专利名称：肽类化合物治疗三叉神经痛的疼痛的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类肽化合物治疗三叉神经痛的疼痛的用途。
背景技术：
已知某些肽具有中枢神经系统(CNS)活性，并在癫痫和其它CNS障碍的治疗中有用。在美国专利第5,378,729号中描述的这些肽具有式(Ia)结构 其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、各自未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代；并且R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基，并且Y可未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
美国专利第5,773,475号还公开了适用于治疗CNS障碍的另外的化合物。这些化合物是具有式(IIa)结构的N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺
其中Ar是未被取代或被卤素取代的芳基；R3是低级烷氧基；并且R1是甲基。
专利US 5.378.729和US 5.773.475由此引入作为参考。然而，这些专利中没有一篇描述了这些化合物作为治疗三叉神经痛的疼痛的特异镇痛剂的用途。
WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制备适用于治疗与周围神经病性疼痛有关的异常性疼痛的药物组合物中的用途，其中，Ar是可被至少一个卤素取代的苯基，R3是含1-3个碳原子的低级烷氧基并且R1是甲基。
WO 02/074784涉及显示抗伤害感受性质的式(Ia)或/和式(IIa)化合物用于治疗不同类型和症状的急性痛和慢性痛，尤其是非神经病性炎性痛，例如类风湿性关节炎痛或/和继发性炎性骨关节炎痛的用途。
疼痛是一种主观体验并且疼痛的知觉是在中枢神经系统(CNS)的特定部分中进行的。通常有害(外周)刺激被预先传递到中枢神经系统(CNS)，但疼痛并不总是与痛觉有关。存在许多种不同类型的临床疼痛，它们由不同的潜在病理生理机制产生并且将需要不同的治疗方法。
疼痛的知觉可通过三种主要类型的临床疼痛进行表征-急性疼痛-慢性疼痛-神经病性疼痛。
急性临床疼痛可由例如发炎或软组织损伤引起。这种类型的疼痛是适应性的并且具有警告和使能够治愈以及修复未受干扰发生的已经损伤的身体部分的生物学相关的功能。通过使损伤的/发炎的部位和周围组织对所有刺激超敏，以致于避免与任何外部刺激接触来实现保护功能。构成这种类型的临床疼痛的基础的神经元机制被相当充分地理解并且急性临床疼痛的药理学控制是可利用的并且使用例如非甾体抗炎药物(NSAIDs)直到阿片类物质(取决于感觉的类型和范围)是有效的。
慢性临床疼痛以持续感觉异常的形式出现，该感觉异常由正在进行的外周病理学例如癌或慢性炎症(例如关节炎)引起或者它可独立于开始引发物。后者适应不良，没有提供存活优点并且非常经常地没有有效的治疗可利用。
人神经病的原因有多种，在症状和神经学缺陷的方面具有相当的变异性。将疼痛性神经病定义为特征在于身体区域中持续疼痛和超敏的神经学障碍，它的感觉神经支配已被损害，但感觉神经的损害并不总是产生神经病性疼痛，通常观察到丧失感觉，而不是超敏或疼痛。
可以将神经病性疼痛分类为外周和中枢神经病性疼痛。外周神经病性疼痛由外周感觉神经的损伤或感染引起，而中枢神经病性疼痛由CNS或/和脊髓的损伤引起。外周和中枢神经病性疼痛都可在没有明显的初始神经损伤的情况下发生。
普通的镇痛药如阿片类物质和非甾体抗炎药(NSAIDs)仅仅不充分地改进外周和中枢神经病性疼痛形式的慢性异常疼痛综合征，这是因为不充分的功效或限制性副作用所致。在寻找产生令人满意的和持续的疼痛缓解的替代治疗方案中，已尝试了皮质类固醇类、传导阻滞、甘油、抗抑郁剂、局部麻醉药、神经节苷脂和电刺激，但发现主要是抗惊厥药适用于对抗不同类型的外周神经病性疼痛状况。一子集具有神经病性疼痛的患者对阿片类物质有反应。卡马西平在减轻三叉神经痛患者的疼痛中有效。
如果将感觉神经元的一般活性过度和未引导的低阈值活化认为是神经病和神经病性疼痛感觉的主要综合征之一(明显的机械异常性疼痛为最使无能的临床症状)，选择性抑制这一病理生理学事件，而不一般性抑制正常感觉痛觉的高阈值有害刺激(通过例如局部麻醉药)提供了明显的优点。
对三叉神经痛的机制了解很少。目前的治疗使用多种药理学、外科手术、物理和心理学方法。然而，许多治疗的证据还是有限的。一般单神经病可由任意创伤或病变引起，或者甚至可在没有已知原因的情况下存在，在非典型面部疼痛的情况下非常经常的也是这样。
还没有报道过使用式(Ib)或/和式(IIb)的化合物治疗三叉神经痛中的疼痛。因此，本发明涉及式(Ib)或/和式(IIb)的所述化合物用于制备预防、减轻或/和治疗三叉神经病性疼痛和其它形式的单神经病或非典型面部痛的药物组合物的用途。
发明内容
令人意外的是，化合物(Ib)或/和(IIb)，尤其是(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(SPM 927)的应用在减少眶下神经损伤的大鼠的机械超敏中表现出显著的功效。因此，该化合物适用作治疗三叉神经病性疼痛的镇痛或/和抗痛觉异常的化合物。用SPM 927的治疗尤其导致反应阈值的显著增加，这显示在三叉神经痛中的镇痛或/和抗痛觉异常活性。
本发明化合物具有通式(Ib)结构 其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代；并且R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环，并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R′6是氢、低级烷基、低级链烯基，或未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代的低级链烯基；R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R7是R6或COOR8或COR8，其中，R7可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且该芳基或烷基可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
优选本发明的化合物具有通式(IIb)结构 其中Ar是芳基，尤其是苯基，它未被取代或被至少一个卤素取代；R3是-CH2-Q，其中，Q是低级烷氧基；并且R1是低级烷基，尤其是甲基。
本发明还涉及适用于预防、减轻或/和治疗三叉神经病性疼痛的包含式(Ib)或/和式(IIb)化合物的药物组合物。
“低级烷基”当单独使用或与其它基团联用时指的是含1到6个碳原子，尤其是含1到3个碳原子的低级烷基，并且可为直链或支链。这些基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“低级烷氧基”是含1到6个碳原子，尤其是含1到3个碳原子的低级烷氧基，并且可为直链或支链。这些基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“芳基低级烷基”包括例如苄基、苯乙基、苯丙基、苯基异丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。
术语“芳基”，当单独使用或联合使用时，指的是含6直到18个环碳原子且至多总共25个碳原子的芳香基团，并且包括多核芳族化合物。这些芳基可为单环、双环、三环或多环，并且为稠环。当用于本文中时，多核芳族化合物指的是包括含10-18个环碳原子且至多总共25个碳原子的双环和三环稠合芳环系。芳基包括苯基和多核芳族化合物，例如萘基、蒽基、菲基、薁基等。芳基还包括如二茂铁基等基团。芳基可未被取代或被下述吸电子或/和给电子基团单取代或多取代。
“低级链烯基”是含2到6个碳原子和至少一个双键的链烯基。这些基团可为直链或支链，并且可为Z型或E型。这些基团包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基，例如1，3-或2，4-戊二烯基等。
术语“低级炔基”是含2到6个碳原子的炔基，并且可为直链或支链。它包括这些基团，如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
术语“低级环烷基”，当单独使用或联合使用时，是含3到18个环碳原子且至多总共25个碳原子的环烷基。环烷基可为单环、二环、三环或多环，并且环是稠合的。环烷基可为完全饱和的或部分饱和的。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基、环辛烯基、环庚烯基、萘烷基、氢化茚满基、茚满基、葑基、蒎烯基、金刚烷基等。环烷基包括顺式或反式。环烷基可未被取代或被下述吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。此外，取代基可为桥接二环系内的内位或外位。
术语“吸电子和给电子”指的是取代基分别相对于氢吸电子或给电子的能力，如果氢原子占据了分子内的相同位置的话。本领域的技术人员充分理解这些术语，并由J.March，John Wiley和Sons在Advanced Organic Chemistry，New York，NY，第16-18页(1985)中进行了讨论，其中的讨论引入本文作为参考。吸电子基团包括卤素，包括溴、氟、氯、碘等；硝基，羧基，低级链烯基，低级炔基，甲酰基，羧酰氨基，芳基，季铵，卤代烷基，如三氟甲基、芳基低级烷酰基、烷氧羰基等。给电子基团包括这些基团如羟基，低级烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等；低级烷基，如甲基、乙基等；氨基，低级烷氨基，二(低级烷基)氨基，芳氧基，如苯氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基巯基、二硫化物(低级烷基二硫基)等。本领域的技术人员将理解的是，上述取代基中的一些在不同的化学条件下可被看作是给电子基团或吸电子基团。而且，本发明还关注于选自上述基团的取代基的任意组合。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。
术语“酰基”包括含1到6个碳原子的低级烷酰基，并且可为直链或支链。这些基团包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基和己酰基。
当用在本文中时，杂环基团包含至少一个硫、氮或氧环原子，但在环内还可包括数个所述原子。本发明关注的杂环基团包括杂芳族化合物以及饱和与部分饱和的杂环化合物。这些杂环族化合物可为单环、二环、三环或多环且为稠环。它们可优选包含至多18个环原子，并且至多总共17个环碳原子和至多总共25个碳原子。杂环族化合物也意欲包括所谓的苯并杂环族化合物。典型的杂环包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基(aziridino)、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、含氮杂环的N-氧化物，如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基等的N-氧化物。杂环基团可未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。
优选的杂环是噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、甲基吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基。优选的杂环是5或6-元杂环族化合物。特别优选的杂环是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基。最优选的杂环是呋喃基和吡啶基。
优选的化合物是那些其中n是1的化合物，但二(n＝2)、三(n＝3)和四肽(n＝4)也包括在本发明范围内。
R的优选值是芳基低级烷基，尤其是苄基，尤其是其中其苯环未被取代或被给电子基团或/和吸电子基团如卤素(例如F)取代的那些基团。
优选的R1是H或低级烷基。最优选的R1基团是甲基。
优选的给电子取代基或/和吸电子取代基是卤素、硝基、烷酰基、甲酰基、芳基烷酰基、芳酰基、羧基、烷氧羰基、甲酰氨基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、季铵、低级链烯基、低级炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷氨基、二(低级烷基)氨基、氨基低级烷基、巯基、巯基烷基、烷硫基和烷基二硫基。术语“硫化物”包括巯基、巯基烷基和烷硫基，而术语二硫化物包括烷基二硫基。特别优选的给电子或/和吸电子基团是卤素或低级烷氧基，最优选的是氟或甲氧基。这些优选的取代基可存在于式(Ib)或/和(IIb)中的任何一个基团上，例如本文定义的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8和/或R50。
代表R2和R3的ZY基团包括羟基，烷氧基，例如甲氧基、乙氧基，芳氧基，例如苯氧基；硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基；硫代芳氧基，例如硫代苯氧基；氨基；烷氨基，例如甲氨基、乙氨基；芳氨基，例如苯胺基；低级二烷氨基，例如二甲氨基；三烷基铵盐，肼基；烷基肼基和芳基肼基，例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基，羟氨基，例如N-羟氨基(-NH-OH)、低级烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18是低级烷基]、N-低级烷基羟氨基[(NR18)OH，其中R18是低级烷基]、N-低级烷基-O-低级烷基羟氨基，即[N(R18)OR19，其中R18和R19独立地是低级烷基]，和O-羟氨基(-O-NH2)；烷酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；低级烷氧氨基，例如NH(OCH3)；和杂环氨基，例如吡唑氨基。
优选的代表R2和R3的杂环基团是下式的单环5-或6-元杂环部分
或其相应的部分饱和或完全饱和形式的那些，其中，n是0或1；和R50是H或吸电子基团或给电子基团；A、E、L、J和G独立地是CH，或选自N、O、S的杂原子；但当n是0时，G是CH，或选自NH、O和S的杂原子，条件是A、E、L、J和G中最多两个是杂原子。
当n是0时，以上杂芳族部分是5元环，而如果n是1，杂环部分是6元单环杂环部分。优选的杂环部分是那些属于单环的上述杂环。
如果上文描述的环包含氮环原子，那么N-氧化物形式也包括在本当R2或R3是上式的杂环时，它可通过环碳原子与主链键合。当n是0时，R2或R3还可另外通过氮环原子与主链键合。
其它优选的R2和R3部分是氢，芳基，例如苯基，芳烷基，例如苄基和烷基。
应该理解的是，优选的R2和R3基团可未被取代或被给电子或/和吸电子基团单取代或多取代。优选R2和R3独立地是氢、未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团，例如低级烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低级烷基、N-羟氨基、N-低级烷基羟氨基、N-低级烷基-O-低级烷基和烷基羟氨基。
优选R2和R3之一是氢。
优选n是1。
更优选n＝1并且R2和R3之一是氢。特别优选的是，在该实施方案中，R2是氢，R3是低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或 在另一个特别优选的实施方案中，n＝1，R2是氢，R3是可未被取代或被给电子或吸电子基团取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7。
在另一个特别优选的实施方案中，n＝1，R2是氢，R3是未被取代或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基，R是芳基低级烷基，该芳基可未被取代或被吸电子基团取代，R1是低级烷基。在该实施方案中，最优选芳基是未被取代或被卤素取代的苯基。
优选R2是氢，R3是氢、未被取代或被至少一个给电子或吸电子基团取代的烷基、或ZY。在该优选的实施方案中，更优选R3是氢、未被取代或被给电子基团取代的烷基例如甲基、或NR4OR5或ONR4R7，其中，R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基。优选给电子基团是低级烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。
优选R2和R3独立地是氢、低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基或ZY是NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或 还优选R是芳基低级烷基。对于R而言，最优选的芳基是苯基。最优选的R基团是苄基。在优选的实施方案中，芳基可未被取代或被给电子或吸电子基团取代。如果R中的芳基环被取代了，最优选它被吸电子基团取代，尤其是在芳基环上。对于R而言，最优选的吸电子基团是卤素，尤其是氟。
优选的R1是低级烷基，尤其是甲基。
更优选R是芳基低级烷基，并且R1是低级烷基。
进一步优选的化合物是式(Ib)化合物，其中，n是1；R2是氢；R3是氢，低级烷基，尤其是甲基，其被给电子或吸电子基团取代，或ZY；R是芳基，芳基低级烷基，例如苄基，其中芳基未被取代或被给电子或吸电子基团取代，R1是低级烷基。在该实施方案中，更优选R3是氢，可被给电子基团如低级烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低级烷基，尤其是甲基，NR4OR5或ONR4R7，其中，这些基团如上文定义。
所用的最优选的化合物是式(IIb)的那些化合物 其中Ar是芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团，尤其是被卤素取代，R1是低级烷基，尤其是含1-3个碳原子的低级烷基；和R3如本文定义，但尤其是氢，低级烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代，或ZY。甚至更优选的是，在该实施方案中，R3是氢、未被取代或被给电子基团取代的烷基、NR4OR5或ONR4R7。最优选R3是CH2-Q，其中，Q是低级烷氧基，尤其是含1-3个碳原子的低级烷氧基；NR4OR5或ONR4R7，其中，R4是氢或含1-3个碳原子的烷基，R5是氢或含1-3个碳原子的烷基，R7是氢或含1-3个碳原子的烷基。
最优选的R1是CH3。最优选的R3是CH2-Q，其中，Q是甲氧基。
最优选的芳基是苯基。最优选的卤素是氟。
最优选的化合物包括
(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苄基-酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苄基-酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羟氨基)-2-乙酰胺乙酸苄酰胺；D-1，2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄酰胺。
应该理解的是，本文描述的R1、R2、R3、R和n的马库什基团的各种组合和排列都在本发明范围之内。而且，本发明还包括化合物和组合物，其包含R1、R2、R3、n和R中的每个马库什基团的一个或多个要素及其各种组合。因此，例如，本发明关注的是R1可为上文所列取代基的一个或多个，联合任意和所有R2、R3和R取代基，就n的各个值而论。
用于本发明的化合物可包含一个或多个不对称碳，并且可存在外消旋形式和旋光活性形式。围绕各个不对称碳的构型可以是D或L型。本领域中已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名体系中，围绕手性碳原子的构型也可以描述成R或S。本发明也关注围绕各个不对称碳的所有各种构型，包括各种对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，和对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或两者的混合物。
在主链中，在基团R2和R3连接的碳原子存在不对称性。当n是1时，本发明化合物具有下式结构 其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8、R50、Z和Y如先前所定义。
当用于本文中时，尽管分子内可存在其它手性中心，术语构型将指代围绕R2和R3连接的碳原子的构型。因此，当指代特定构型例如D或L时，应该理解指的是R2和R3连接的碳原子的D或L立体异构体。然而，也包括存在于化合物中的其它手性中心(如果有的话)的所有可能的对映异构体和非对映异构体。
本发明化合物涉及所有旋光异构体，即本发明化合物是L-立体异构体或D-立体异构体(在R2和R3连接的碳原子处)。这些立体异构体可以L和D立体异构体的混合物，例如外消旋混合物的形式存在。优选D立体异构体。
更优选的是R构型的式(III)化合物，优选实质上对映异构体纯的，其中取代基R是未被取代或被至少一个卤素基团取代的苄基，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的低级烷氧基并且其中R1是甲基。优选R是未被取代的苄基，或被至少一个卤素基团(为氟基团)取代的苄基。
根据取代基，本发明化合物也可形成加成盐。所有这些形式都考虑在本发明范围之内，包括立体异构体形式的混合物。
所用化合物的制备描述在美国专利第5,378,729号和第5,773,475号中，这两者的内容被引入作为参考。
用于本发明的化合物，正如式(Ib)或/和(IIb)所描述的，以其自身的形式是有用的，或因其由于游离氨基的存在而具有碱性，可以以盐的形式使用。因此，式(Ib)或/和(IIb)化合物与许多种酸(无机酸和有机酸，包括药学上可接受的酸)形成盐。与治疗可接受的酸形成的盐当然可用于制剂的制备，其中增加的水溶解度是最有利的。
这些药学上可接受的盐也具有治疗功效。这些盐包括无机酸例如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等的盐。
本发明还涉及预防、减轻或/和治疗包括人类在内的哺乳动物上述疾病或病况的方法，包括施用至少一种式(Ib)或/和(IIb)的化合物。
优选本发明所用的化合物以治疗有效的量使用。
医师将确定本发明治疗剂的最合适的剂量，并且该剂量将随给药形式和所选的特定化合物而变化，此外，它将随所治疗的患者、患者年龄、所治疗的疾病类型而变化。医师通常希望以实质上低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗，以小增量提高剂量，直至达到这种情况下的最佳效果。当组合物口服给药时，将需要较大量的活性剂来产生与较小量胃肠外给药的相同效果。以与可比较的治疗剂相同的方式，该化合物是有用的，并且剂量水平与这些其它治疗剂通常采用的具有相同的数量级。
在优选的实施方案中，本发明化合物以约1mg到约100mg每千克体重每天的量给药，更优选以约1mg到约10mg每千克体重每天的量。该剂量方案可由医师调整，以提供最佳治疗应答。有这种需求的患者可用至少50mg/天、优选至少200mg/天、更优选至少300mg/天、最优选至少400mg/天的本发明化合物剂量进行治疗。例如，有这种需求的患者可用最大剂量6g/天、更优选最大剂量1g/天、最优选最大剂量600mg/天的剂量进行治疗。然而在某些情况下，可能需要更高或更低的剂量。
在另一个优选的实施方案中，提高日剂量直至达到预定日剂量，在进一步的治疗过程中保持该预定的日剂量。
在另一个优选的实施方案中，可每日施用数个分开的剂量。例如，可每日施用三次剂量，优选每日两次剂量。更优选每日施用单次剂量。
在另一个优选的实施方案中，可施用本发明化合物的量，其导致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血浆浓度，以多数被治疗患者的平均数计算。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可以适宜的方式给药，例如通过口服、静脉内(水溶性的)、肌内、鞘内或皮下途径给药。优选口服或/和静脉内给药。
可制备本发明的药物组合物用于上述治疗方案，尤其以上述剂量进行治疗，以实现上述血浆浓度，用于上述本发明实施方案中详细说明的给药周期或/和给药途径。
在另一个优选的实施方案中，上述本发明治疗有此需求的哺乳动物(包括人类)的方法包括施用本发明化合物，联合给予用于预防、减轻或/和治疗三叉神经病性疼痛的其它活性剂。本发明化合物和其它活性剂可一起给药，即以单一剂量形式，或可分别给药，即以分离的剂量形式。因此，本发明药物组合物可包含上述本发明化合物，并且还可包含用于预防、减轻或/和治疗三叉神经病性疼痛的其它活性剂。该药物组合物可包含单一剂量形式，或可包含分离的剂量形式，该分离的剂量形式包括第一组合物和第二组合物，该第一组合物包含上述本发明化合物并且该第二组合物包含其它活性剂。
本发明化合物可用于制备上述药物组合物。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可例如与惰性稀释剂或与可吸收的食用载体一起口服给药，或它可被包入硬或软壳明胶胶囊，或它可压制成片，或它可直接掺入食物的奶油拌水果中。对于口服治疗给药来说，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物可与赋形剂掺合，并以可摄取片、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂等形式使用。该组合物和制剂应当包含至少1％的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。组合物和制剂的百分数当然可改变，可适宜地介于所述单元的重量的约5至约80％之间。在该治疗有用的组合物中，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物的量是将获得适当剂量的量。本发明的优选组合物或制剂包含约10mg到6g的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。
片剂、锭剂、丸剂和胶囊等也可包含以下成分粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，它除了以上类型物质外还可包含液体载体。
各种其它物质可作为包衣存在或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用虫胶、糖或这两者进行包衣。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂例如樱桃或橙子香料。当然，制备任何剂量单位形式所用的任何物质应当是药学纯的，并且所用的量是实质上无毒的。另外，活性化合物可被掺入缓释制剂和剂型。例如，关注缓释剂型，其中活性成分与离子交换树脂结合，该树脂可以任选用扩散障碍涂层进行涂覆以改变树脂的释放特性。
活性化合物还可胃肠外或腹膜内给药。也可以在甘油、液体、聚乙二醇及其混合物中和在油中制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以预防微生物的生长。
适合于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液(水溶性的)或分散体以及用于临时制备无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须是无菌的，并且必须是流动性的，流动性要达到易于注射的程度。在制造和储存条件下，制剂必须是稳定的，并且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用包衣如卵磷脂，对于分散体来说通过维持所需的粒径，和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等来达到防止微生物作用。在很多情况下，优选包括等渗剂，例如蔗糖或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
通过将所需量的活性化合物掺入具有以上列举的各种其它成分(根据需要)的适当溶剂中，接着过滤除菌，来制备无菌注射用溶液。一般来说，通过将各种无菌活性成分掺入包含基本分散介质和选自以上列举的所需其它成分的无菌载体中，来制备分散体。对于用于制备无菌注射用溶液的无菌粉末来说，优选的制备方法是真空干燥冻干技术加上任何来自它先前无菌过滤溶液中的其它所需成分。
当用于本文中时，“药学上可接受的载体”包括本技术领域中公知的用于药物活性物质的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。任何常规介质或试剂除了与活性成分不相容的以外，其在治疗组合物中的使用都被考虑到。增补的活性成分也可以掺入组合物。
配制剂量单位形式或易于给药和剂量均匀的胃肠外组合物是特别有利的。本文所用的剂量单位形式指的是以单一剂量适合于受治疗的哺乳动物受试者的物理分离的单位；各个单位包含经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性物质，联合所需的药学载体。本发明新剂量单位形式的特性受以下因素支配和直接取决于以下因素(a)活性物质的独特特性和要达到的特定治疗效果，和(b)配制例如活性物质的技术领域中固有的局限性，该活性物质用于治疗患有疾病病况的活体患者疾病，在该疾病病况中身体健康如本文所详细公开的那样受到损害。
将主要活性成分以有效量与适当药学上可接受的载体混合成上文描述的剂量单位形式，用于方便且有效的给药。单位剂型可以例如包含约10mg至约6g量的主要活性化合物。按比例表述，活性化合物通常存在于约1至约750mg/ml载体中。对于包含增补活性成分的组合物来说，通过参考常用量和所述成分的给药方式来决定剂量。
当用于本文中时，术语“患者”或“受试者”指的是温血动物，优选哺乳动物，例如猫、狗、马、奶牛、猪、小鼠、大鼠和灵长类，包括人。优选的患者是人。
术语“治疗”指的是缓解与疾病或病况有关的疼痛，或减轻患者的疾病或病况。
本发明化合物以镇痛有效的量给患有前述类型疼痛的患者施用。这些量等于上文所述的治疗有效量。
下列实施例显示了SPM 927在减少有缺血性眶下神经损伤的大鼠的三叉神经痛的性质。
所用的物质是SPM 927，它是Harkoseride的同义词。标准化学命名是(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。
图1显示媒介物(n＝23雄性，空心圆圈)或7.5mg/kg(空心圆圈，7只雌性)SPM 927、15(空心方格，7只雌性，8只雄性)，20(实心圆圈，7只雌性，7只雄性)和30mg/kg(实心方格，15只雄性)SPM 927的施用对眶下(IoN)神经损伤后的雄性(A)和雌性(B)大鼠用弗莱氏(von Frey)毛刺激的发声阈值的作用(中数±中数绝对偏差，M.A.D.)。*＝p＜0.05和**＝p＜0.01，与0时的基线比较，用Wilcoxon符号秩(signed-ranks)检验。
实施例本研究显示了SPM 927在眶下神经(IoN)损伤的大鼠模型中的镇痛作用，该模型被认为是三叉神经病性疼痛的模型。
材料与方法使用在实验开始时体重为200-250g的雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠(Mllegrd，丹麦)。所有实验操作得到了当地研究伦理委员会的批准。
光化学-诱导的缺血性眶下神经(IoN)损伤用水合氯醛麻醉大鼠。经在上颌骨区域纵向切开将左IoN暴露并将该神经所有的分支提起至玻璃钩上。将一片铝箔置于神经下并用可调谐的氩离子激光器照射该神经6分钟。固定大鼠的位置，使得激光束垂直和横向于暴露的神经。照射前立即静脉内注射赤藓红B并在5分钟后重复注射。照射后，分层闭合伤口。
IoN损伤后机械敏感度的评价用一系列弗莱氏细丝测试机械敏感度。由实验人员轻轻地拿着大鼠并以上升次序将弗莱氏细丝应用到在触须垫的带毛皮肤上的IoN领域。用每根细丝的刺激由在损伤的一侧然后在对侧的四个连续的1/s的应用组成。将反应阈值看作是力，在该力下在75％试验中大鼠表现出缩回反应或逃跑/攻击(Vos等人，1994)。在神经损伤前，使大鼠习惯于测试程序几天并分两个阶段测定基线反应。在损伤后第3、7、10和14天进行测试，以评价机械超敏的发展。当很好地建立了机械超敏时，在损伤后14-16天测试SPM 927(7.5、15、20和30mg/kg)的作用。药物注射后30分钟、1小时、2小时和3小时，进行测量。
药物和统计法将SPM 927溶解在生理盐水中并腹膜内注射。数据以中数±M.A.D.表示并用Wilcoxon符号-秩检验分析。
结果SPM 927对IoN损伤后机械超敏的作用IoN的部分损伤导致在神经的神经支配部位机械超敏的发生。对机械刺激的正常反应阈值在18-40g之间，而在损伤后，雄性和雌性大鼠的反应阈值都显著减低(中数分别为5.8g和4.0g)。IoN神经损伤后机械超敏迅速地发展，在3天内达到峰水平，并且此后稳定至少3-4周，在本研究中使用的照射参数下。在雄性大鼠中，15或20mg/kg的SPM 927没有减轻机械超敏，而在30mg/kg时它显著减轻机械超敏达3小时(图1A)。在雌性大鼠中，在15或20mg/kg的剂量下SPM927有意义地和显著地减轻了机械超敏，而在7.5mg/kg时它没有作用(图1B)。SPM 927没有引起运动缺陷。
结论单剂量给药后，系统的SPM 927在三叉神经病性疼痛的大鼠模型中产生剂量依赖性镇痛或/和抗异常性疼痛的作用。因此，SPM 927和相关的化合物适用于治疗包括人类在内哺乳动物中三叉神经痛期间的疼痛。因为这种神经损伤可被认为是单神经病的模型，所以SPM927和相关的化合物还适用于治疗由其它神经的神经病(单神经病)引起的疼痛。此外，该模型可以被认为是一种非典型面部疼痛的扩展模型。因此，SPM 927和相关的化合物适用于治疗非典型的面部疼痛。
参考文献Vos，B.P.，Strassmann，A.M. and Maciewicz R.J. Behavioral evidence oftrigeminal neuropathic pain following chronic constriction injury to the rat′sinfraorbital nerve. J. Neurosci. 1994；142708-2323.
权利要求
1.具有式(Ib)结构的化合物或其药学上可接受的盐用于制备适用于预防、减轻或/和治疗神经病性三叉神经疼痛的药物组合物的用途 其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代；R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；且其中，R2和R3中的杂环是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基，或当N存在于杂环中时，其N-氧化物；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR6′或PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环，并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，其中，杂环具有与R2或R3中的相同的含义，并且条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R6′是氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基，它们可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8，其中，R7可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且该芳基或烷基可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
2.根据权利要求1的用途，其中所述疼痛与三叉神经痛、单神经病或/和非典型面部痛有关。
3.根据权利要求1-2任一项的用途，其中R2和R3之一是氢。
4.根据权利要求1-3任一项的用途，其中n是1。
5.根据权利要求1-4任一项的用途，其中R2和R3之一是氢，并且n是1。
6.根据权利要求1-5任一项的用途，其中R是芳基低级烷基，并且R1是低级烷基。
7.根据权利要求1-6任一项的用途，其中R2和R3独立地是氢、低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基或ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或
8.根据权利要求7的用途，其中R2是氢，并且R3是低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或
9.根据权利要求1-8任一项的用途，其中R2是氢，并且R3是可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的低级烷基，NR4OR5或ONR4R7。
10.根据权利要求1-9任一项的用途，其中R3是未被取代或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基，NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基，R是芳基低级烷基，其中该芳基可未被取代或被至少一个吸电子基团取代，并且R1是低级烷基。
11.根据权利要求1-10任一项的用途，其中芳基是苯基且未被取代或被卤素取代。
12.根据权利要求1-11任一项的用途，其中所述化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苄酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苄酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羟氨基)-2-乙酰胺乙酸苄酰胺；或D-1，2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄酰胺。
13.权利要求1-12任一项的用途，其中所述化合物具有式(IIb)结构 其中Ar是未被取代或被至少一个卤素基团取代的苯基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的低级烷氧基，并且R1是含1-3个碳原子的低级烷基；或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13的用途，其中Ar是未被取代的苯基。
15.根据权利要求13或14的用途，其中卤素是氟。
16.根据权利要求13到15的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的烷氧基，并且Ar是未被取代的苯基。
17.权利要求1-16任一项的用途，其中所述化合物是R构型，并且具有下式结构 其中R是未被取代或被至少一个卤素基团取代的苄基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的低级烷氧基，并且R1是甲基；或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17的用途，它是实质上对映异构体纯的。
19.根据权利要求17或18的用途，其中R是未被取代的苄基。
20.根据权利要求17到19的用途，其中卤素是氟。
21.根据权利要求17到20的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的烷氧基，并且R是未被取代的苄基。
22.根据权利要求1或2的用途，其中式(Ib)化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22的用途，其中所述化合物是实质上对映异构体纯的。
24.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于以至少50mg/天，优选至少200mg/天，更优选至少300mg/天，最优选至少400mg/天的化合物剂量进行治疗。
25.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于以最大剂量6g/天，更优选最大剂量1g/天，最优选最大剂量600mg/天的化合物剂量进行治疗。
26.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于提高日剂量直至达到预定日剂量进行治疗，在进一步的治疗过程中保持该预定的日剂量。
27.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于以每日三次剂量、优选每日两次剂量、更优选每日单次剂量进行治疗。
28.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于给药，该给药导致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血浆浓度，以多数被治疗患者的平均数计算。
29.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于口服或静脉内给药。
30.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述药物组合物进一步包含预防、减轻或/和治疗神经病性三叉神经痛的活性剂。
31.根据权利要求30的用途，其中所述药物组合物包含单一剂量形式，或包含分离的剂量形式，该分离的剂量形式包括第一组合物和第二组合物，该第一组合物包含权利要求1和3到23任一项中定义的化合物并且该第二组合物包含其它活性剂。
32.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于在哺乳动物中给药。
33.根据权利要求32的用途，其中制备所述药物组合物用于在人类中给药。
34.药物组合物，它包含(a)权利要求1和3到23任一项中定义的化合物，以及(b)预防、减轻或/和治疗神经病性三叉神经痛的其它活性剂。
35.根据权利要求34的药物组合物，它是单一剂量形式或它包括分离的剂量形式，该分离的剂量形式包括第一组合物和第二组合物，该第一组合物包含权利要求1和3到23任一项中定义的化合物并且该第二组合物包含其它活性剂(b)。
全文摘要
本发明涉及一类肽化合物治疗三叉神经痛的疼痛的用途。
文档编号A61K31/16GK1964708SQ200580018574
公开日2007年5月16日 申请日期2005年6月9日 优先权日2004年6月9日
发明者T·施特尔, C·劳施库布－勒夫勒 申请人:舒沃茨药物股份公司