至60℃3小时。冷却至室温后，将反应混合物倾注入冰-NaHCO3(饱和的水溶液)中。通过过滤收集沉淀物并将其干燥得到1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-亚硝基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。该产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
将上一步骤获得的产物溶解于200ml乙酸乙酯和200ml水中。加入连二亚硫酸钠直到通过TLC(乙酸乙酯/己烷，50/50)确定1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-亚硝基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯消失。随后分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。在硫酸镁上干燥合并的有机层并在真空中移除溶剂。将获得的红色固体物质通过填塞过滤(plugfiltration)(硅土，乙酸乙酯/己烷，50/50)进一步纯化得到4-氨基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯I-4a(21.86g，76％)。MS376.1(M+1)+。
中间产物4-(2-叔丁氧羰基氨基乙氨基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-4b)的制备 于室温将冰醋酸(858微升，15mmol)和NaBH(OAc)3(2540mg，12mmol)加入至1，2-二氯乙烷(60ml)中的4-氨基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-4a，1.88g，5mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1590mg，10mmol)溶液中。将反应混合物搅拌23小时，随后另外加入(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(500mg，3.14mmol)和NaBH(OAc)3(1000mg，4.7mmol)。另外搅拌反应混合物24小时，用1N NaOH淬灭，并用CH2Cl2稀释。分离有机层并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机相用0.5M柠檬酸水溶液、1N NaOH和饱和的NaCl水溶液洗涤、干燥并在真空中浓缩。使用CH2Cl2/MeOH(100∶1)在Biotage 40+M柱上将粗残余物纯化得到理想的产物I-4b(900mg)+ESMS(M+1)519.5.
中间产物4-(2-叔丁氧羰基氨基乙氨基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(I-4c)的制备 于室温下将1N KOH(25ml)加入至乙醇(50ml)中的4-(2-叔丁氧羰基氨基乙氨基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-4b，900mg)溶液中。于50℃将反应混合物加热2小时，冷却至室温，用饱和的NaCl水溶液稀释，并用3N HCl使其酸化至pH 3。用EtOAc(2x)萃取该水溶液并在真空中将合并的有机萃取物干燥并浓缩得到非晶体玻璃状的产物I-4c(879mg)+ES MS(M+1)491.5。
中间产物4-(2-氨基乙氨基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(I-4d)的制备
将在2∶1的浓HCl/EtOH(12ml)中的4-(2-叔丁氧羰基氨基乙氨基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(I-4c，879mg)溶液保持在室温下17小时。在真空中浓缩反应混合物得到理想的产物I-4d+ES MS(M+1)391.4。
中间产物3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮(I-4e)的制备 于室温用注射器将二异丙基乙胺(209微升，1.2mmol)缓慢加入至无水DMF(30ml)中的4-(2-氨基乙氨基)-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(I-4d，228mg，0.53mmol)和HATU(456mg，1.2mmol)溶液中。将反应混合物搅拌17小时，用饱和的NaCl水溶液稀释并用EtOAc萃取(2次)。用0.5M柠檬酸、1M K2CO3和饱和的NaCl水溶液洗涤合并的EtOAc萃取物，将其在真空中干燥并浓缩。用CH2Cl2使残余物变成浆液并倾析有机溶剂，将这一过程重复两次。在真空中浓缩合并的有机溶液并使用4mm板和100％EtOAc-101EtOAC/MeOH的溶剂梯度在chromatotron上纯化残余物以得到无色固体状的I-4e(82mg)+ES MS(M+1)373.4。
3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4-三氟乙酰基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮(I-4f)的制备 于0℃将三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(20微升，0.144mmol)缓慢加入至1，2-二氯乙烷(1.5ml)中的3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮(I-4e，49mg，0.13mmol)和NEt3(21微升，0.15mmol)溶液中。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。移出等分试样用于通过APCI质谱法分析显示只存在起始物质。另外加入NEt3(31mg)和三氟甲磺酸酐(50mg)。于室温搅拌反应混合物1小时随后用饱和的NaCl水溶液稀释。分离有机层并用CH2Cl2萃取水层两次。用0.5M柠檬酸、1M K2CO3和饱和的NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物，将其干燥，并在真空下浓缩。使用1mm板和用100％EtOAc作为溶剂通过chromatotron纯化粗残余物得到I-4f(45mg)+ES MS(M+1)469.2。
(L)-4-[(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-IH-吡唑-3-羧酸乙酯(I-5a)的制备
将冰醋酸(57微升，1mmol)和NaBH(OAc)3(318mg，1.5mmol)加入至室温下1，2-二氯乙烷(10ml)中4-氨基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(376mg，1mmol)和(L)-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(N-Boc-L-prolinal，239mg，1.2mmol)溶液中。搅拌反应混合物17小时并用1M NaOH(0.5ml)淬灭。分离有机层并用CH2Cl2萃取水层一次。用饱和的NaCl水溶液洗涤合并的有机溶液，将其干燥，并在真空中浓缩。使用4mm板和100％CH2Cl2-20∶1CH2Cl2/MeOH的溶剂梯度在chromatotron上纯化残余物以得到无色白油质的目标产物I-5a(207mg)。+ES MS(M+1)559.5。
1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-3-羧酸(I-5b)的制备 将2∶1 EtOH/1N KOH(6ml)中的(L)-4-[(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-5a，207mg，0.37mmol)溶液于50℃搅拌2小时。冷却至室温后，用浓HCl(～2ml)使反应混合物酸化，将其搅拌4小时，并在真空下浓缩得到白色固体状的I-5b+ES MS(M+1)431.4。
4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯锂盐(I-6a)的制备 于室温将149ml的锂二(三甲基甲硅烷)-酰胺(1.0M，于四氢呋喃中，149mmol)加入至叔丁基甲基醚(350ml)中。将产生的溶液冷却至-75℃。在3分钟内加入23ml叔丁基甲基醚中的1-(4-氯苯基)乙酮(23.28g，150.6mmoles)溶液，保持内部温度低于-70℃。将反应溶液于-75℃保持1小时，随后保持内部温度低于-70℃，在5分钟内加入纯草酸二乙酯(22.0g，150mmol)。将澄清的暗橙色反应溶液升温至室温4小时。注意产物于-3℃开始沉淀。将反应物于室温搅拌15小时，随后过滤分离沉淀产物。用100ml室温的叔丁基甲基醚洗涤滤饼并且随后将其于60℃和10mm干燥1小时得到粉状黄色固体的4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯锂盐I-6a(36.72g，94％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，1.94H，J＝8.7Hz)，7.66(d，0.06H，J＝8.7Hz)，7.43(d，1.94H，J＝8.7Hz)，7.31(d，0.06H，J＝8.3Hz)，6.37(s，0.97H)，5.22(s，0.03H)，4.10(q，1.94H，J＝7.05Hz)，4.00(q，0.06H，J＝7.05Hz)，1.20(t，2.91H，J＝7.05Hz)，1.15(t，0.09H，J＝7.05Hz)。显示97∶3几何异构体的混合物。
质谱(ESI)M+1＝255.2(中性化合物的质量)
1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(I-6b)的制备 将4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯锂盐I-6a(30.26g，116mmoles)悬浮于242ml乙醇中。在45分钟内分次加入2-氯苯肼盐酸盐(20.88g，116mmoles)固体，同时内温维持在30-40℃之间。注意反应混合物由黄色悬浮液变成暗橙色悬浮液。搅拌反应物3小时，同时内温维持在25-35℃之间。在20分钟内加入氢氧化钾水溶液(148ml的1.8M溶液，266mmoles)，同时内温维持在20-30℃之间。保持反应混合物2.5小时。注意加入氢氧化钾水溶液30分钟内，反应物变得几乎澄清，颜色为非常暗的铁锈橙色。在15分钟内加入含水盐酸(85ml的3.9M溶液，331mmoles)，同时反应温度维持在20-30℃之间。注意产物在加入盐酸过程中沉淀。在室温下让该沉淀产物形成颗粒16小时。过滤分离粗产物并用150ml水洗涤滤饼。注意滤饼是微黄的橙色固体。风干30分钟后，将滤饼悬浮于480ml甲醇中。将该悬浮液加热回流得到澄清的暗橙色溶液(在达到回流1小时内所有固体溶解)，将该溶液保持回流8小时。将溶液在4小时内冷却至室温，这一过程中产物在溶液中沉淀。将反应混合物保持于室温10小时，随后冷却至0℃并搅拌1.5小时。过滤收集沉淀物，用150ml冰冷的甲醇洗涤产生的滤饼，并于60℃和1mm将其干燥3小时得到米白色(off-white)固体状的1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸I-6b(29.28g，76％)。
1H-NMR(CD3CN)δ7.58-7.45(m，4H)，7.31(d，2H，J＝8.7Hz)，7.21(d，2H，J＝8.7Hz)，7.10(s，1H)。质谱(ESI)M+1＝333.2
1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸(I-6c)的制备 将1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸I-6b(628.1g，1.88mol)溶解于四氢呋喃(11升)中得到澄清的淡橙色溶液。将该溶液冷却至-78℃，随后在2小时内加入己基锂(己烷中2.0M溶液，2.07升，4.14mol)，同时保持内温低于-70℃。注意加入第一部分己基锂的过程中，反应溶液保持澄清的橙色，随后在加入另一部分己基锂的过程中，反应溶液变成褐色并随后变成深暗绿色。将反应混合物于-74℃保持20分钟，随后在30分钟内升温至-50℃并保持该温度1小时。将反应物冷却回低于-70℃，随后在3分钟内加入纯硼酸三甲酯(238g，2.01moles)，同时保持温度低于-68℃。随后将反应溶液在3小时内升温至室温。注意反应物保持为深暗绿色直到达到室温才变成澄清的暗橙色。在5分钟内将氢氧化钠水溶液(750mL 3.0M，2.25mol)加入至粗反应溶液，同时维持内温为10-15℃。在30分钟内加入浓缩的过氧化氢水溶液(253g，30wt％，2.01moles)同时内温维持在10-20℃之间。将反应物升温至室温并搅拌3.5小时。加入水(3升)随后在15分钟内加入浓的含水盐酸(545ml，12.1M，6.59mol)，同时温度维持在20-30℃。注意粗反应溶液的pH是～2.5。分离四氢呋喃和水层并用4升叔丁基甲基醚萃取水层。将四氢呋喃层和叔丁基甲基醚层混合，用4升盐水洗涤，并在2.5KgNa2SO4上干燥。在真空中将粗溶液浓缩为含有一些细微固体物质的稠的橙色油。随后将粗的橙色油加入至5公升甲醇中，使明黄色沉淀物在溶液中结晶。在室温下20小时让沉淀产物成为颗粒随后将其冷却至0℃并搅拌1小时。通过过滤分离粗产物并用1升冰冷的甲醇洗涤产生的滤饼。将滤饼风干18小时。将该粗产物(390g)悬浮于2.1升2-丙醇中，随后加热回流得到澄清的黄色/橙色溶液。将溶液回流1小时，随后冷却5小时至3℃并搅拌1小时。过滤分离再结晶产物并用900ml冰冷的2-丙醇洗涤产生的滤饼，随后风干18小时。将产物于60℃和10mm烘干18小时得到米白色固体状的1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸I-6c(282.9g，43％)。
1H-NMR(CD3CN)δ7.55-7.44(m，4H)，7.31(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(d，2H，J＝8.7Hz)。质谱(ESI)M+1＝349.24-乙酰氧基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-IH-吡唑-3-羧酸(I-6d)的制备 将1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸I-6c(572.0g，1.64mol)与8公升二氯甲烷混合得到米白色悬浮液。在15分钟内加入N，N-二异丙基乙胺(427.9g，3.29mol)，同时温度维持在20-25℃之间。得到澄清黄色溶液。在5分钟内加入乙酸酐(334.5g，3.24mol)同时温度维持在20-25℃之间。于室温搅拌反应物16小时。将粗的反应溶液用每次4升的0.5M柠檬酸洗涤两次并用4升盐水洗涤一次。在真空中将粗溶液浓缩至总量1升。随后将这种乳状悬浮液加入至4升己烷中使得目标产物立刻沉淀。让固体物质形成颗粒30分钟，随后通过过滤收集。用3升己烷冲洗滤饼随后风干16小时。随后将分离的产物于60℃和8mm进一步干燥2小时。分离出粉状米白色固体的4-乙酰氧基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸I-6d(601.6g，94％)。
1H-NMR(CD2Cl2)δ7.50(d，1H，J＝7.0Hz)，7.47-7.37(m，3H)，7.28(d，2H，J＝8.7Hz)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，2.26(s，3H)。质谱(ES I)M+1＝391.2乙酸1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-[(2，2-二氟-丙基)-(2-羟乙基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基酯(I-6e)的制备 将4-乙酰氧基-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸I-6d(581.0g，1.48mol)溶解于10升二氯甲烷中得到淡黄色、轻微不透明的溶液。将该溶液通过Celite过滤得到澄清绿色溶液。于室温单次加入固体2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(296.8g，1.64mol)得到不透明悬浮液(该加入是轻微吸热的)。在15分钟内加入4-甲基吗啉(182.9g，1.80mol)，同时温度维持在18-22℃之间(反应物变成黄色)。于室温将反应物搅拌3小时，随后在10分钟内加入纯的2-(2，2-二氟丙氨)-乙醇(228.3g，1.64mol)，同时温度维持在20-25℃之间。将反应物搅拌15小时，随后用每次6升10％柠檬酸洗涤两次并用5升盐水洗涤一次。在真空中将粗产物溶液浓缩为稠的橙色油，随后将其在4升异丙醚中重构。移除1升馏出液后沉淀物开始形成。将1.5升异丙醚加入至粗产物悬浮液中，随后于室温搅拌混合物1小时。过滤收集沉淀固体物质并用2升室温下的异丙基醚冲洗产生的滤饼，随后将其风干16小时。分离出粒状米白色固体的乙酸1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-[(2，2-二氟-丙基)-(2-羟乙基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基酯I-6e(603.0g，78％)。
1H-NMR(CD2Cl2)δ7.50-7.31(m，4H)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，4.41-3.41(m，多种旋转异构体，7H)，2.21(s，3H)，1.65(t，3H，JHF＝19.5Hz)。
质谱(ESI)M+1＝512.2乙酸3-[(2-氯乙基)-(2，2-二氟丙基)-氨基甲酰基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基-酯(I-6f)的制备 方法A将乙酸1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-[(2，2-二氟-丙基)-(2-羟乙基)-氨基甲酰基]-1H-吡唑-4-基酯I-6e(580.6g，1.12mol)溶解于10升二氯甲烷中得到澄清的淡黄色溶液。冷却至0℃后，在5分钟内加入纯的甲烷磺酰氯(142.4g，1.21mol)，随后在25分钟内加入纯的N，N-二异丙基乙胺(167.9g，1.29mol)，同时保持温度低于5℃。在＜5℃时搅拌20分钟后，将反应物升温至室温并搅拌14小时。将粗反应溶液用每次4.5升10％柠檬酸洗涤两次并用4升盐水洗涤一次。在真空中浓缩粗产物溶液得到粗固体产物，随后加入2升甲醇并搅拌1小时。约一半的粗固体产物溶解于甲醇中并随后从甲醇中结晶。过滤收集该物质并用300ml室温的甲醇冲洗产生的滤饼。将这些最初收获的物质于50℃和10mm干燥2小时得到245.2g的41.2％米白色固体状的标题化合物。将未溶解于甲醇且未从甲醇中结晶的粗固体物质再溶解于1升二氯甲烷中，随后将其浓缩为粘性褐色的油。将第一次收集剩下的甲醇母液浓缩至总量为800ml并随后将其与粘性褐色的油混合。将该混合液在40℃水浴内升温直到获得澄清的溶液，随后将获得的溶液冷却至0℃并搅拌30分钟，得到产物沉淀。过滤收集沉淀物，并用200ml冰冷的甲醇洗涤产生的滤饼，随后风干16小时。第二次收获的物质(290.9g，48.8％)作为米白色固体物质分离。最初收获和第二次收获的乙酸3-[(2-氯乙基)-(2，2-二氟丙基)-氨基甲酰基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基-酯I-6f的总产量为536.1g(90％)。
方法B将1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸I-6b(90.8g，260mmol)溶解于1.7升二氯甲烷中，得到米白色悬浮液。加入4-甲基吗啉(58.5g，576mmol)，得到澄清的黄色溶液，随后在10分钟内加入乙酰氯(22.6g，284mmol)，同时温度维持在20-30℃之间。于室温搅拌反应物7小时，随后冷却至0℃。在1分钟内加入纯的2-(2，2-二氟丙氨基)-乙醇(39.8g，286mmol)，随后在1分钟内分次加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(49.0g，271mmol)固体。将反应物缓慢升温5小时至室温，随后于室温搅拌12小时。将粗反应溶液用每次900ml 0.5M柠檬酸洗涤两次并用900ml盐水洗涤一次。通过两次循环浓缩二氯甲烷并随后加入更多的二氯甲烷共沸去除残余的水。终粗产物二氯甲烷溶液的量是1.2升。将该溶液冷却至-2℃后加入纯的甲烷磺酰氯(36.0g，311mmol)并随后在10分钟内加入纯的N，N-二异丙基乙胺(42.1g，324mmol)，同时保持反应温度低于10℃。将反应溶液在1小时内升温至室温，之后搅拌20小时，随后将二氯甲烷溶液用每次800ml 0.5M柠檬酸洗涤两次并用800ml盐水洗涤一次。富含产物的二氯甲烷层在外观上是澄清的暗橙色(总量为～1.3升)。在真空中将粗溶液浓缩至～300ml，随后加入1升甲醇。将产生的溶液在30℃水浴锅内去除900ml馏出液而真空浓缩。另外加入800ml的甲醇，随后将其在真空中最后浓缩(30℃水浴)除去700ml馏出液。终总量是～500ml。将富集产物的浓溶液于室温下保持1小时(溶液外观上最初是浑浊、暗橙色的，随后～15分钟后有固体物质沉淀)。冷却混合物至-10℃并搅拌1小时，同时维持温度低于0℃。过滤收集沉淀的固体物质，并用50ml冰冷的甲醇洗涤产生的滤饼，随后风干15小时。将分离的固体物质于60℃和1mm进一步干燥2小时(干燥损失量只有0.4g)得到白色固体状的乙酸3-[(2-氯乙基)-(2，2-二氟丙基)-氨基甲酰基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基-酯I-6f(104.0g，75％)。
1H-NMR(CD2Cl2)δ7.49-7.47(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.28(d，2H，旋转异构体，J＝8.7Hz)，7.14(d，2H，旋转异构体，J＝8.7Hz)，4.46(t，0.72H，J未能测定)，4.14(t，1.28H，J未能测定)，3.97(t，1.28H，JHF＝13.0Hz)，3.87(t，0.72H，J＝6.4Hz)，2.22(s，1.08H)，2.20(s，1.92H)，1.62(t，3H，旋转异构体，JHF＝19.5Hz)。两种主要的旋转异构体以～1.7∶1的比率存在。
质谱(ES I)M+1＝530.21-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸(2-氯乙基)-(2，2-二氟丙基)-酰胺(I-6g)的制备 将乙酸3-[(2-氯乙基)-(2，2-二氟丙基)-氨基甲酰基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基-酯I-6f(3.55g，6.69mmol)溶解于90ml甲醇中，同时在40℃水浴锅中升温得到澄清的无色溶液。将产生的溶液冷却至0℃(仍然是澄清的无色溶液)，随后以一份加入固体K2CO3(1.02g，7.31mmol)(反应混合物从无色变成黄色)。于0℃搅拌反应物30分钟，随后加入浓盐酸(1.2ml，12.1M，14.5mmol)。注意中和后，反应物变成无色澄清，随后产物开始沉淀。将反应物升温至室温，随后加入45ml水，之后搅拌2.5小时。过滤收集沉淀的固体物质并用50ml室温的2∶1的甲醇水洗涤产生的滤饼。于50℃和10mm干燥收集的固体物质1小时得到白色固体状的1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸(2-氯乙基)-(2，2-二氟丙基)-酰胺I-6g(2.86g，87％)。
1H-NMR(CD2Cl2)δ9.67(s，0.52H)，9.57(s，0.48H)，7.51-7.48(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.24(d，2H，旋转异构体，J＝8.7Hz)，7.17(d，2H，旋转异构体，J＝8.7Hz)，4.75(t，0.52H，JHF＝13Hz)，4.47(t，0.48H，J＝6Hz)，4.08(t，0.48H，JHF＝13Hz)，3.94(t，0.52H，J＝6Hz)，3.84-3.79(m，2H)，1.66(t，1.44H，JHF＝19.3Hz)，1.59(t，1.56H，JHF＝19.1Hz)。两种主要的旋转异构体以～1.07∶1的比率存在。
质谱(ESI)M+1＝488.2实施例13-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮(1A-1)的制备
将1，2-二氯乙烷(0.6ml)中的5-(4-氯苯基)-1-(2-氯苯基)-4-[2-(2，2，2-三氟乙氨基)-乙氧基]-1H-吡唑-3-羧酸盐酸盐I-1h(45mg，0.1mmol)、三乙胺(0.05ml)和1-丙烷磷酸环酐(0.1ml，0.14mmol)溶液搅拌8小时。用乙醚稀释反应物，用1N含水盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并在真空中干燥(Na2SO4)和浓缩得到35mg白色固体状的标题化合物(1A-1)。CDCl3中的1H NMR(ppm)δ7.52(d，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.23(d，2H)，7.15(d，2H)，4.47(br s，2H)，4.29(br s，2H)，3.91(br s，2H)；ms (LCMS)m/z＝456.3(M+1)。
下面列出的化合物通过那些类似上述合成化合物1A-1的方法及上面方案I中概述的方法、使用合适的可商业获得或使用本领域那些技术人员熟知的制备方法制备的初始物质制备。
3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-异丙基-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮(1A-2)m/z＝416.4(M+1)
3-(4-氯苯基)-7-异丙基-2-邻甲苯基-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮(1A-3)m/z＝396.4(M+1) 3-(4-氯-苯基)-2-邻甲苯基-7-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮(1A-4)m/z＝436.2(M+1)实施例23-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮(2A-1)的制备
将1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(8.0g，31.5mmol)加入至经搅拌的1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-羧酸(2，2-二氟-丙基)-(2-羟基-乙基)-酰胺I-3d(10g，21mmol)、三苯基膦(8.4g，31.5mmol)的甲苯(210ml)溶液中。18小时后，加入20％乙酸乙酯∶己烷(210ml)，在环境温度下搅拌混合物1小时并过滤。在真空中浓缩滤出液并将产生的油状产物在硅胶(20-70％乙酸乙酯∶己烷)上层析得到7.8g固体状的标题化合物(2A-1)。CDCl3中的1H NMR(ppm)δ7.53-7.50(m，1H)，7.38-7.33(m，3H)，7.24-7.21(m，2H)，7.16-7.13(m，2H)，4.45(br s，2H)，4.02(t，2H)，3.90(br s，2H)，1.69(t，3H)；ms(LCMS)m/z＝452.2(M+1)。燃烧分析计算出C55.77％；H3.79％；N9.29％。实测值C55.69％；H3.52％；N9.13％。
下面化合物通过那些类似上述合成化合物2A-1的方法及上面方案III中概述的方法、使用合适的可商业获得或使用本领域那些技术人员熟知的制备方法制备的初始物质制备。
3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丁基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮(2A-2)m/z＝466.1(M+1) 3-(4-氯-苯基)-7-(2，2-二氟-丁基)-2-邻甲苯基-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮(2A-3)m/z＝446.2(M+1)实施例33-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮(3A-1)的制备
于室温在N2氛下将DMF(1.5ml)中的3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4-三氟乙酰基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮(I-4f，47mg，0.10mmol)和NaH(5mg，60％分散体，0.12mmol)溶液搅拌1小时，随后滴入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(22微升，0.15mmol)。将反应混合物搅拌2小时，用饱和的NaCl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取两次。用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物，将其干燥，并在真空下浓缩。使用1mm板和1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至9∶1 EtOAc/MeOH的溶剂梯度在chromatotron上纯化粗残余物得到非晶体玻璃状的3A-1(6mg)+ES MS(M+1)455.4；1H NMR(CD2Cl2)δ7.50-7.37(m，4H)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(d，2H，J＝8.3Hz)，4.29(q，2H，J＝8.8Hz)，3.84-3.79(m，2H)，3.60-3.55(m，2H)。
实施例41-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-5，6，7，7a，8，9-六氢-2H-2，3，4a，9-四氮杂环戊基并[f]甘菊环-4-酮(4A-1)的制备
于室温将二异丙基乙胺(250微升，2mmol)加入至1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-3-羧酸(I-5b，160mg，0.37mmol)和HATU(380mg，1mmol)于DMF(50ml)的混合物中。搅拌反应混合物5小时，用饱和的NaCl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取两次。用0.5M柠檬酸、1M K2CO3和饱和的NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物，将其干燥，并在真空中浓缩。将残余物在CH2Cl2中变成浆液并倾析溶剂，用EtOAc将该步骤再重复一次。在真空下浓缩合并的有机溶液并使用4mm板和10∶1 EtOAc/MeOH哦至5∶1 EtOAc/MeOH的溶剂梯度通过色谱法纯化残余物得到白色固体状的4A-1(46mg)+ES MS(M+1)413.4；1H NMR(CD3OD)δ7.58(bs，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.34(d，2H，J＝7.6Hz)，7.22(d，2H，J＝7.6Hz)，3.93-3.82(m，2H)，3.64-3.50(m，2H)，3.10-2.99(m，1H)，2.38-2.29(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.95-1.74(m，2H)。
接下来阐述制备本发明化合物的备选方法，其中A是氮，B是碳而X是O。
实施例53-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮(1-5A)的制备
将乙酸3-[(2-氯乙基)-(2，2-二氟丙基)-氨基甲酰基]-1-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基-酯I-6g(513.0g，0.97mol)悬浮于9.7升乙醇中(得到米白色悬浮液)。在2分钟内分次加入固体碳酸铯(348.0g，1.07mol)，同时维持内温在21-27℃之间。注意一加入Cs2CO3，反应混合物变成淡黄色(仍然是悬浮液)。于室温搅拌反应物19小时，随后通过Celite过滤粗反应混合物移除未溶解的固体物质，得到澄清的暗黄色滤出液。用2升乙醇洗涤Celite滤饼。在真空中浓缩粗产物溶液得到黄色固体物质。将该固体物质重构于7升二氯甲烷中，并将产生的混合物用5升半饱和的NH4Cl水溶液洗涤一次并用4升盐水洗涤一次。在真空中浓缩富集产物的二氯甲烷层使其总量为2.5升。注意二氯甲烷层是澄清的并为暗红色。用105g Darco处理富集产物的二氯甲烷溶液，随后搅拌回流30分钟。冷却后，将溶液通过Celite过滤出Darco。注意粗产物溶液外观上为澄清的暗橙色。在真空中浓缩粗产物滤出液使其总量为1.1升。在20分钟内将该富集产物的二氯甲烷溶液加入至5升环己烷中，同时维持反应罐温度为50-60℃。注意在加入二氯甲烷溶液的中途，沉淀从溶液中析出。完全加入后，通过在2.5小时内加热至79℃(容器内部温度)使二氯甲烷溶剂从反应混合物中常压移除(当同时加入2升环己烷至回流溶液时收集到3.55升馏出液)。一旦内部温度达到环己烷的沸点，则所有的二氯甲烷都已移除。注意反应混合物呈很深的粉红色/紫色并有白色固体物质悬浮。将反应混合物维持于79℃10分钟，随后冷却至50℃并维持13小时，之后将其冷却至30℃并维持4小时。过滤收集沉淀产物，用3升室温的环己烷洗涤产生的滤饼，随后风干3.5小时。将分离的固体物质于50℃和2mm进一步干燥15小时(干燥带来的损失只有0.2g)得到米白色固体状的3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮1-5A(321.3g，73％)。
3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮(1-5A)的再结晶将3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮1-5A(5.00g，11.1mmol)溶解于20ml二氯甲烷中得到澄清的橙色溶液。加入DarcoKBB(0.5g)，随后加热回流并搅拌1小时。冷却后，将溶液通过Celite过滤出Darco KBB，得到澄清的浅黄色滤出液。用10ml二氯甲烷洗涤Celite滤饼。在真空中浓缩洗脱液得到总溶液体积为～20ml。随后用150ml 2-丙醇稀释浓缩的二氯甲烷溶液得到澄清的淡黄色溶液。当溶液从室温加热至82℃(2-丙醇的沸点)时通过常压馏出71ml馏出液而将二氯甲烷从产生的溶液中移除。随后将该溶液在3小时内从82℃冷却至室温。注意溶液在34℃左右浑浊，随后形成沉淀。将混合物于室温搅拌62小时，随后在过滤收集沉淀物之前将其冷却至0℃并搅拌2.5小时。用80ml冰冷的2-丙醇洗涤产生的滤饼，随后风干1小时。再结晶的3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮1-5A(4.03g，81％)以纯白色结晶固体分离。
1H-NMR(CD2Cl2)δ7.49-7.46(m，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.24(d，2H，旋转异构体，J＝9.1Hz)，7.16(d，2H，旋转异构体，J＝8.7Hz)，4.44(dd，2H，J＝5.2Hz，1.9Hz)，3.98(t，2H，JHF＝13Hz)，3.87(t，2H，J＝3.7Hz)，1.67(t，3H，JHF＝19.1Hz)。
质谱(ESI)M+1＝452.2除上面描述于实施例1-5的化合物之外，下面化合物可使用在上面方案IV中描述的一般方法和步骤制备。
2-(2-氯苯基)-3-(4-乙基苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-3-(4-乙基苯基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；以及2-(2-氯苯基)-3-(4-乙基苯基)-7-异丙基-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮。
药理学测试本发明化合物在实施本发明中的效用可通过在至少一种下文描述的方法中的活性得以证实。下列缩写用于以下描述的方法中。
BSA-牛血清白蛋白DMSO-二甲亚砜EDTA-乙二胺四乙酸PBS-磷酸盐缓冲液EGTA-乙二醇-双(β-氨基乙醚)N，N，N’，N’-四乙酸GDP-鸟苷二磷酸sc-皮下的po-口服的ip-腹膜内icv-脑室内iv-静脉内[3H]SR141716A-放射性标记的N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐，从新泽西皮斯卡塔韦的Amersham Biosciences公司获得。CP-55940-放射性标记的5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚，从麻省波士顿的NEN Life ScienceProducts公司获得。
AM251-N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘代苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，从密苏里州艾来斯维的TocrisTM公司获得。
具有＜20nM活性的化合物通常在以下生物学结合检测法部分中描述的CB-1GTPγ[35S]结合检测法和CB-2结合检测法中测试。然后，将选择的化合物用一种或多种在下面生物学功能检测法部分中描述的功能检测法在体内检测。对于实施例1-5观测到0.5-250nM的CB-1结合活性。
体外生物学检测法用于测定大麻素受体配体的CB-1和CB-2结合性质及药理学活性的生物学鉴定体系由Roger G.Pertwee在“Pharmacology ofCannabinoid Receptor Ligands”Current Medicinal Chemistry，6，635-664(1999)中以及在WO 92/02640(于1990年8月8日申请的的美国专利申请案No.07/564,075，将其通过引用作为参考)中描述。
下列的检测法设计用于检测抑制[3H]SR141716A(标记的选择性CB-1配体)和[3H]5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚(放射性标记的CB-1/CB-2配体)结合至它们各自的受体上的化合物。
大鼠CB-1受体结合方法将PelFreeze脑(从阿肯色州Rogers的Pel Freeze Biologicals公司获得)切碎并置入组织制备缓冲液(5mM Tris HCl，pH＝7.4和2mM EDTA)中，在POLYTRON组织均质机中高速处理并保持在冰上15分钟。然后将组织匀浆物于4℃以1,000Xg离心5分钟。回收上清液并于4℃以100,000XG离心1小时。然后将沉淀颗粒重悬于每个所用脑25ml的TME(25nM Tris，pH＝7.4，5mM MgCl2，和1mM EDTA)中。进行蛋白检测法并将总计20μg的200μl组织加入至检测法中。
将测试化合物在药物缓冲液(0.5％BSA，10％DMSO和TME)中稀释并然后将25μl加入至深孔聚丙烯板中。将[3H]SR141716A稀释于配体缓冲液(0.5％BSA加上TME)中并将25μl加入至该板中。将BCA蛋白检测法用于测定合适的组织浓度并然后将200μl合适浓度的脑组织加入至板中。覆盖板并置于20℃的孵育器中60分钟。在孵育期末加入250μl终止缓冲液(5％BSA加上TME)至反应板中。然后用Skatron收集板于在BSA(5mg/ml)和TME中预浸渍过的GF/B过滤机(filtermat)上。每个过滤器洗涤两次。过夜干燥过滤器。在早晨将过滤器在Wallac BetaplateTM计数器(从麻省波士顿的PerkinElmerLife SciencesTM公司获得)上计数。
人CB-1受体结合方法将用CB-1受体cDNA转染的人胚肾293(HEK 293)细胞(从康涅狄格大学的Debra Kendall博士获得)收集于匀浆缓冲液(10mMEDTA，10mM EGTA，10mM碳酸氢钠，蛋白酶抑制剂；pH＝7.4)，并用Dounce匀浆机均质化。然后将匀浆物于4℃以1,000Xg离心5分钟。回收上清液并于4℃以25,000XG离心20分钟。将沉淀颗粒再悬浮于10ml匀浆缓冲液中并于4℃以25,000XG再离心20分钟。最后的沉淀颗粒再悬浮于1ml TME(含有5mM MgCl2和1mM EDTA的25mM Tris缓冲液(pH＝7.4))中。进行蛋白检测法并将总计20μg的200μl组织加入至检测法中。
将测试化合物在药物缓冲液(0.5％BSA，10％DMSO和TME)中稀释并然后将25μl加入至深孔聚丙烯板中。将[3H]SRl41716A稀释于配体缓冲液(0.5％BSA加上TME)中并将25μl加入至该板中。覆盖板并置于30℃的孵育器中60分钟。在孵育期末加入250μl终止缓冲液(5％BSA加上TME)至反应板中。然后用Skatron收集板于在BSA(5mg/ml)和TME中预浸渍过的GF/B过滤机(filtermat)上。每个过滤器洗涤两次。过夜干燥过滤器。在早晨将过滤器在WallacBetaplateTM计数器(从麻省波士顿的PerkinElmer Life SciencesTM公司获得)上计数。
CB-2受体结合方法将用CB-2 cDNA转染的中国仓鼠卵巢-K1(CHO-K1)细胞(从康涅狄格大学的Debra Kendall博士获得)收集于组织制备缓冲液(含有2mM EDTA的5mM Tris HCl缓冲液(pH＝7.4))中，在POLYTRON组织均质机中高速处理并保持在冰上15分钟。然后将组织匀浆物于4℃以1,000Xg离心5分钟。回收上清液并于4℃以100,000XG离心1小时。然后将沉淀颗粒以每个所用脑25ml的TME(含有5mM MgCl2和1mM EDTA的25mM Tris缓冲液(pH＝7.4))中再悬浮。进行蛋白检测法并将总计10μg的200μl组织加入至检测法中。
将测试化合物在药物缓冲液(0.5％BSA，10％DMSO和80.5％TME)中稀释并然后将25μl加入至深孔聚丙烯板中。将[3H]5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-苯酚稀释于配体缓冲液(0.5％BSA和99.5％TME)中并然后以1nM浓度将25μl加入至每个孔中。将BCA蛋白检测法用于测定合适的组织浓度并然后将200μl合适浓度的组织加入至板中。覆盖板并置于30℃的孵育器中60分钟。在孵育期末加入250μl终止缓冲液(5％BSA加上TME)至反应板中。然后用Skatron机(Skatron format)收集板于在BSA(5mg/ml)和TME中预浸渍过的GF/B过滤机(filtermat)上。每个过滤器洗涤两次。过夜干燥过滤器。然后将过滤器在Wallac BetaplateTM计数器上计数。
CB-1 GTPγ[35S]结合检测法膜从用人CB-1受体cDNA稳定转染的CHO-K1细胞制备。按如Bass等在“Identification and characterization of novel somatostatinantagonists，”Molecular Pharmacology，50，709-715(1996)中描述从细胞制备膜。GTPγ[35S]结合检测法使用在检测缓冲液中的100pM GTPγ[35S]和10μg膜(每孔)在96孔FlashPlateTM中平行进行两次，该检测缓冲液由50mM Tris HCl，pH 7.4、3mM MgCl2，pH 7.4、10mM MgCl2、20mM EGTA、100mM NaCl、30μM GDP、0.1％牛血清白蛋白和下列蛋白酶抑制剂构成100μg/ml杆菌肽、100μg/ml苯甲脒、5μg/ml抑酶肽、5μg/ml亮抑酶肽。然后将检测混合物与浓度逐渐增加的拮抗剂(10-10M-10-5M)孵育10分钟并用大麻素激动剂5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-苯酚(10μM)竞争。检测法于30℃进行1小时。然后将FlashPlatesTM以2000Xg离心10分钟。然后用Wallac Microbeta将GTPγ[35S]结合的激活定量。用PrismTM通过Graphpad计算EC50。
在缺少激动剂时测量反向激动效果。
基于CB-1 FLIPR的功能检测法将用人CB-1受体cDNA和混杂G-蛋白G16共转染的CHO-K1细胞(从康涅狄格大学的Debra Kendall博士获得)用于该检测法。提前48小时在胶原包被的384孔黑色透明检测板上以12500个细胞/孔接种细胞。细胞与4μM Fluo-4AM(Molecular Probes)在含有2.5mMprobenicid和pluronic acid的DMEM(Gibco)中孵育1小时。然后将板用HEPES缓冲盐水(含有probenicid；2.5mM)洗涤3次除去过量的染料。20分钟后，将板各自加入至FLIPR并在80秒的期间连续监测荧光水平。于20秒基线后将化合物同时加入至全部384孔中。检测法平行进行三次并产生6点浓度-反应曲线。随后用3μM WIN55，212-2(激动剂)与拮抗剂化合物竞争。用Graph Pad Prism分析数据。
反激动剂检测将使用完整细胞的下面的环-AMP检测法用于测定反激动剂活性。以100μl/孔的浓度以10,000-14,000个细胞/孔的接种密度将细胞接种到96孔板中。将板在37℃孵育器中孵育24小时。将培养基除去并加入缺少血清的培养基(100μl)。然后将板于37℃孵育18小时。
将含有1mM IBMX的无血清培养基加入至每个孔中，随后加入10μl试验化合物(以1∶10将储液(DMSO中的25mM化合物)稀释于50％DMSO/PBS中)，该试验化合物用含0.1％BSA的PBS稀释了10倍。于37℃下孵育20分钟后，加入2μM毛喉素并然后于37℃下孵育额外的20分钟。除去培养基，加入100μl 0.01N HCl并然后在室温下孵育20分钟。细胞溶解产物(75μl)与25μl检测缓冲液(从麻省波士顿的NEN Life Science Products公司获得的FlashPlateTMcAMP检测试剂盒中提供)加入Flashplate。按照试剂盒的方案加入cAMP标准品和cAMP示踪剂。然后于4℃孵育flashplate 18小时。吸出孔中的内容物并在闪烁计数器中计数。
体内生物学检测法已经显示大麻素激动剂如Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-苯酚影响小鼠的四种特征行为，统称Tetrad。有关这些行为的描述见Smith，P.B.等在“The pharmacological activity of anandamide，aputative endogenous cannabinoid，in mice.J.Pharmacol.Exp.Ther.，270(1)，219-227(1994)和Wiley，J.等在“Discriminativestimulus effects of anandamide in rats，”Eur.J.Pharmacol.，276(1-2)，49-54(1995)中。下面描述的运动能力、强直性木僵、体温过低和热板检测法中的这些行为的逆转提供了CB-1拮抗剂的体内活性筛选。
所有的数据表现为从单独激动剂的逆转百分数，使用下面的公式(5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-苯酚/激动剂-载体/激动剂)/(载体/载体-载体/激动剂)。负数表示激动剂活性或非-拮抗剂活性的增效作用。正数表示那些特定检测的活性的逆转。
运动能力雄性ICR小鼠(n＝6；17-19g，Charles River Laboratories，Inc.，Wilmington，MA)用检测化合物预处理(sc、po、ip或icv)。15分钟后，用5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-苯酚攻击小鼠(sc)。在注射激动剂后25分钟，将小鼠置于装有干净的木材锯末的透明丙烯酸笼子里(431.8cm×20.9cm×20.3cm)。让受试者探查环境总计约5分钟并用置于笼子顶部的红外运动探察仪(从宾夕法尼亚州阿伦敦的Coulbourn InstrumentsTM公司获得)记录它们的活动。用电脑收集数据并表示成“运动单位”。
强直性木僵雄性ICR小鼠(n＝6；初来时17-19g)用检测化合物预处理(sc、po、ip或icv)。15分钟后，用5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-苯酚攻击小鼠(sc)。注射后90分钟，将小鼠置于连接在环架上约12英寸高的6.5cm的钢环上。水平方向放置环并让小鼠用前爪和后爪紧握住环边悬于环的缺口。在3-分钟的时期内记录小鼠保持完全不动(除呼吸运动外)的持续时间。
数据表示为保持不动的百分数。百分数(rating)通过将小鼠保持不动的秒数除以全部观察时间并将结果乘以100来计算。然后计算逆转激动剂的百分数。
体温过低雄性ICR小鼠(n＝5；初来时17-19g)用检测化合物预处理(sc、po、ip或icv)。15分钟后，用大麻素激动剂5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-苯酚攻击小鼠(sc)。注射激动剂后65分钟，测量直肠体温。这可以通过将小的恒温器探针插入直肠约2-2.5cm完成。记录温度至最接近的十分之一刻度。热板雄性ICR小鼠(n＝7；初来时17-19g)用检测化合物预处理(sc、po、ip或iv)。15分钟后，用大麻素激动剂5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基-丙基)-环己基]-苯酚处理小鼠(sc)。45分钟后，用标准热板仪(hot plate meter)(Columbus Instruments)测定每个小鼠的痛感缺失的逆转。热板为10”×10”×0.75”，周围有透明的丙烯酸墙。到踢、舔或轻摆后抓或从平台上跳起的潜伏期时间记录至最接近的十分之一秒。由实验人员启动定时器，每个试验为40秒。数据表示为对激动剂诱导的痛觉缺失的逆转的百分数。
食物摄取下面的筛选用于评价检测化合物对过夜禁食后的Sprague-Dawley大鼠抑制食物摄取的效力。
雄性Sprague-Dawley大鼠从Charles River Laboratories，Inc.(麻省，威尔明顿)获得。将大鼠单独圈养并以粉末状食物饲养。将它们维持12小时光照/黑暗的周期并任意让其摄取食物和水。让动物适应饲养场所1周后进行检测。检测是在周期中有光的时候完成。
为了完成食物摄取效力的筛选，在检测之前的下午将大鼠转移进单个检测笼子里，不供给食物，并让大鼠禁食过夜。禁食过夜后，将大鼠在随后的早晨用载体或检测化合物给药。将一已知的拮抗剂给药(3mg/kg)作为阳性对照，并让对照组只接受载体(无化合物)。取决于化合物，检测化合物以0.1-100mg/kg的范围给药。标准载体为水中的0.5％(w/v)的甲基纤维素并且标准的施用途径为口服。然而，如果需要，使用不同的载体和施用途径来适应不同的化合物。在给药后30分钟给大鼠提供食物并启动Oxymax自动食物摄取系统(Columbus Instruments，Columbus，Ohio)。在2小时期间以10分钟间隔连续记录单个大鼠食物摄取。如果需要，用电子秤手动记录食物摄取；在供给食物后直到供给食物后4小时，每30分钟称量食物重量。通过将用化合物处理的大鼠的食物摄取模式与载体和标准阳性对照比较测定化合物的效用。
酒精摄取下列方法评价具有长期喝酒史的喜好酒精(P)的雌性大鼠(在Indiana University培育)的酒精摄取效果。下列参考文献提供了P大鼠的详细描述Li，T.-K.等，“Indiana selection studies onalcohol related behaviors”inDevelopment of Animal Models asPharmacogenetic Tools(eds McClearn C.E.，Deitrich R.A.和Erwin V.G.)，Research Monograph 6，171-192(1981)NIAAA，ADAMHA，Rockville，MD；Lumeng，L等，“New strains of rats with alcoholpreference and nonpreference”Alcohol And AldehydeMetabolizing Systems，3，Academic Press，New York，537-544(1977)；以及Lumeng，L等，“Different sensitivities to ethanolin alcohol-preferring and-nonpreferring rats，”Pharmacol，Biochem Behav.，16，125-130(1982)。
每天在黑暗周期开始时让雌性大鼠接触酒精(10％v/v和水，2瓶供选择)2小时。将大鼠保持一相反的周期以方便实验人员相互作用(experimenter interactions)；最初将动物等同的分为4组用于酒精摄取组1-载体(n＝8)；组2-阳性对照(例如，5.6mg/kg AM251；n＝8)；组3-低剂量检测化合物(n＝8)；组4-高剂量检测化合物(n＝8)。通常以1-2ml/kg的体积将检测化合物混合入蒸馏水中的30％(w/v)β-环糊精载体中。实验的开始两天内给所有组注射载体。随后两天注射药物(给合适的组)并最后一天注射载体。在药物注射的日子内，在2小时的接触酒精时期前的30分钟sc给药。在检测期间测量全部动物的酒精摄取并且比较用药物处理和用载体处理的动物以测定化合物对酒精摄取行为的效果。
用雌性C57B1/6小鼠(Charles River)进行另外的摄取酒精研究。数个研究已经表明该系小鼠将很容易消费酒精而只需要少的操纵到不需要操纵(Middaugh等，“Ethanol Consumption by C57BL/6 MiceInfluence of Gender and Procedural Variables”Alcohol，17(3)，175-183，1999；Le等“Alcohol Consumption by C57BL/6，BALA/c，and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm”PharmacologyBiochemistry and Behavior，47，375-378，1994)。
为达到我们的目的，将新到的(17-19g)小鼠单独地圈养并让其不受限制的接触粉末鼠食、水和10％(w/v)酒精溶液。不受限制的接触2-3周后，水限制为每天20小时并且酒精限制为每天仅2小时接触。这些是以接触期为光周期的黑暗部分的最后2小时的方式进行。
一旦饮酒行为稳定下来，开始进行检测。当3天的平均酒精消耗为全部3天的平均值的±20％时，认为小鼠是稳定的。检测的第1天包括所有的小鼠接受载体注射(sc或ip)。注射后30-120分钟，让小鼠接触酒精和水。计算那天的酒精消耗(g/kg)并且指派组(n＝7-10)这样使得所有的组具有不确定的(equivocal)酒精摄取量。在第2和第3天，小鼠用载体或药物注射并随后进行与前一天同样的方法。第4天为洗出期，没有进行注射。使用重复测量ANOVA(repeatedmeasures ANOVA)分析数据。检测的每天，将水或酒精消耗的变化与载体比较。阳性结果可理解为能显著减少酒精消耗而不影响水的消耗的化合物。
耗氧量方法用间接的热量计(Oxymax，来自Columbus Instruments，Columbus，OH)在雄性Sprague Dawley大鼠(如果使用其它大鼠系或雌性大鼠，将详细说明)中测量全身耗氧量。将大鼠(300-380g体重)置于热量计室内，并将该室置于活动监测器内。这些研究在有光周期内进行。在测量耗氧量之前，该大鼠无限制的喂养标准食料。在测量耗氧量期间，不提供食物。2.5-3小时内每10分钟测量一次基准的给药前的耗氧量和步行活动。在基准给药前期末，打开热量计室并给动物通过管饲法经口(或其它施用途径，如已详细说明的，即sc、ip、iv)施用单剂量的化合物(通常剂量范围是0.001-10mg/kg)。药物在甲基纤维素、水或其它特定的载体(实例包括PEG400、30％β-环糊精和丙二醇)中制备。在给药后另外1-6小时内每10分钟测量耗氧量和步行运动。
基于空气通过热量计室的流速以及进气口和出气口氧的含量差异，Oxymax热量计软件计算耗氧量(ml/kg/h)。活动监测仪具有15个在每个轴上1英寸隔开的红外光束，当两个相邻的光束隔断时记录步行活动并以次数记录结果。
给药前和给药后的静止时的耗氧量通过将10分钟的O2消耗值取平均值而计算，排除高的步行运动(步行运动次数＞100)期间和给药前时期的最初5个值以及给药后期间第一个值。耗氧量的变化表示为百分数并通过将给药后静止时耗氧量除以给药前耗氧量乘以100来计算。试验通常用n＝4-6只大鼠进行并将结果表示为平均值+/-SEM。
解释耗氧量增加＞10％认为是阳性结果。从过去的研究来说，用载体处理的大鼠耗氧量相对于给药前的基准没有变化。
权利要求
1.具有式(I)的化合物 其中A是氮而B是碳，或者A是碳而B是氮；R0是经由一个或多个取代基任选取代的芳基，或者是经由一个或多个取代基任选取代的杂芳基；R1是由一个或多个取代基任选取代的芳基、由一个或多个取代基任选取代的杂芳基、-CH＝CH-R1a或-CH2CH2-R1a，其中R1a是氢或选自(C1-C8)烷基、3至8元的部分或完全饱和的碳环、3至6元的部分或完全饱和的杂环、芳基或杂芳基的化学部分，其中所述化学部分由一个或多个取代基任选取代；X是O、S、SO、SO2、-N(R2a)-或-C(R2b)(R2c)-，其中R2a、R2b和R2c每个独立地是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C5)酰基；R3a和R3b每个独立地是氢、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基，或者R3a或R3b与R4一起形成完全或部分饱和的5至6元杂环，其中该杂环任选地包含选自氧、氮或硫的额外的杂原子并由一个或多个取代基任选取代；并且R4是选自(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基、3至8元部分或完全饱和的碳环、杂芳基(C1-C3)烷基、5-6元内酯、5至6元内酰胺和3至8元的部分饱和或完全饱和的杂环的化学部分，其中所述的化学部分由一个或多个取代基任选取代，或者R4与R3a或R3b一起形成完全或部分饱和的5至6元杂环，其中该杂环任选地包含选自氧、氮或硫的额外的杂原子并由一个或多个取代基任选取代；其可药用盐、所述化合物或所述盐的前药，或者所述化合物、所述盐或所述前药的溶剂化物或水合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A是氮和B是碳；其可药用盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
3.如权利要求1所述的化合物，其中A是碳和B是氮；其可药用盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
4.如权利要求2或3所述的化合物，其中X是氧；其可药用盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
5.如权利要求2或3所述的化合物，其中X是-C(R2b)(R2c)-；其可药用盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
6.如权利要求2或3所述的化合物，其中X是-N(R2a)-；其可药用盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
7.如权利要求2或3所述的化合物，其中X是S、SO或SO2；其可药用盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
8.如前面的权利要求任一项所述的化合物，其中R3a和R3b各自独立地是氢、(C1-C4)烷基或氟代(C1-C4)烷基；其可药用盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R4是选自(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基和3至8元部分或完全饱和的碳环和3至8元部分或完全饱和的杂环的化学部分，其中所述的化学部分经一个或多个取代基任选取代；或R4与R3a或与R3b一起形成部分或完全饱和的5至6元杂环，其中所述的杂环经一个或多个取代基任选取代；其可药用盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R0和R1每个独立地是经1-3个独立选自卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和氰基的取代基取代的苯基；其可药用盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物。
11.一种化合物，所述的化合物选自3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丁基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-异丙基-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮；1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-5，6，7，7a，8，9-六氢-2H-2，3，4a，9-四氮杂环戊二烯并[f]甘菊环-4-酮3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-6，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮；2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-2，3，4a，10-四氮杂苯并[f]甘菊环-4-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4，6，6-三甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮；2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-9-甲基-5，6，7，7a，8，9-六氢-2H-2，3，4a，9-四氮杂环戊二烯并[f]甘菊环-4-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮杂-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-硫杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4-氧-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-4λ4-硫杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4，4-二氧-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-4λ4-硫杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；和3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-6，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-硫杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；或所述化合物的溶剂化物或水合物。
12.一种化合物，所述的化合物是3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮。
13.一种化合物，所述的化合物选自2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-3H，5H-4-氧杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-7-(2，2-二氟丙基)-6，7-二氢-3H，5H-4-氧杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-6，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-2H，5H-4-氧杂-1，2，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-e][1，4]二氮杂-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-e][1，4]二氮杂-8-酮；3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-4，6，6-三甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-e][1，4]二氮杂-8-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-3H，5H-4-硫杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-4-氧-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-4λ4-硫杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-4，4-二氧-7-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-4λ4-硫杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；和2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-6，6-二甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-3H，5H-4-硫杂-1，3，7-三氮杂-甘菊环-8-酮；或所述化合物的溶剂化物或水合物。
14.药物组合物，其中所述的药物组合物包含(1)如前面的权利要求任一项所述的化合物、其可药用盐或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物；和(2)可药用赋形剂、稀释剂或载体；和(3)任选地，至少一种额外的药物试剂，其选自烟碱受体部分激动剂、阿片样物质拮抗剂、多巴胺能药剂、注意力缺陷障碍药剂、apo-B/MTP抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂、肽YY3-36或其类似物、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺重摄取抑制剂、拟交感神经药、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂、促黑激素受体类似物、5-HT2c受体激动剂、黑素凝集激素拮抗剂、瘦素、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、神经节肽拮抗剂、脂酶抑制剂、铃蟾肽激动剂、神经肽-Y受体拮抗剂、拟甲状腺素药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体拮抗剂、orexin受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子、人豚鼠相关蛋白拮抗剂、ghrelin受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂和神经介肽U受体激动剂。
15.用于在动物中治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的方法，其中所述的方法包括对需要这种治疗的动物施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物；其可药用盐，或所述化合物或所述盐的溶剂化物或水合物的步骤。
16.如权利要求1所述的化合物在生产用于治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的药物中的用途。
全文摘要
这里描述了式(I)化合物。该化合物已经显示能作为大麻素受体配体并因而可用于在动物中治疗与大麻素受体的介导相关联的疾病。
文档编号A61K31/5517GK1886407SQ200480035269
公开日2006年12月27日 申请日期2004年10月25日 优先权日2003年11月7日
发明者P·A·卡尔皮诺, R·L·道, D·A·格利菲思 申请人:辉瑞产品公司