作为akt蛋白激酶抑制剂的羟基化和甲氧基化的环戊二烯并[d]嘧啶的制作方法

专利名称：：作为akt蛋白激酶抑制剂的羟基化和甲氧基化的环戊二烯并[d]嘧啶的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(例如，AKT和相关激酶)的抑制剂，包含该抑制剂的药物组合物，和制备该抑制剂的方法。该抑制剂可有效用于例如治疗哺乳动物的过度增生性疾病例如癌症和炎症。现有技术的说明蛋白激酶(PK)是通过转移ATP上的末端(Y)磷酸酯，催化蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上羟基的磷酸化的酶。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和增殖，即细胞周期的几乎所有方面均取决于PK活性(Hardie:G.和Hanks,S.(1995)TTze/Vo&z'wA7"ose丑ooA:./awd//，AcademicPress,SanDiego，CA)。此外，PK活性异常与许多病症有关，范围从相对无生命危险的疾病例如牛皮癣至极其致命的疾病例如恶性胶质瘤(脑癌)。蛋白激酶是治疗调节的重要把向类别(Cohen,P.(2002)NatureRev.DrugDiscovery1:309)。显著的是，非典型性蛋白磷酸化和/或表达常常报道为癌症中的异常细胞增殖、转移病变和细胞存活的成因之一。多种激酶(包括Akt、VEGF、ILK、ROCK、p70S6K、Bcl、PKA、PKC、Raf、Src、PDK1、ErbB2、MEK、IKK、Cdk、EGFR、BAD、CHK1、CHK2和GSK3等)的异常调节和/或表达，特别与癌症有关。蛋白激酶包括两种类型蛋白酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。蛋白激酶B/Akt酶是一组在多种人肺瘤中过表达的丝氨酸/苏氨酸激酶。PI3K脂质产物的一个最好表征的靶点是57KD丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt,在信号转导途径中的PI3K的下游(Hemmings,B.A.(1997)Science275:628;HayN.(2005)CancerCell8:179-183)。Akt是急剧转化逆转录病毒AKT8的人类原癌基因v-akt的同系物。由于其与激酶A和C的高序列同源性，Akt也被称为蛋白激酶B(PKB),并且与A和C(RAC)有关。已经知道Akt存在三种同工型，即Aktl、Akt2和Akt3，其显示出整个同源性的80%(Staal,S.P.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.84:5034;Nakatani，K.(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.257:906;Li等人,(2002)CurrentTopicsinMed.Chem.2:939-971;WO2005/113762)。Akt同工型共享由N-末端的普列克底物蛋白(pleckstrin)同源区域、激酶催化区域和C末端的短调节区组成的共同区域结构。此外，Akt2和Akt3显示出剪接变体。一旦通过PtdInd(3,4,5)P3对细胞膜进行补充，Akt分别在T308、T309和T305处被PDK1磷酸化(活化)为异构型Aktl(PKB(x)、Akt2(PKB卩)和Akt3(PKB力，以及分别在S473、S474和S472处被磷酸化(活化)为同工型Aktl、Akt2和Akt3。通过至今未知的激酶(推定地命名为PDK2)发生这种磷酸化，不过已经显示PDK1(Balendran，A.,(1999)Curr.Biol.9:393)，自身磷酸化作用(Toker,A.(2000)J.Biol.Chem.275:8271)和整联蛋白-连接的激酶(ILK)(Delcommenne,M.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95:11211)和这种过程有关。Akt活化需要其在C端疏水性基序中的残基Ser473上的磷酸化(Brodbeck等人，(1999)J.Biol.Chem.274:9133-9136;Coffer等人，(1991)Eur.J.Biochem.201:475-481;Alessi等人，(1997)CumBiol.7:261-269)。尽管Akt的单磷酸化可以活化激酶，但双(磷酸化)是最大激酶活性所需要的。认为Akt通过抑制细胞凋亡以及增加血管生成和增殖来实现对癌症的作用(Toker等人，(2006)CancerRes.66(8):3963-3966)。Akt在许多人类癌症类型过表达，其包括，但不限于，结肠癌(Zinda等人，(2001)Clin.CancerRes.7:2475)、卯巢癌(Cheng等人，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:9267)、脑癌(HaasKogan等人，(1998)Curr.Biol.8:1195)、肺癌(Brognard等人，(2001)CancerRes.61:3986)、胰腺癌(Bellacosa等人,(1995)Int.J.Cancer64:280-285;Cheng等人，(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.93:3636-3641)、前列腺癌(Graff等人，(2000)J.Biol.Chem.275:24500)和胃癌(Staal等人，(1987)Proc.Natl.Acad,Sci.USA84:5034-5037)。对于靶向的小分子抑制剂治疗，已经探究了雷帕霉素(mTOR)路径的PI3K/Akt/哺乳动物靶点(Georgakis，G.和Younes,A.(2006)ExpertRev.AnticancerTher.6(1):131-140;Granville等人，(2006)Clin.CancerRes.12(3):679-689)。抑制PI3K/Akt信号可以诱导细胞凋亡，并且可以抑制具有Akt水平增加的肿瘤细胞的生长(Kim等人，(2005)CurrentOpinioninInvestig.Drugs6(12):1250-1258;Luo等人，(2005)MolecularCancerTher.4(6):977-986)。靶向异常调节途径并最终导致疾病的激酶抑制剂的开发，对于医学和药学团体，具有巨大的伦理和商业利益。抑制下列的化合物可以是有价值的抗癌剂(1)Akt对细胞膜的补充，(2)被PDK1或PDK2活化，(3)底物磷酸化，或(4)Akt的下游靶点之一，其既可以作为单独疗法，也可以与其它可接受方法结合使用。美国+利申请2005/0130954尤其公开了作为AKT抑制剂的多种化合物。据称这些化合物可用于治疗过度增生性疾病(hyperproliferativedisease),例"V癌症。本发明提供了抑制AKT蛋白激酶的新的化合物。本发明的化合物具有作为疾病和病症的治疗剂的用途，该疾病和病症可以通过抑制AKT蛋白激酶来得到治疗。更具体地说，本发明包括具有通式I的化合物，和其互变异构体、拆分的对映异构体、拆分的非对映异构体、溶剂合物、代谢产物、盐和可药用前药，发明概述其中R1、R2、R5、R"和A如本文所定义。本发明还提供了药物组合物，其包含式I化合物，或其对映异构体、溶剂合物、代谢产物或可药用盐或前药。在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物中AKT蛋白激酶介导的疾病或医学病症的方法，包括向所述哺乳动物以有效治疗或预防所述病症的量给药一种或多种式I化合物，或其对映异构体、溶剂合物、代谢产物或可药用盐或前药。可以按照本发明方法治疗的AKT蛋白激酶介导的病症包括，但不限于，炎性、过度增生性、心血管、神经变性、妇科和皮肤疾病和病症。在另一方面，本发明提供了抑制哺乳动物中AKT蛋白激酶产生的方法，该方法包括向所述哺乳动物以有效抑制AKT蛋白激酶产生的量给药一种或多种式I化合物，或其对映异构体、溶剂合物、代谢产物或可药用盐或前药。在另一方面，本发明提供了抑制AKT蛋白激酶活性的方法，包括将所述激酶与式I化合物接触。本发明的化合物可以有利地与其它已知的治疗剂组合使用。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含式I化合物或其对映异构体、溶剂合物、代谢产物或可药用盐或前药，以及第二治疗剂。本发明还提供了式I化合物及其对映异构体、溶剂合物、代谢产物和可药用盐和前药，其在治疗AKT蛋白激酶介导的病症中用作药物。本发明的其它方面是式I化合物或其对映异构体、溶剂合物、代谢产物或可药用盐或前药在治疗中的用途。在一个实施方案中，该治疗包括AKT蛋白激酶介导的病症的治疗。本发明还提供了试剂盒，其用于治疗AICT蛋白激酶介导的疾病或病症，所述试剂盒包括式I化合物或其对映异构体、溶剂合物、代谢产物或可药用盐或前药，容器和任选的包装说明书或注明治疗的标签。该试剂盒还可以包括第二化合物或制剂，所述第二化合物或制剂包括用于治疗所述疾病或病症的第二药剂。本发明还包括本发明化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。在下列描述中部分地列出了本发明的其它优势和新性能，并且部分可通过阅读本发明书对于本领域技术人员是显而易见的，或可以从本发明的操作中得知。本发明的优势可通过所附权利要求书中特别指出的手段、组合、组合物和方法实现和获得。发明详述现在，对于本发明的某些实施方案详细地进行介绍，其例子在随附的结构和通式中示例性地说明。尽管本发明结合所列举的实施方案来进行描述，但是应当理解，这并不意味着将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明包括可以包含在权利要求书所定义范围内的所有的替换、改进和等效内容。本领域技术人员会认识到与本文所描述的那些相似的许多方法和物质或等效物，其可以在本发明的实践中使用。本发明决不限于所述的方法和物质。如果一个或多个所引用的文献和类似的材料不同于或与本申请相矛盾，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所述技术等，以本申请为准。定义本文使用的术语"烷基"是指1至12个碳原子的饱和直链或支链一价烃基，其中烷基可以任选被一个或多个如下所述的取代基独立地取代。烷基的实例包括，但不限于，曱基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、l-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、l-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-曱基-l-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2—丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-曱基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-曱基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-曱基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-曱基-l-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-曱基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-曱基-2-戊基(画<:(013)2012(:112013)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-曱基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3—曱基—3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-曱基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二曱基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二曱基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、l-庚基、l-辛基等。本文使用的术语"亚烷基"是指1至12个碳原子的直链或支链饱和二价烃基，其中亚烷基可以任选被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。实例包括，但不限于，亚曱基、亚乙基、亚丙基、2-曱基亚丙基、亚戊基等。本文使用的术语"烯基"是指2至12个碳原子、且具有至少一个不饱和位置(即碳-碳sp2双键)的直链或支链一价烃基，其中烯基可以任选被一个或多个本文所述的取代基独立地取代，并且包括具有"顺式，'和"反式"取向或"E"和"Z"取向的基团。实例包括，但不限于，乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH^CH2)、烯丙基(-CH2CHK:H2)、l-丙烯基、l-丁烯-l-基、"丁烯-2—基等。本文使用的术语"炔基"是指2至12个碳原子、且具有至少一个不饱和位置(即碳-碳sp巻键)的直链或支链一价烃基，其中炔基可以任选被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。实例包括，但不限于，乙炔基(-OCH)和丙炔基(炔丙基，-CH2OCH)。本文使用的术语"环烷基"、"碳环(carbocycle)"、"碳环基(carbocyclyl)"和"碳环(carbocyclicring)"可交换使用，并且指的是具有3至12个碳原子的饱和或部分不饱和的环状烃基。术语"环烷基"包括单环和多环(例如，双环和三环)的环烷基结构，其中多环结构任选包含与饱和、部分不饱和或芳香环烷基或杂环稠合的饱和或部分不饱和的环烷基环。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。双环碳环包括具有7至12个环原子的那些，例如，双环[4,5],[5,5]，[5，6]或[6,6]体系，或桥联体系，例如双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。环烷基可以任选被一个或多个本文描述的取代基独立地取代。术语"(C3-C6-环烷基)-(CH2)"包括环丙基-CH2、环戊基-CH2和环己基-CH2。本文使用的"芳基"是指6-20个碳原子的一价芳香烃基，其通过从母体芳香环体系的单一碳原子上除去一个氢原子而得到。芳基包括包含与饱和、部分不饱和的环，或芳香碳环或杂环稠合的芳环的双环基团。示例性的芳基包括，但不限于，衍生自下列的基团苯、萘、蒽、联苯、茚、茚满、1，2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘等。芳基可以任选被一个或多个本文描述的取代基独立地取代。本文使用的术语"杂环"、"杂环基"和"杂环状环"可交换地使用，并且指的是3至8个环原子的饱和或部分不饱和的碳环基团，且其中至少一个环原子是独立地选自氮、氧和硫的杂原子，剩余的环原子是C,其中一个或多个环原子可以任选被一个或多个如下所述取代基独立地取代。该基团可以是碳原子基团或杂原子基团。术语"杂环"包括杂环烷氧基(heterocycloalkoxy)。"杂环基"还包括其中杂环基团与饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括，但不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢蓬吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢漆喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代(thiomorpholino)、噻嗯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂簟基、二氮杂簟基、硫杂氮杂簟基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氬巧l哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二P恶烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己烷基(dithianyl)、二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)、二氬吡喃基、二氬塞吩基、二氢吹喃基、吡唑烷基、咪唾啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-p引味基、奮。秦基和N-吡啶基脲。螺部分也包括在该定义范围内。如果可以的话，杂环可以进行C连接或N-连接。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-l-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。此外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-l-基(N-连接)或咪唑-3-基(C-连接)。其中2个环碳原子被氧代(=0)部分取代的杂环基团的实例是异二氢吲哚-l，3-二酮基和l，l-二氧代-硫吗啉基。本文的杂环基团可以任选被一个或多个本文描述的取代基独立地取代。本文使用的术语"杂芳基"是指包含至少一个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5-、6-或7-元环的一价芳基，并且包括5-10个原子的稠环体系(其中至少一个是芳香性的)。杂芳基的实例包括，但不限于，吡啶基、咪唑基、咪唑并吡咬基、嘧咬基、p比峻基、三唑基、p比。秦基、四唑基、呋喃基、漆吩基、异噁唑基、噻唑基、嚼、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、笨并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、酞。秦基(phthalazinyl)、哒漆基、三。秦基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、螺二唑基、三唑基、p塞二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并隨唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。螺环部分也包括在该定义范围内。杂芳基可以任选被一个或多个本文描述的取代基独立地取代。例如(非限制性)，碳连接的杂环和杂芳基是在吡啶的2、3、4、5或6位、口达口秦的3、4、5或64立、嘧口定的2、4、5或64立、p比口秦的2、3、5或64立、呋喃、四氢吹喃、p塞吩(thioftiran)、硫茂(thiophene)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位、噁唑、咪唑或瘗唑的2、4或5位、异嗨唑、吡峻或异遙唑的3、4或5位、氮杂环丙烷的2或3位、氮杂环丁烷的2、3或4位、喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位连接。碳连接的杂环的其它实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-p比咬基、6-吡。定基、3-哒。秦基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡溱基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡口秦基、2-噻唑基、4陽遙唑基或5-。塞唑基。例如(非限制性)，氮连接的杂环和杂芳基是在氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、p比咯烷、2-比咯啉、3-p比p各啉、咪唑、咪唑烷、2-咪峻啉、3-咪唑啉、吡唑、二氢吡唑、2-二氢吡唑、3-二氢吡唑、哌啶、哌嗪、卩引咪、二氢吲哚、1H-吲唑的1位、异吲咮或异二氢吲哚的2位、吗啉的4位和。卡唑或(3-。卡啉的9位连接。更加典型地，氮连接的杂环包括1-氮杂环丙烷基、1-氮杂环丁烷基、l-吡咯基、l-咪唑基、1-吡唑基和l-p底咬基。本文使用的术语"面素"是指氟、氯、溴或碘。本文使用的术语"a"是指一个或多个。本文使用的术语"该发明的化合物"、"本发明的化合物"和"式I化合物"包括式I化合物及其互变异构体、拆分的对映异构体、拆分的非对映异构体、外消旋混合物、溶剂合物、代谢产物、盐(包括可药用盐)和可药用前药。应当理解，在顺序使用两个或多个基团来定义连接结构的取代基的情况下，认为第一个命名的基团是端部基团，认为最后命名的基团与所述结构相连接。由此，例如，芳烷基基团通过烷基与所述结构相连接。AKT抑制剂本发明的式I化合物用于抑制AKT蛋白激酶。这种化合物具有作为疾病治疗剂的用途，该疾病可以通过抑制AKT蛋白激酶信号传导和酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶受体通路来得到治疗。尤其是，与蛋白激酶A(PKA)比较，发现其中OR"是OH的某些式I化合物对于AKT的选择性至少是其50倍以上。例如，与PKA比较，至少100倍，作为另一个例子，对于AKT的选择性至少是150倍以上。对PKA的选择性是需要的，这是由于PKA与对于许多细胞类型的正常功能和生理机能很重要的许多细胞过程有关。另外，认为抑制PKA不能有助于抗增殖和AKT抑制的凋亡前效果。由此，PKA的抑制可以产生与AKT抑制无关的不利状况，不存在对于疾病重建的AKT抑制的益处的贡献。除了AKT之外，式I的化合物还可以用作酪氨酸激酶以及丝氨酸和苏氨酸激酶的抑制剂。通常，本发明的一个方面包括式I的化合物，和其互变异构体、拆分的对映异构体、拆分的非对映异构体、溶剂合物、代谢产物、盐和可药用前药，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中R'是H，Me,Et,乙烯基，CF3，CHF2或CH2F;R2是H或Me;R5是H，Me，Et或CF3;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>G是任选被一个至四个R"基团取代的苯基或任选被卣素取代的5-6元杂芳基；R6和R7独立地是H,OCH3，(C3-C6环烷基)-(CH2),(CrC6环烷基)-(CH2CH2),V-(CH2)(m(其中V是具有一个至两个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基)，W-(CH2V2(其中W是任选被F、Cl、Br、I、OMe、CF3或Me取代的苯基)，任选被C,-C3烷基或0(C,-C3烷基)取代的CrC6-环烷基，羟基-(C3-C6-环烷基)，氟-(C3-C6-环烷基)，CH(CH3)CH(OH)苯基，4-6元杂环(其任选被F、OH、C广C3-烷基、环丙基曱基或C(二0)(C广C3烷基)取代)，或C,-C6-烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代OH、氧代基团、0(C厂C6-烷基)、CN、F、丽2、NH(C广CV烷基)、N(Q-C6-烷基)2、环丙基、苯基、咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基，或116和R"与它们相连接的氮一起形成4-7元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自OH、卣素、氧代基团、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、0(C广C3烷基)、C(=0)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(0)2CH3、环丙基曱基和C,-C3烷基的基团取代；Ra和Rb是H，或Ra是H,且Rb和R6与它们相连接的原子一起形成具有一或两个环氮原子的5-6元杂环；Re和Rd是H或Me,或W和Rd与它们相连接的原子一起形成环丙基环；R8是H，Me，F或OH,或118和W与它们相连接的原子一起形成具有一或两个环氮原子的5-6元杂环；每个R"虫立地是卣素，CrC6-烷基，C3-C6-环烷基，0-(C广C6-烷基)，CF3，OCF3,S(d-CV烷基)，CN，OCH2-苯基，CH20-苯基，NH2,NH-(C广C6-烷基)，N-(d-C6-烷基)2,哌啶，吡咯烷，CH2F,CHF2，OCH2F，OCHF2,OH,S02(C广C6-烷基)，C(0)NH2，C(O)NH(d-Q-烷基)和C(0)N(C广C6-烷基)2;R"是H或Me;和m、n和p独立地是0或l。在进一步的实施方案中，式I的化合物包括其中G是任选被一个至四个W基团取代的苯基的化合物；和R6和R7独立地是H,(C3-C6环烷基)-(CH2),(C3-C6环烷基)-(CH2CH2),V-(CH2)(m(其中V是具有一个至两个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基)，W-(CH2)l2(其中W是任选被F、Cl或Me取代的苯基)，C3-C6-环烷基，羟基-(C3-(V环烷基)，氟-(C3-CV环烷基)，CH(CH3)CH(OH)苯基，或C,-(V烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代OH、O(C,-CV烷基)、CN、F、NH2、NH(C广CV烷基)、N(C,-C6-烷基)2、哌啶基和吡咯烷基，或116和W与它们相连接的氮一起形成4-6元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自OH、卤素、氧代基团、CF3、CH2CF3和(C,-C3)烷基的基团取代；Re和Rd是H或Me;r8是H,Me或OH;和每个R"虫立地是卣素，C,-C6-烷基，CrC6-环烷基，0-(d-C6-烷基)，CF3，OCF3,S(C广C6-烷基)，CN,CH20-苯基，NH2,NH-(C,-C6-烷基)，N-(C广C6-烷基)2,哌啶，吡咯烷，CH2F,CHF2,OCH2F，OCHF2,OH,SO^d-CV烷基)，C(0)NH2,C(0)NH(CrC6-烷基)和C(0)N(d-(V烷基)2。关于式I的G基团，实例包括任选被一个或多个W基团取代的苯基，R9基团独立地选自F,Cl,Br，CN，曱基，乙基，异丙基，OCH3,OCH2CH3，CF3,OCF3,SCH3,OCH2Ph和环丙基。示范性的实施方案包括^(旦不局限于苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-澳苯基，3-澳苯基，4-溴苯基，2-曱基苯基，3-曱基苯基，4-曱基苯基，2-乙基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，2-异丙基苯基，3-异丙基苯基，4-异丙基苯基，2-三氟曱基苯基，3-三氟曱基苯基，4-三氟曱基苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，2-曱氧基苯基，3-曱氧基苯基，4-曱氧基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-曱硫基苯基(2-thiomethylphenyl)，3-曱硫基苯基，4-曱硫基苯基，2-三氟曱氧基-苯基，3-三氟曱氧基苯基，4-三氟曱氧基苯基，2-环丙基苯基，3-环丙基苯基，4-环丙基苯基，4-氯-3-氟苯基，3,4-二氟苯基，4-溴-3-氟苯基，3-氟-4-曱基苯基，3-氟-4-曱氧基苯基，3-氟-4-三氟曱基苯基，4-氰基-3-氟苯基，3,4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2,4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，3，5-二氯笨基，3，5-二氟苯基，3-氯-5-氟苯基，3-氯-4-氟苯基，3-溴-4-氟苯基，3，5-二氟-4-氯苯基，2，3-二氟-4-氯苯基，2,5-二氟-4-氯苯基，3，5-二氟-4-溴苯基，2,3-二氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基和4-(OCH2Ph)-苯基。式I的G基团的另一个例子包括当R9是I时的例子。示范性的实施方案包括4-硤苯基。关于式I的G基团，短语"任选被面素取代的5-6元杂芳基"包括任选被卣素取代的噻吩和吡啶。具体例子包括但不局限于下列结构BrClBr关于式I的W和R7基团，术语"(CrC6-环烷基HCH2)"包括环丙基-CH2环丁基-CHb,环戊基-CH2和环己基-CH2。关于式I的116和117基团，术语"V-(CH2Vr，包括但不局限于下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>关于式I的116和R7基团，术语"羟基-(C3-C6-环烷基)"包括但不局限于下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>关于式I的R"和R"基团，术语"氟-(C3-C6-环烷基)"包括但不局限于下列结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>关于式I的W和R7基团，短语"任选被一个或多个独立地选自OH、OMe和CN的基团取代的d-CV烷基，，包括但不局限于CH2OH，CH2CH2OH,CH2CH2CH2OH，CH2CH(OH)CH2,CH2CH2CH(OH)CH3,CH2C(OH)(CH3)2,CH2OMe，CH2CH2OMe,CH2CH2CH2OMe,CH2CH(OMe)CH2，CH2CH2CH(OMe)CH3，CH2C(OMe)(CH3)2,CH2CN,CH2CH2CN，CH2CH2CH2CN,CH2CH(CN)CH2,CH2CH2CH(CN)CH3,CH2C(CN)(CH3)2等。关于式I的W和R"基团，在某些实施方案中，术语"杂芳基"是指具有一个至两个独立地选自N、O和S杂原子的5-6元杂芳基。关于式I的116和117基团，在某些实施方案中，短语"任选被F、OH、C,-C3-烷基、环丙基曱基或C(K))(C,-C3烷基)取代的4-6元杂环"是指具有一个至两个独立地选自N、0和S的环杂原子的、并且任选被CH3或C(=0)CH3取代基取代的4-6元杂环。例子包括但不局限于下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在式I的一个实施方案中，R^是H。在式I的另一个实施方案中，R^是曱基。在式I的一个实施方案中，0W是(S)或(R)构型。在具体实施方案中，R2是H。在式I的另一个实施方案中，w是曱基。在式I的一个实施方案中，RS是H。在另一个实施方案中，RS是曱基，其中所述甲基任选是(s)构型。在式I的一个实施方案中，W是曱基，其中所述曱基任选是(R)构型。在另一个实施方案中，W是H。在式I的一个实施方案中，G是任选^L一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基F,CI,Br,Me,Et,异丙基，CN，CF3,OCF3,SMe,OMe和CH20Ph。G的示范性实施方案包括苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-溴苯基，4-曱基苯基，4-乙基苯基，4-异丙基苯基，4-三氟曱基苯基，4-氰基苯基，4-曱氧基苯基，4-乙氧基苯基，4-甲硫基苯基，4-三氟曱氧基苯基，4-环丙基苯基，4-氯-3-氟苯基，3,4-二氟苯基，4-溴-3-氟苯基，3-氟-4-曱基苯基，3-氟-4-曱氧基苯基，3-氟-4-三氟甲基苯基，4-氰基-3-氟苯基，3,4-二氯苯基，2,4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，3,5-二氯苯基，3,5-二氟苯基，3-氯-5-氟苯基，3-氯-4-氟苯基，3-溴-4-氟笨基，3,5-二氟-4-氯苯基，2,3-二氟-4-氯苯基，2,5-二氟-4-氯苯基，3,5-二氟-4-溴苯基，2,3-二氟-4-溴苯基，2,5-二氟-4-溴苯基或4-(OCH2Ph)-苯基。在具体实施方案中，G是4-氯苯基，2,4-二氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3,4-二氟苯基，4-氯-3-氟苯基，3,4-二氯苯基，3-氟-4-溴苯基，4-曱氧基苯基，4-氟苯基，4-溴苯基，4-氰基苯基，4-三氟曱基苯基，4-甲硫基苯基或4-曱基笨基。在另外的实施方案中，rS可以是I或OCH2-笨基。另外，G可以是4-碘苯基，4-三氟曱氧基苯基，3,5-二氟苯基，4-溴-3-氟苯基，3-氟-4-曱氧基苯基，3-氟-4-三氟曱基笨基，3-三氟甲氧基-4-氯苯基，3_氟_4-三氟曱氧基苯基，3-三氟曱基-4-氯苯基，3-三氟曱氧基-4-氟苯基，3,5-双(三氟曱基)苯基，3-氯-5-氟苯基，3-溴-4-曱氧基苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氟—4-溴苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，或3-三氟曱基-4-氟苯基。在一个实施方案中，G可以是任选被卣素取代的5-6元杂芳基。在某些实施方案中，G是任选被卣素取代的噻吩或吡啶。具体实施方案包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在一个实施方案中，rs或r可以是h。在一个实施方案中，rs或r可以是och3。在一个实施方案中，116或W可以是(CrC6环烷基HCH2)。在一个实施方案中，116或R可以是(CVC6环烷基)-(CH2CH2)。在一个实施方案中，R6或R7可以是V-(CH2)0_p其中V是5-6元杂芳基，该杂芳基具有一个至两个独立地选自N、O和S的环杂原子。在一个实施方案中，116和117可以是W-(CH2)L2，其中W是任选被下列取代的苯基F,Cl,Br，I，OMe,CF3或Me。在一个实施方案中，W或R7可以是任选被d-C3烷基或0(C,-C3烷基)取代的C3-C6-环烷基。在一个实施方案中，116或R可以是羟基-(CrC6-环烷基)。在一个实施方案中，R6或R7可以是氟-(C3-CV环烷基)。在一个实施方案中，116或R可以是CH(CH3)CH(OH)苯基。在一个实施方案中，RS或R"可以是任选被F、OH、C,-C3烷基、环丙基曱基或C(二0)CH3取代的4-6元杂环。在另外的实施方案中，116或117可以是任选被C,-C3烷基或C^O)CH3取代的4-6元杂环。在一个实施方案中，尺6或R7可以是任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C「C6-烷基OH,氧代基团，O(d-CV烷基)，CN,F,NH2,NH(C,-CV烷基)，N(C,-C6-烷基)2,环丙基，苯基，咪唑基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，氧杂环丁烷基和四氢吡喃基。在另一个实施方案中，116或R"可以是任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C,-C(T烷基OH,氧代基团，0(d-Q-烷基)，CN，F,NH2，NH(C广C6-烷基)，N(C广CV烷基)2,环丙基，苯基，咪唑基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和四氢吡喃基。在一个实施方案中，！^或R可以是H。在另一个实施方案中，116或117可以是曱基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，3-戊基或CH2-tBu(新戊基)。在另外的实施方案中，f^或R可以是CH2CH2OH,CH2CH2OMe，CH2CH2CF3,CH2CH(CH3)OH,CH2CH(CF3)OH,CH2CF3,CH2CH2F，CH2C(=0)NH2，CH2C(=0)NH(CH3)，CH2C(=0)N(CH3)2,CH2C(=0)NH(iPr)，CH2CH2C(=0)NH2，CH(苯基)CH20H,CH(四氢吡喃基)CH20H，CH2CH2CH2(咪唑基)，0120^2(吗啉基)，CH2(四氢吡喃基)或CH2CH2(四氢吡喃基)或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在另外的实施方案中，RS和R、虫立地是CH(异丙基)2，CH2CH2CH2OH，CH(CH2CH2OH)2,CH(CH2CH2OMe)2，CH2CH2CH2OMe，CH2CN，CH24基。在另一个实施方案中，W或R可以是OCH3。在另一个实施方案中，！^或R7可以是CH2-环丙基或CH2-环戊基。在另外的实施方案中，！^或R可以是CH2-环丁基。在另一个实施方案中，116和R可以CH2-(吡啶-3-基)。在另外的实施方案中，R6或R7可以是CHr(吡啶-2-基)或012-(吡咬-4-基)。在另一个实施方案中，RS或R7可以是坏丙基，环戊基，环己基，4-曱氧基环己基，4,4-二曱基环己基，3，3-二曱基环己基，或4-羟基环己-l-基。在另一个实施方案中，R6或R7可以是CH(CH3)CH(OH)苯基。在另一个实施方案中，RS或R7可以是吡咯烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢呔喃基，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在其它实施方案中，W和R7与它们相连接的氮一起形成4-7元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代OH,卣素，氧代基团，CF3,CH2CF3,CH2CH2OH,OCH3，C(=0)CH3,NH2,NHMe，N(Me)2，S(0)2CH3和(C广C3)烷基。在具体实施方案中，NWl^选自下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在另一个实施方案中，N1^R"选自下列结构:在一个实施方案中，R8和W与它们相连接的原子一起形成具有一或两个环氮原子的5-6元杂环。在某些实施方案中，R"是H。在另一个实施方案中，W和R"与它们相连接的原子一起形成具有一个环氮原子的5-6元杂环。在某些实施方案中，W是H。在一个实施方案中，Ra是H,且Rb和I^与它们相连接的原子一起形成具有一或两个环氮原子的5-6元杂环。在某些实施方案中，R7是H。在另一个实施方案中，R3是H,且Rb和R"与它们相连接的原子一起形成具有一或两个环氮原子的5-6元杂环。在某些实施方案中，R7是H。在式I的一个实施方案中，m是l，n是O,p是O,从而A由式1表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中G、R6、R7、R8、RC和Rd如本文所定义。在具有式1的基团A的某些实施方案中，RS是H或OH。在某些实施方案中，RS是H。在具体实施方案中，A具有下列构型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在具有式]的基团A的某些实施方案中，Re和Rd是H。在其它实施方案中，Re和Rd与它们相连接的原子一起形成环丙基环。在具有式1的基团A的某些实施方案中116和R7独立地是H，C3-C6-环烷基，杂芳基-(CH2)，羟基-(CrC6-环烷基)，CH(CH3)CH(OH)苯基，或任选被一个或多个独立地选自OH、OMe和CN的基团取代的(C,-6)-烷基。在具体实施方案中，R/'和R独立地是H,曱基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，3-戊基，CH(异丙基)2,CH2CH2OH，CH2CH2CH2OH，CH(CH2CH2OH)2,CH2CH2OMe，CH(CH2CH2OMe)2，CH2CH2CH2OMe，CH2CN,012-环丙基，CH;r环丁基，CH2-tBu,环戊基，环己基，012-苯基，012-(吡啶-2-基)，CHH吡咬-3-基)，CEb-(吡啶-4-基)，4-羟基环己-l-基或CH(CH3)CH(OH)苯基。在具有式1的基团A的另外实施方案中，尺6或117可以是OCH3,任选被OCH3取代的CVC6-环烷基，任选被CH3或C(K))CH3取代的5-6元杂环，或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C,-C6-烷基OH，氧代基团，0(C广C6-烷基)，CN，F,NH2,NH(C,-C6-烷基)，N(C广C6-烷基)2,环丙基，苯基，咪唑基，哌咬基，p比咯烷基，吗啉基和四氪吡喃基。在具体实施方案中，R6或117可以独立地是CH2CF3,CH2CH2F，CHr环戊基，4-曱氧基环己基，4,4-二曱基环己基，3,3-二曱基环己基，吡咯烷基，哌啶基，四氢p比喃基，四氢呔喃基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在具有式1的基团A的具体实施方案中，NI^I^是NH2,NHMe，NHEt,NHPr,NHiPr，NHtBu,NH(CHrtBu),NH(CH2-环丙基)，NH(CH2-环丁基),NH(环戊基)，NH(CH2-吡啶基)，NH(环己基),NH(3-戊基)，NHCH(异丙基)2，NH(CH2CH2OH),NH(CH2CH2CH2OH),NH(CH2CH2OMe)，NH(CH2CH2CH2OMe),NH(CH2CN),NMe2,應eEt,NMePr,NMe(iPr),NMe(CH2-环丙基)，NMe(CH2-环丁基)，NMe(CH2CH2OH)，NMe(CH2CH2CH2OH),NMe(CH2CH2OMe),NMe(CH2CH2CH2OMe)，NEt2,NEtPr,NEt(iPr)，NEt(CHr环丙基)，NEt(CH2-环丁基)，NEt(CH2CH2OH)，NEt(CH2CH2CH2OH)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在具有式1的基团A的其它实施方案中，尺6和117与它们相连接的N—起形成4-6元杂环，该杂环具有环氮原子并且任选具有选自N和O的第二环杂原子，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自OH、卣素、氧代基团、CH2CF3和(C,-C3)烷基的基团取代。例如，在某些实施方案中，116和尺7与它们相连接的N—起形成吡咯烷基，哌啶基，氮杂环丁烷基，吗啉基或哌溱基环，其中所述吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基环任选被一个或多个独立地选自OH、F、曱基、CH2CF3和氧代基团的基团取代。在具有式1的基团A的具体实施方案中，NI^R"选自下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在另外的实施方案中，R"和R"与它们相连接的氮一起形成4-6元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代OH，囟素，氧代基团，CF3,CH2CF3，CH2CH2OH,OCH3，C(=0)CH3，NH2，NHMe，N(Me)2,S(0)2CH3和(Q-C3)烷基。在具体实施方案中，NI^R"具有下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>在具有式1的基团A的某些实施方案中，116和尺8与它们相连接的原子一起形成具有一或两个环氮原子的5-6元杂环。在其它实施方案中，116和R8与它们相连接的原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环。在具体实施方案中，基团A选自下列通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>HOIB其中G、R^和R7如本文所定义。在式I的另一个实施方案中，m是l,n是l,p是0，从而A由式2表示2其中G、R6、R7、R8、Re和Rd如本文所定义。在某些实施方案中，A具有下列构型、Rd在具有式2的基团A的某些实施方案中，RS是H或Me。在具有式2的基团A的某些实施方案中，Re和Rd是曱基。在其它实施方案中，Re和Rd是H。在某些实施方案中，Re和Rd与它们相连接的原子一起形成环丙基环。在具有式2的基团A的某些实施方案中，Re和R"独立地是H，曱基，乙基，丙基，异丙基，CH2-环丙基或CH2-环丁基，或R6和R7与它们相连接的N—起形成吡咯烷基、哌咬基或氮杂环丁烷基环，，Rc-R—N或116和RS与它们相连接的原子一起形成哌啶基或吡咯烷基环。在具有式2的基团A的另外实施方案中，116或R7可以独立地是异丁基,四氢吡喃基，CH(苯基)CH20H，CH(四氢吡喃基)CH20H，环己基，CH2CH2OHCH2CH20pH3,CH2CH(CH3)OH,CH2CH(CF3)OH，CH2C(=0)N(CH3)2，CH2C(=0)NH2,CH2CH2CH2(咪唑基)或在具有式2的基团A的某些实施方案中，NRSr7是NH2，NHMe,NHEt,NHPr,NH(iPr),NH(CHr环丙基)，NH(CH2-环丁基)，NMe2，NMeEt,NMePr,NMe(iPr)，NEt2,NEtPr或NEt(iPr)。在具有式2的基团A的某些实施方案中，NRSR"是NH(异丁基)，NH(CH2CH2OH),NH(CH2CH2OCH3),NH(CH2C(=0)N(CH3)2),NH(CH2CH(CH3)OH)，NH(环己基)，NH(四氢吡喃基)，NH(CH(苯基)CH20H)，NH(CH(四氬-吡喃基)CH20H),NMe(CH2CH2OMe)，NH(CH2C(=0)NH2),NH(CH2CH2CH2(咪唑基))或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在其它实施方案中，顺6117选自下列结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在其它实施方案中，NR6R7选自下列结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在具有式2的基团A的某些实施方案中，！^和R"是H。在具体实施方案中，A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在某些实施方案中，本发明的化合物由式2B表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中G、Re、Rd、R6和R7如本文所定义。在式I的另一个实施方案中，m是l，n是O,且p是l,从而A由式3表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>其中G、R6、R7、R8、Ra、Rb、Re和Rd如本文所定义。在某些实施方案中，A具有下列构型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在具有式3的基团A的某些实施方案中，RS是H。在具有式3的基团A的某些实施方案中，Re和Rd是H。在其它实施方案中，Re和Rd与它们相连接的原子一起形成环丙基环。在具有式3的基团A的某些实施方案中，！^和R"独立地是H,曱基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，CHr环丙基或CH2-环丁基。在某些实施方案中，式3的NR6R7是NH2，NHMe,NHEt，NHPr，NH(iPr)，NHtBu，NH(CH2-环丙基)或NH(CH2-环丁基)。在具有式3的基团A的某些实施方案中，W和I^是H。在具体实施方案中，A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在具有式3的基团A的其它实施方案中，Ra和RS是H，Rb和I^与它们相连接的原子一起形成5-6元杂环，其中环原子之一是氮。在某些实施方案中，Rb和W与它们相连接的原子一起形成吡咯烷基环。在某些实施方案中，R7是H。在具体实施方案中，A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中G、R^和l^如本文所定义。在式i的某些实施方案中，m是o，n是o,且p是i，从而a由式4表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中G、R6、R"和RS如本文所定义。在某些实施方案中，A具有下列构型在具有式4的基团A的某些实施方案中，RS是H。在某些实施方案中,!^和R独立地是H或Me。在具体实施方案中，A选自在某些实施方案中，116或117可以是曱基，iPr,哌啶基，四氢呋喃基,CH2CH2CF3，CH2CH2(吗啉基)，CH2(四氢吡喃基)，CH2CH2(四氢吡喃基)，CH2C(=0)NH(iPr)，CH2C(=0)N(Me)2或在某些实施方案中，本发明的化合物由式4B表示:4B其中G和RS如本文所定义。在某些实施方案中，本发明的化合物由式4C表示:NH2G、人zO'N.N一NHO4C其中G和RS如本文所定义。本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，这种化合物可以以其单一的(R)-或(S)-立体异构体或混合物的形式制备。除非另外指明，否则说明书和权利要求书中的具体化合物的描述或命名包括单一的对映异构体和非对映异构体，和其混合物，外消旋体。因此，本发明还包括所有的这60种异构体，包括本发明化合物的非对映异构体的混合物，纯的非对映异构体和纯的对映异构体。术语"对映异构体"是指不能彼此重叠的镜像化合物的两个立体异构体。术语"非对映异构体"是指彼此不是镜象的一对旋光异构体。非对映异构体具有不同的物理性能，例如熔点、沸点、光谱性能和反应性。本发明的化合物还可以存在不同的互变异构形式，所有的这些形式包括在本发明范围内。术语"互变异构体"或"互变异构形式"是指可通过低能垒互相转换的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(亦称质子迁移互变异构体(prototripictautomer))包括通过质子的迁移而进4亍的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重构而进行的相互转化。在本文显示的结构中，如果任何具体手性原子的立体化学没有具体指出，那么包括所有的立体异构体，并且被本发明的化合物所包括。如果立体化学用表示具体构型的实体楔形或虚线来说明，那么该立体异构体就为如此特定和定义的。式I化合物包括此类化合物的溶剂合41可药用前药和盐(包括可药用ih、JULJ。短语"可药用"表示物质或组合物与构成制剂的其它组分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上是相容的。"溶剂合物"是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的締合或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括，但不限于，水、异丙醇、乙醇、曱醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语"永合物"还可以指其中溶剂分子是水的复合物。类化合物的盐的化合物。前药包括其中氨基k残基或两个或多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧基共价结合的化合物。该氨基酸残基包括但不限于通常以三字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，也包括磷酸丝氨酸(phosphoserine),磷酸苏氛酉吏，石痒酉吏赂氛酉臾，4—#5基月甫氛酉吏，声5基赖氛酉臾，demosine，isodemosine，Y-羧基谷氨酸，苯曱酰甘氨酸，八氢吲哚-2-羧酸，抑胃酶氨酸，1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸，3-巯基缬氨酸，鸟氨酸，3-曱基组氨酸，正缬氨酸，p-丙氨酸，y-氨基丁酸，cirtulline,高半胱氨酸，高丝氨酸，曱基-丙氨酸，对苯曱酰基苯丙氨酸，苯基甘氨酸，炔丙基甘氨酸；肌氨酸，曱硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。'还包括其它类型的前药。例如，式I化合物的游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，通过将羟基转化为基团例如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二曱基氨基乙酸酯或磷酰氧基曱氧基羰基，包含游离羟基的本发明化合物可以衍生化为前药，如爿dv朋cedZ>wgDe/zVe^;iev/ei^，1996,W,115中所列出的。羟基和氨基的氨基甲酸酯前药还以羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯形式被包括在内。还包括羟基衍生为(酰氧基)曱基和(酰氧基)乙醚，其中酰基可以是任选被(包括但不限于)醚、胺和羧酸官能团取代的烷基酯，或其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述在JC7zem.,1996，3P，10中。更具体的实例包括醇基团的氢原子被基团例如(d-C。烷酰基氧基曱基、l-((C广C6)烷酰基氧基)乙基、l-曱基-l-((C广C6)烷酰基氧基)乙基、(d-C6)烷氧羰基氧基曱基、N-(C广C6)烷氧羰基氨基-曱基、琥珀酰基、(Q-C6)烷酰基、a-氨基(C,-C4)烷酰基、芳基酰基和a-氨基酰基或a-氨基酰基-a-氨基酰基取代，其中每个a-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、-P(O)(O(C,-(36)烷基)2或糖基(由除去半缩醛式碳水化合物的羟基所产生的基团)。式I化合物的游离胺还可以衍生化为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些部分可以结合基团(包括但不限于)醚、胺和羧酸官能团。例如，前药可以如下形成用基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基取代氨基中的氬原子，其中R和R'各自独立地是(C,-C,。)烷基、(CVC7)环烷基或千基，或R-羰基是天然a-氨基酰基或天然a-氨基酰基-天然a-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY(其中Y是H、(C,-C6)烷基或苄基)、C(OYq)Y!(其中t)是(d-C4)烷基，且Y,是(C广C6)烷基、羧基(d-C6)烷基、氨基(Ci-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C广C6)烷基氨基烷基)，或-C(Y2)y3(其中Y2是H或曱基，Y3是单-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基)。对于前药衍生物的其它实例，参见例如，a)L>e'g尸ra^Mgs,H.Bundgaard编，(Elsevier,1985)和MeAod5Vol.42,p.309-396，K.Widder等人编,(AcademicPress,1985);b)ATex/^ooA:o/Z>wgZ)es/g"Z)eve/o戸ew,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章"Z)m一/1，//c加》/7o/7Voiin^",H.Bundgaardp.113-191(1991);c)H.Bundgaard,Jc/v朋ce(iZ>wgZ)Wverj8:1-38(1992);d)H.Bundgaard等人,c/owwa/o/ZTzormacez^/ca/5b/e"ces，77:285(1988);和e)N.Kakeya等人，CTzem./Vzorm.5"〃.，32:692(1984),将其每个具体引入作为参考。或者，本发明的化合物可以具有充分酸性的基团、充分碱性基团，或者两种官能团，并且因此与许多无机或有机石成或酸的任一项进行反应，形成盐。盐的实例包括通过本发明化合物与无机或有机酸或无机石咸反应所制备的盐，这种盐包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氬盐、亚石危酸盐、亚硫酸氩盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、曱酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-l，4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯曱酸盐、氯苯曱酸盐、曱苯磺酸盐、二硝基苯曱酸盐、羟基苯甲酸盐、曱氧基苯曱酸盐、邻苯二曱酸盐、磺酸盐、二曱苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、i羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、曱磺酸盐、丙磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。由于本发明的单一化合物可以包含一个以上酸性或碱性部分，所以本发明的化合物可以在单一化合物中包括单、二或三-盐。如果本发明化合物是碱，可以通过本领域可利用的任一合适的方法来制备所需的盐，例如，用酸性化合物例如无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等处理游离石咸，或用有机酸例如乙^、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃型糖苷酸(pyranosidyl)例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、a羟基酸例如柠檬酸或酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸例如苯曱酸或肉桂酸、磺酸例如对曱苯磺酸或乙磺酸等处理游离碱。'如果本发明的化合物是酸，所需的盐可以通过任一合适的方法制备，例如，用无机或有机石威处理游离酸。合适无机盐的实例包括与碱和碱土金属例如锂、钠、钾、钡和4丐形成的那些盐。合适看机碱盐的实例包括例如铵、二63千基铵、千基铵、2-羟基乙基铵、双(2-羟基乙基)铵、苯基乙基千基胺、二千基乙二胺等盐。酸性部分的其它盐可以包括例如与普鲁卡因、奎宁和N-曱基葡糖胺形成的那些盐，加上与碱性氨基酸例如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的盐。在某些实施方案中，除非另有陈述，盐是"可药用盐"，其包括保持具体化合物的相应游离酸或碱的生物有效性的盐，并且不是生物学或其他不合需要的盐。式I化合物还包括这种化合物的其它盐，其不一定是可药用盐，并且其可以用作制备和/或纯化式I化合物的中间体和/或分离式I化合物的对映异构体的中间体。本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所列举的相同，但事实是，在性质上，一个或多个原子被具有不同于通常认定的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代。所列举的任何具体原子或元素的所有同位素均包括在本发明化合物和其用途范围内。可以结合进本发明化合物的示例性的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、"C、13C、14C、13N、'5N、150、170、180、32P、33P、35S、18F、36C1、1231和125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如用311和"C标记的)可用于化合物和/或底物组织分布测试中。由于其易于制备和检测，氚代(即3印和碳-14(即"C)同位素是有用的。此外，带有较重同位素例如氘(即2印的取代基可以提供某些治疗优势，这是因为其产生更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求减低)，由此在一些情况下是优选的。正电子发射同位素例如150、13N、"C和"F可有效用于正电子发射成像术(PET)研究，以检测底物受体占有率。同位素标记的本发明化合物一般可以如下制备按照与反应路线和/或本文下面实施例中所公开方法'的类似方法，用同位素标记的试剂替代无同位素标记的试剂。式I化合物的代谢产物还属于本发明范围的是本文所描述的式I化合物的体内代谢产物。"代谢产物，，是通过具体化合物或其盐的体内代谢而产生的药理学活性产物。此类产物可以通过例如给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶催化裂解等来产生。因此，本发明包括式I化合物的代谢产物，包括通过一定方法产生的化合物，该方法包括将本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。代谢产物如下确定例如，制备放射性同位素(例如"C或3H)标记的本发明化合物，将其以可测剂量(例如大于大约0.5mg/kg)胃肠外给药至动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人，保持足以发生代谢的时间(典型地为大约30秒钟至30小时)，从尿、血液或其它生物样品中分离其转化产物。由于这些产物是标记的，所以容易分离(利用能够结合代谢产物中残存表位的抗体来分离其它产物)。代谢产物结构用常规方式例如MS、LC/MS或NMR分析来确定。通常，代谢产物的分析是用与本领域技术人员所熟知的常规药物代谢研究一样的方法来进行的。只要没有在体内发现代谢产物，这些代谢产物就可用于针对治疗剂量的本发明化合物的诊断测试。式I化合物的合成本发明的化合物可以利用与化学领域中熟知的方法(尤其是按照本文所包含的描述内容)类似的合成路线来合成。起始原料一般得自于商品渠道，例如AldrichChemicala(Milwaukee,WI),或使用本领域技术人员熟知的方法方便地制备(例如，利用描述在下列中的方法来制备LouisF.Fieser和MaryFieser,>CVg固'c5y"/ze我v.1-19,Wiley,N.Y.(1967-1999ed.),或5e〃他/ra//a"必wc/zorga"&c/ze/C/7e附/e,4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin,包括增刊)。可以单独制备式I化合物，或以包括至少2个，例如5至1,000个化合物或10至100个化合物的化合物库形式来制备。式I化合物库可以利用组合化学的"裂分和混合"方法或通过许多平行合成来制备，其利用本领域技术人员已知的方法、使用液相或固相化学过程进行。因此，按照本发明的其它方面，提供了包括至少2个式I化合物或其盐的化合物库。出于示例性的目的，反应路线l-4和反应路线A-J显示了制备本发明化合物以及关键中间体的通用方法。为了更详细说明单一反应步骤，参见下面的实施例部分。本领域技术人员可以理解，可以使用其它合成路线来合成本发明的化合物。尽管在反应路线中描述了具体起始原料和试剂并且在下面进行了讨论，但可以容易地替换为其它起始原料和试剂，以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，可以按照本公开，使用本领域技术人员熟知的常规化学过程，将通过如下所述方法制备的许多化合物进行进一步修饰。反应路线1反应路线1表示了制备式I的化合物10的方法，其中W是H,f是OH，RS是H。嘧啶2的形成可以如下实现在碱例如KOH的存在下，在合适的溶剂例如乙醇中，酮酯(ketoester)1与石克脲进行反应。在标准还原条件(例如阮内Ni和NH40H)下，化合物2的琉基还原之后，提供化合物3，可以在标准条件(例如POCl3，在DIEA/DCE中)下将羟基嘧啶3氯化，提供化合物4。然后在标准条件(例如，MCPBA,在合适的溶剂例如CHC13中)下，将化合物4氧化，得到嘧啶-氧化物5。用乙酸酐处理嘧啶-氧化物，得到重排产物6。在标准SNAr反应条件下，通过化合物6与适当取代的哌啶进行反应获得化合物7，提供化合物7。将化合物7水解，提供化合物8，然后将其脱保护，得到中间体9。在偶合试剂例如HBTU的存在下，用合适的氨基酸将哌,基环戊烯并[d]嘧啶9酰化，而后脱保护(如果需要的话)，得到式I的化合物10。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>反应路线2反应路线2表示了制备式I的化合物22、25和27的方法，其中R1、R2和RS是曱基。按照反应路线2，用溴将(+)-胡薄荷酮(pulegone)11溴化，得到二溴化物12。用碱例如乙醇钠处理二溴化物12，提供蒲勒烯酸酯(pulegenate)13。将蒲勒烯酸酯13进行臭氧分解，得到酮酯14。在碱例如KOH的存在下，在乙醇中，用硫脲处理酮酯14,而后在标准条件(例如阮内Ni催化剂，在氨中)下，将巯基还原，得到羟基嘧啶16。在标准条件(例如，POCl3)下，羟基嗜啶16的氯化，提供4-氯嘧啶17。用氧化剂例如MCPBA或过氧化氢将4-氯嘧啶17氧化，提供N-氧化物18。用乙酸肝将N-氧化物18重排，得到中间体19。按照反应路线1描述的方法，使化合物19与所需哌溱反应，提供化合物20(其中RS是H)和23(其中RS是Me)。使用HPLC(手性固定相)对化合物20和23进行手性分离，而后用碱例如氢氧化锂处理进行水解，分别提供化合物21和24。脱保护之后，使化合物21和24与合适的氨基酸反应，分别提供化合物22和25。或者，在碱例如NaH或KOH的存在下，可以用烷基化试剂例如卣代烷将化合物24的7-羟基进行烷基化，提供化合物26，其中R"是Me。脱保护之后，使化合物26与合适的氨基酸反应，提供化合物27。反应路线3表示了制备化合物73和74的替代性方法。按照反应路线3，使用氨合成子(synton)将14胺化,得到63。在曱酰胺的存在下，在5(TC至Boc反应路线3250°C,和/或在高压下，使用例如曱酸铵，形成嘧啶，得到双环单元64。使用例如POCl3或SOCl2将64活化，得到活化的嘧啶65。在0。C至150。C，使用合适保护的/取代的哌啶进行离去基团的置换，得到哌啶66。在-20'C至50°C,使用例如间氯过氧苯曱酸("MCPBA，，或"m-CPBA")或Oxone⑧进行氧化，得到N-氧化物67。用酰化剂(例如乙酸酐)处理，而后加热(40。C至200。C)，引起重排，得到68。在0t:至50。C，使用例如LiOH或NaOH进行水解，得到醇69。在合适的温度下，使用例如Swern条件、Mn04或吡啶-S03复合物进行氧化，得到酮70。在氢、CBS催化剂或氢硼化物还原剂的存在下，在手性配体的存在下，使用例如催化的手性催化剂进行不对称还原，在醇71或72上产生(R)或(S)立体化学。或者，可以使用非手性还原剂(例如H2、Pd/C)，使环戊烷单元上的曱基提供面选择性和最终非对映选择性。如果还原给出低的非对映选择性，可以通过例如色谱、结晶或衍生化来分离非对映异构体。最后，在(TC至5CTC,使用例如酸进行Boc基团的脱保护，使用适当官能化的氨基酸进行酰化，和该氨基酸的胺的最终官能化(例如除去任何保护基，烷基化，还原胺化或酰化，以引入新取代基)，产生最终化合物73和74。利用标准酰化方法，可以实现向化合物1中引入手性助剂(例如Evans嚅唑烷酮等)，得到轭合物2。例如，在胺^5威的存在下，在-20。C至100°C,用活性试剂(例如COCl2)或混合酸酐形式(例如2，2-二曱基丙酰基氯)处理酸，而后用合适的手性助剂(X)处理，得到化合物2。手性助剂的立体化学和选择可以决定新产生的手性中心和非对映选择性的立体化学。在低温(例如-20。C至反应路线4-100°C),用路易斯酸(例如TiCU)和胺石咸(例如Hunig's碱)处理，而后在低温下使用适当取代的亚铵离子前体物3,然后产生化合物4。认为温度、路易斯酸和手性助剂都可以影响加成物的非对映选择性。最后，在温和条件(例如LiOH/H20，在-10。C至3(TC)下的皂化反应，产生所需酸5。相应地，本发明的另一个方面提供了制备式I化合物的方法，包括具有下式的化合物or2其中R1、R2、RS和R^如本文所定义，与具有下式的氨基酸进行反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>其中R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、G、m、n和p如本文所定义。在式I化合物的合成(如反应路线l-4和实施例中所^i明)中使用的氨基酸可商购，或可以按照本文公开的方法制备。例如，在某些实施方案中，用于制备式I化合物的氨基酸包括具有式1A的p-苯基甘氨酸氨基酸，具有式2A的Y-苯基甘氨酸氨基酸，具有式3A的P-苯丙氨酸氨基酸，和具有式4A的Y-苯丙氨酸氨基酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>制备通式1A-4A的氨基酸的方法示于反应路线A-J中2526反应路线a反应路线A示例性地显示出了制备任选取代的式1A的P-苯基甘氨酸氨基酸25和26的方法，其中rS是H,且W和119如本文所定义，t为0-4，R"是H或胺的保护基团。按照反应路线A，酸20通过下列条件转变为酯21(其中r'是烷基)在催化量的酸例如浓h2s04或偶合剂例如DCC/DMAP的存在下，使用标准条件，例如用合适的醇(例如MeOH)处理；或者，在碱例如NEt3/DMAP的存在下，在合适的温度(例如-20。C至IO(TC)，用合适的亲电试剂(例如Mel,EtBr，BnBr)处理。酯的合适选4奪是由合成最后的酸重新形成所需的条件来确定的，-使用许多列于下面的实例和条件'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',Greene禾口Wuts，Wiley-Interscience,第三版，第5章。引入羟曱基提供化合物22可以通过在碱例如NaOEt的存在下，在合适的温度(例如-2(TC至室温)下，用合适的醛(例如曱i^)处理来实现。化合物22的醇基团的活化形成离去基团(例如曱磺酸酯、曱苯磺酸酯、卤化物)可以通过在过量的碱例如NEt3、DIPEA或DBU的存在下，在合适的温度(例如-20。C至室温)下，用例如曱磺酰基氯处理来实现。在很多情况下，可以直接由此方法分离烯烃24，在其它情况下，可能需要加热(30。C至IO(TC)或额外的碱(例如在卣素情况下需要DBU),以完成消除反应，提供化合物24。在合适溶剂例如THF中，在合适的温度(例如-20。C至回流)下，可以用所需的伯胺(例如乙胺)处理活化的烯烃24,产生氨基酯中间体。在化合物24具有富电子芳香环或缺电子的/体积大的伯胺的情况下，可能需要加热(例如30-240°C，在密封管中)或微波化学。在标准条件下，使用Boc20，可以实现氨基的保护(例如Boc-基团形式)，提供化合物23,其中Pg是保护基。可以使用其它保护基，许多合适的实例歹'J于'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',Greene和Wuts,Wiley-Interscience,第三版，第7章。酯23皂化形成保护的氨基酸25可以使用适合于酯的条件实现(例如，对于曱基酯，使用LiOH水溶液，对于卡基酯，进行氢化，对于叔丁基酯，使用酸)。或者，在合适溶剂例如THF中，在合适的温度(例如-20。C至回流)下，可以用仲胺(例如二乙胺)处理活化的烯烃24，产生氨基酯中间体(未显示出来)。在化合物24具有富电子芳香环或缺电子的/体积大的仲胺的情况下，可能需要加热(例如30-240°C,在密封管中)或微波化学过程。酯的皂化形成氨基酸26可以使用适合于酯的条件实现(例如，对于曱基酯，使用LiOH水溶液，对于苄基酯，进行氢化，对于叔丁基酯，使用酸等)。在反应路线A的替代性反应路线中，在化合物23和25中Pg可以被R7替代。26A反应路线Al反应路线Al显示了反应路线1的替代性反应路线，其中活化烯烃24反应形成氨基酸26A。3031反应路线B反应路线B显示出了制备任选取代的式1A的p-苯基甘氨酸氨基酸30和31的方法，其中W是OH,116和W如本文所定义，t为0-4,R如本文所定义或是胺的保护基团。使用标准氧化剂例如MCPBA，在合适的温度(室温至回流)下，将不饱和酯24(按照反应路线A制备)氧化，其中t是0-4，R'是烷基，提供环氧化物中间体28。典型地在高温下(例如50-300。C)和高压(例如，在密封管或高压容器中)下，可以用合适的胺处理中间体28,得到氨基醇29或3.0。如果使用仲胺(例如在化合物30的制备中)，那么可以使用列于'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',Greene禾口Wuts，Wiley-Interscience,第三版，第5章中的条件将酯脱保护(例如，对于曱基酯，使用LiOH，对于千基酯，进行氢化等)。当使用伯胺时(例如在化合物29的制备中)，将胺进行保护(例如，使用Boc酸酐作为Boc-基团形式)，然后进行酯的脱保护(使用上述条件)，提供羟基化的氨基酸31。2.脱保护(R9)t—、C02R'29脱保护反应路线C显示出了制备任选取代的式1A的p-苯基甘氨酸氨基酸36的方法，其中RS是曱基，W是H，R"是胺的保护基团，t为0-4，W如本文所定义。在合适的温度(例如0'C至回流)下，可以用碱(例如NaOtBu)处理酯32(其中R'"是烷基)，形成阴离子，然后在合适的温度(例如-78'C至室温)下，加入亲电试剂(例如2-溴乙酸叔丁基酯)，得到同系化的酯33。使用合适的酸例如TFA或HC1，在合适的温度(例如0。C至回流)下，化合物33的叔丁基酯进行皂化反应，提供化合物34。在弱碱例如NEt3的存在下，在合适的温度(例如(TC至回流)下，使用例如DPPA进行化合物34的Curtius重排，然后任选在路易斯酸(例如SnCl2)的存在下，在高温(例如40-200。C)下,用醇(例如tBuOH)处理活化的中间体，提供化合物35,其中Pg是胺保护基。用于制备化合物35所选择的醇决定了胺的保护基团(例如tBuOH，提供Boc-胺)。使用标准条件(例如，当保护基是曱基酯时，用LiOH,对于苄基酯，进行氢化等)，将化合物35的酯基进行脱保护，得到酸化合物36。在反应路线C的替代性反应路线中，RS可以是曱基、H或F。在反应路线C的另一个替代性反应路线中，在化合物35和36中Pg可以被R7替代。反应路线D反应路线D显示出了制备任选取代的式2A的Y-苯基甘氨酸氨基酸40的方法，其中Re、Rd和R"口本文所定义，t为0-4，R"是H,W是胺的保护基团，例如Boc。按照反应路线A制备的起始不饱和酯24，可以在碱例如DBU的存在下，在合适的温度(例如0。C至室温)下，用取代的硝基曱烷衍生物(例如硝基乙烷)处理，得到同系化加成物37。使用标准条件(例如氢化，Zn/酸等)，在合适的温度(例如室温至回流)下，可以将化合物37的硝基还原，并且可以将得到的中间体环化，得到内酰胺中间体38。在标准条件下，使用Boc20，可以实现氨基的保护(例如用Boc-基团)，提供化合物39。可以使用其它保护基，许多合适的实例列于'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',Greene和Wuts,Wiley-Interscience,第三版，第7章。在合适的温度(例如0至100°C)下，用石咸水溶液例如LiOH或KOri水溶液处理化合物39，实现内酰胺的开环，得到适当取代的保护氨基酸化合物40。在反应路线D的一个替代性反应路线中，在化合物39和40中Boc可以被R卩替代。反应路线Dl反应路线Dl表示形成y氨基酸40d和40e的单一对映异构体的表示性的方法，其中Re、Rd和I^如本文所定义，t是0至4，RS是H，R"是胺的保护基，例如Boc。在一个合适的方法中，使用手性固定相，对外消旋氨基酸进行手性色谱分离。或者，可以制备非对映异构体的混合物，通过常规色谱技术将其分离。例如，在碱性胺(例如Hunig's碱)的存在下，在-20。C至50。C,化合物40的活化(例如C0C12，碱)和手性助剂(例如Evans'-恶唑烷S同)的引入，得到化合物40b和40c的非对映异构体的混合物。可以使用标准条件(例如柱色语，HPLC,SFC等等)分离该混合物，得到单一的非对映异构体。通过手性助剂的裂解(在Evans'助剂的情况下，使用(例如)LiOH/HOOH,在-15。C至室温)，这些可以转变为所需酸，得到化合物40d和40e。需要将温度保持很低，以便防止最新分离的手性中心的消旋化。反应路线E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>反应路线E显示出了制备任选取代的式2A的Y-苯基甘氨酸氨基酸44的方法，其中RS是曱基，R"是H，W是胺的保护基团，t为0-4，R"口本文所定义。在合适的温度(例如0'C至回流)下，可以用合适碱例如KOtBu处理酯32(其中R"'是烷基，t是0-4),形成阴离子，然后在-78。C至室温的温度范围下，加入丙烯酸酯单元(例如丙烯酸叔丁基酯)，得到同系化的酯41。在合适温度(例如0。C至回流)下，使用合适酸例如TFA或HC1处理，将化合物41的叔丁基酯进行皂化，提供化合物42。在弱碱例如NEt3的存在下，在合适的温度(例如0。C至回流)下，使用例如DPPA进行化合物42的Curtius重排，然后任选在路易斯酸(例如SnCl2)的存在下，在高温(例如40J00。C)下，用合适的醇(例如tBuOH)处理活化的中间体，提供化合物43。所选择的醇决定了化合物43的胺的保护基团(例如tBuOH,提供Boc-胺)。在标准条件下(例如，对于曱基酯，用LiOH，对于,基酯，进行氪化等)，将化合物43的酯基进行脱保护，得到酸化合物44。在反应路线E的一个替代性反应路线中，在化合物43和44中，Pg可以被R替代。反应路线F反应路线F显示出了制备任选取代的式3A的P-苯丙氨酸氨基酸48、49和50的方法，其中rS是H,r是胺的保护基团，t为0-4，且W如本文所定义。在合适的碱例如哌啶的存在下，在合适的温度(例如室温至回流)下，可以用式CN-CH2C02R"'(其中R"'是烷基)的氰基乙酸酯(例如2-氰基乙S吏乙酯)处理适当取代的醛45，得到不饱和的酯46。可以用许多方式实现烯烃和化合物46的氰基的还原，提供化合物47。例如，可以用任何已知的试剂例如NaBH4来还原烯烃，实现1,4-还原。在路易斯酸例如BF;j.OEt2或TFA的存在下，使用试剂例如LiAlH4或NaBH4,可以还原腈。可以使用许多其它还原剂，例如歹'J于下歹1)中的那些'ReductionsinOrganicChemistry',Hudlicky,ACSmonograph,第二版，第18章。如果需要的话，使用标准条件(例如，使用合适的醛、路易斯酸和还原剂进行还原胺化)，可以在此步骤中将伯胺47单烷基化或双烷基化，提供可形成化合物48和49的中间体(未显示出来)。为了制备伯胺和仲胺，可以使用许多保护基(例如'ProtectiveGroupsinOrganicsynthesis',Greene和Wuts，Wiley-Interscience,第三版，第7章)实现保护，例如在0°C至室温，使用Boc酸酐形成Boc-基团。可以使用碱例如LiOH或KOH水溶液或列于上述'ProtectiveGroups，文本中的任何其它试剂(例如，对于节基酯，进行氢化)，实现酯基裂解形成氨基酸48、49或50。在反应路线F的一个替代性反应路线中，在化合物49或50中，Pg可以被R7替代。、还原(Rs)t-C02H(R1.活化51522.碱R'02cANHPg(R9)rC02R'脱保护yHPgC02H5354反应路线G反应路线G显示出了制备任选取代的式4A的a-苯丙氨酸氨基酸54的方法，其中W是H，W是胺的保护基团，t为0-4，W如本文所定义。在室温至回流的温度范围下，使用例如LiAlH4，可以将适当取代的酸51还原成苯曱醇52。使用例如PBivMsCl/NEt3等，可以将化合物52的醇基团活化为离去基团(例如卤化物、曱磺酸酯等)。在强碱例如LDA、nBuLi的存在下，使用保护的甘氨酸衍生物例如2-(二苯亚曱基氨基)乙酸乙酯，将该离去基团进行置换，提供氨基酯中间体53,其中R'是烷基，Pg是保护基。合适的保护基歹'J于'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',Greene禾口Wuts,Wiley-Interscience)。在此步骤中，可以改变胺的保护基团，例如引入Boc-基团。随后，在合适的温度(例如0。C至回流)下，将酯53进行脱保护(例如对于千基酯，使用3NHC1，LiOH，氢化等)，提供所需的N-保护的氨基酸54。在反应路线G的一个替代性反应路线中，在化合物54中，在将化合物53脱保护之后，Pg可以被R7替代。1.脱保护2.再保护3.酯裂解56反应路线H反应路线H显示出了制备任选取代的式2A的"苯基甘氨酸氨基酸56的方法，其中！^和RS与它们相连的原子一起形成螺环杂环，R"是胺的保护基团，t为0-4，且W如本文所定义。按照反应路线H，在无水条件(例如，加入分子筛)下，在合适的温度(例如室温至回流)下，可以用合适保护的甘氨酸衍生物(例如千基甘氨酸)和曱醛处理不饱和酯24,产生化合物55。使用标准条件(例如，通过氢化，l-氯乙基曱酸酯等)，将卡基裂解，然后加入胺的保护基团例如Boc-基团，并在标准条件下(例如对于曱基酯，用LiOH,对于叔丁基酯，用酸等，在0。C至回流)将酯裂解，提供N-保护的氨基酸56。在反应路线H的一个替代性反应路线中，在化合物56中，Pg可以被R7替代。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>反应路线I反应路线I显示出了制备任选取代的式3A的(3-苯丙氨酸氨基酸61和62的方法，其中W和Rb与它们相连的原子一起形成杂环，117和119如本文所定义，且t为0-4。酸57通过以下条件转变为酯58:在催化剂酸(例如浓H^04或TMSC1)或偶合剂(例如DCC/DMAP)的存在下，使用标准条件例如用合适的醇(例如MeOH)处理；或者在合适碱例如NEt3/DMAP的存在下，在合适的温度(例如-20。C至10(TC)下，用合适的亲电试剂(例如Mel，EtBr，BnBr)处理。酯的合适选择是由合成最后中酸的重新形成所需的条件确定的，例如描述在下歹'j中的条件'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',Greene和Wuts，Wiley-Interscience，第三版，第5章。在TFA的存在下，使用例如N-(曱氧基曱基)(苯基)-N-((三曱基曱硅基)曱基)曱胺，实现化合物58的环化，提供化合物59。这组具体试剂产生了千胺，在标准条件(例如氢化，在-20。C至50。C)或任何其它标准条件例如列于下列中的那些条件下，可以将其裂解，提供化合物60:'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',Greene和Wuts,Wiley-Interscience,第三版，第7章。使用列于上述的试剂例如Boc-酸酐，用其它保护基(例如Boc)保护化合物60的游离胺，然后使用适合于酯的标准反应路线J使用例如反应路线J中所示的方法，制备(3-氨基酸的任何一个对映异构体。可以用亚胺或亚铵离子合成子处理2-苯乙酸酯，其中亚胺或亚铵离子合成子通过例如在-100。C至5(TC,在路易斯酸(例如TiC14)和适当取代的烷氧基甲胺或N-(烷氧基曱基)酰胺/氨基曱酸酯的存在下原位制备，且其中2-苯乙酸酯与具有合适立体化学的合适的手性助剂(R"(例如Evans'助剂或磺内酰胺)偶合，其用于在氨基酸的(3位产生所需的化学现象。不对称加成可能需要存在Lewis酸(例如TiCl4)、胺碱(例如Hunig's碱)和低温(例如-100。C至0。C),以产生最好水平的立体化学诱导作用。如果非对映选择性比需要的低,可以在此步骤中通过(例如)色镨或结晶来分离单独的非对映异构体。使用裂解所选择助剂的已知方法(例如对于Evans助剂，LiOH/H202,在-50。C至50°C),将手性助剂裂解，然后得到所需的N-保护的卩-氨基酸，其在P位具有所需的立体化学。另外，如果W也是保护基团(例如2,4-二曱氧基千基)，可以在Boc-基团的存在下将其除去(例如氢化或DDQ等)，得到Boc-氨基酸，除去Boc-基团，提供伯胺，通过烷基化、酰化或还原胺化，可以将其进一步官能团化(在与嘧啶-哌嗪单元偶合之前或之后)。在式I化合物的制备中，可能需要保护中间体的远端官能团(remote条件(例如对于曱基酯，使用LiOH水溶液，对于千基酯，使用氢化，对于叔丁基酯，使用酸)，将酯裂解，提供酸化合物61。或者，可以将游离胺进一步官能团化(例如使用烷基化、还原胺化或酰化条件),然后进行酯裂解，产生叔氨基酸化合物62。Boc选择性脱保护R--:aro:I-Bfunctionalities)(例如伯胺或仲胺等)。对这种保护的需要是变化的，这取决于远端官能团的性质和制备方法的条件。合适的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC),苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚曱基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员容易确定需要的这种保护。对于保护基和其用途的冲既述，参见T..W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。分离方法在制备式I化合物的任何合成方法中，将反应产物互相分离和/或从起始原料中分离是有利的。利用本领域普通技术，将各个步骤或系列步骤的所需产物分离和/或纯化至所需均匀度。典型地，这种分离包括多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可以包括许多方法，包括例如反相和正相色谱；体积排除色谱；离子交换色谱；高、中和低压液相色谱法和装置；小型分析；模拟移动床(SMB)和制备薄层色谱法或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱技术。另一种分离方法包括用选择的试剂处理反应混合物，以与所需产物、未反应的起始原料、反应副产物等结合或使其分离。这种试剂包括吸附剂或吸收剂例如活性碳、分子筛、离子交换介质等。或者，在44性材料的情况下，试剂可以是酸，在酸性物质的情况下，可以是碱，结合试剂例如抗体、结合蛋白、选择性的螯合剂例如冠醚、液体/液体离子萃取试剂(LIX)等。根据所涉及物质的性质选择合适的分离方法。例如，在蒸馏和升华中的沸点和分子量，在色谱中的存在或不存在极性官能团，在多相萃取中的酸性和碱性介质中的物质稳定性等。本领域技术人员会应用最合适的技术，以实现所需的分离。基于物理化学差异，利用本领域技术人员熟知的方法，例如色谱和/或分级结晶，可以将非对映异构体混合物分离为其单一非对映异构体。对映异构体可以如下分离通过与合适的旋光性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher's酰氯)反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体，并将单一非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。同样，本发明的一些化合物可能是阻转异构体(例如取代的联芳基)，并且认为其是本发明的一部分。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。单一的立体异构体，例如对映异构体(基本上不含其立体异构体)可以使用例如使用光学活性拆分试剂形成非对映异构体的方法，通过拆分消旋混合物而获得。(Eliel,E.和Wilen,S."StereochemistryofOrganicCompounds,"JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994;Lochmuller,C.H,,J.'Chromatogr.,(1975)113(3):283-302)。本发明手性化合物的消旋混合物通过任一合适的方法分开和分离，其包括(l)与手性化合物形成离子、非对映异构体盐，通过分级结晶或其它方法进行分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，并转化为纯的立体异构体，和(3)在手性条件下，直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见"DrugStereochemistry,AnalyticalMethodsandPharmacology,"IrvingW.Wainer编,MarcelDekker,Inc.，NewYork(1993)。在方法(l)中，非对映异构体盐可以由对映异构体纯的手性碱例如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、马钱子碱、a-曱基-(3-苯乙胺(苯丙胺)等与携带酸性官能团例如羧酸和磺酸的不对称化合物的反应形成。通过分级结晶或离子色谱，可以诱导分离非对映异构体盐。对于氨基化合物的旋光异构体的分离，加入手性羧酸或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可以致使非对映异构体盐的形成。或者，通过方法(2),使所要拆分的底物与手性化合物的一个对映异构体反应，形成非对映异构体对(E.和Wilen,S."StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons,Inc.,1994,p.322)。非对映异构体化合物可以由不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生化试剂例如薄荷基衍生物的反应而形成，然后分离非对映异构体，并水解，以产生纯的或富集的对映异构体。测定光学纯度的方法包括在碱的存在下制备消旋混合物的手性酯，例如薄荷基酯，例如(-)氯曱酸薄荷基酯，或Mosher酯(-曱氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酸酯(JacobIII.JOg.O^m.(1982)47:4165),并分析'HNMR光谱，确定两种阻转异构体对映异构体或非对映异构体的存在。按照分离阻转异构体萘基—异喹啉(WO96/1511l)的方法，通过正和反向色i普法，可以分开和分离阻转异构体化合物的稳定非对映异构体。通过方法(3),可以通过使用手性固定相的色语来分离两个对映异构体的消旋混合物("ChimlLiquidChromatography"(1989)W.J.Lough编，Chapman和Hall,NewYork;OkamotoJo/Ozram^ogr.,(1990)513:375-378)。通过辨别其它手性分子(带有不对称碳原子)所使用的方法(例如旋光和圓二色性)，可以区别富集的或纯对映异构体。使用式I化合物的治疗方法症是通过调控或调节AKT蛋白激酶、酪氨酸激酶、其它丝氨酸/苏氨酸激酶和/或双重特异性激酶介导的。可以按照本发明方法治疗的AKT蛋白激酶介导的病症包括，但不限于，炎性(inflammatory)、过度增生性(hyperproliferative)、心血管(cardiovascular)、4申纟至变'l"生(neurodegenerative)、妇科(gynecological)和皮肤(dermatological)疾病(disease)和病症(disorder)。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗过度增生性病症，包括下列类型的癌症(l)心脏肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横紋肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；(2)肺支气管癌(鳞状细胞癌、未分化的小细胞癌、未分化的大分子细胞癌、腺癌)、蜂窝状(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤的错构瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌；(3)胃肠食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管道(ductal)腺癌、胰岛瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波斯肉瘤(Karposi'ssarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；(4)泌尿生殖道肾脏(腺癌、胚胎性癌肉瘤[韦母氏瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、转移细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；(5)肝脏肝癌(肝细胞癌)、肝胆管型肝癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性的腺瘤、血管瘤；(6)骨骼骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性的纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多重骨髓癌、恶性的巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细86胞瘤；(7)神经体系头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果体瘤]、多形性恶性胶质瘤、寡枝神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓纤维神经瘤、脑膜瘤、神经月交质瘤、肉瘤)；(8)妇科疾病子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肺瘤前子宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性嚢腺癌、粘液性嚢腺癌、无类别的癌]、粒膜-膜的细胞肿瘤、卯巢塞莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、卯巢未成熟畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横紋肌肉瘤)、输卵管(癌)；(9)血液血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓及外骨髓增殖疾病、多重骨髓癌、脊髓发育不良综合症)、淋巴肉芽肿病、非Hodgkin's淋巴瘤[恶性淋巴瘤];(IO)皮肤发展性黑素瘤、'恶性黑色素瘤、皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波斯肉瘤、鼹鼠混合体型痣(molesdysplasticnevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；(ll)肾上腺神经母细胞瘤；(12)乳房转移性的乳房癌；乳房腺癌；(13)结肠；(14)口腔；(15)毛细胞白血病；(16)头和颈；(17)及其它、包括难治疗的转移性疾病；卡波济氏肉瘤；Bannayan-Zonana综合症；和考登病(Cowdendisease)或Lhermitte-Duclos病，及其它种类的过度增生性疾病。本发明的化合物和方法也可以用于治疔下列疾病和病症例如类风湿性关节炎、骨关节炎、节段性回肠炎(Chron'sdisease)、血管纤维瘤、眼睛疾病(例如视网膜血管再生、糖尿病性视网膜病、年龄相关的黄斑变性、黄斑变性等)、多发性脑硬化、肥胖症、阿尔海默氏疾病、再狭窄、自身免疫疾病、过敏、嗜喘、子宫内膜异位、动脉粥样硬化、静脉移植狭窄、迫位吻合修复移植狭窄、前列腺增生、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、由于组织修复而造成的神经损伤抑制、瘢痕组织形成(可以帮助创伤愈合)、多发性脑硬化、炎性疾病肠病、感染、尤其是细菌、病毒、逆转录病毒或寄生虫感染(通过增加细胞程序死亡)、肺病、瘤、帕金森氏症、移植排斥(免疫抑制剂)、脓毒性休克等。因此，本发明的另一个方面提供了治疗哺乳动物中AKT蛋白激酶介导的疾病或医学病症的方法，包括向所述哺乳动物给药有效治疗或预防所述病症量的一种或多种式I化合物或其可药用盐或前药。短语"有效量"是指当给药至有此治疗需要的哺乳动物时，足以产生下列效果的化合物的量(i)治疗或预防具体一种或多种AKT蛋白激酶、酪氨酸激酶、其它丝氨酸/苏氨酸激酶和/或双重特异性激酶介导的疾病、病症或障碍，(ii)减弱、改善或消除具体疾病、病症或障碍的一或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。在癌的情况下，有效量的药物可以减少癌细胞数目；降低肿瘤大小；抑制(即在某种程度上减緩，优选终止)癌细胞浸透到周围器官中；抑制(即在某种程度上减緩，优选终止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤生长；和/或在某种程度上减轻与癌相关的一种或多种症状。为了达到药物可以预防所存在癌细胞的生长和/或将其杀死的程度，其可以是细胞生长抑制剂和/或细胞毒素。对于癌症治疗，可以例如通过评价疾病进展的时间(TTP)和/或测定反应率(RR)来测定其效果。式I化合物的量会根据许多因素而变化，例如具体化合物、疾病和其严重程度、需要治疗的哺乳动物的特性(例如体重)，然而，通常可以由本领域技术人员来确定。"治疗"是指至少将由一种或多种AKT蛋白激酶、酪氨酸激酶、其它丝氨酸/苏氨酸激酶和/或双重特异性激酶的活性所影响的(至少在某种程度上)的哺乳动物例如人的疾病减轻。术语"治疗"和"医治"指的是治疗性治疗以及预防或阻止性措施，其中目的是预防或延迟(衰减)不希望的生理变化或异常。对本发明来说，有利的或所需临床效果包括，但不限于，症状减轻，疾病程度降低，疾病状态稳定化(即未恶化)，延迟或减緩疾病发展，改善或减緩疾病状态，和症状緩解(不论是部分的或全部的)，不论是否是可检测或不可检测的。"治疗"还可以是指与不得到医治而期望的存活相比，可以延长存活。需要治疗的那些包括患有病症或障碍的那些，以及发现倾向于患有疾病但还没有诊断患有疾病的那些；需要调节和/或抑制疾病的那些。术语"治疗"包括预防4晉施(preventative)，即预防性的(prophiactic)，和减轻疗法。.本文使用的术语"哺乳动物"是指具有或处于本文所述疾病的发展危险之中的温血动物，包括但不限于豚鼠，狗，猫，大鼠，小鼠，仓鼠和灵长类，88包括人。本发明也提供了式I化合物，其用于治疗AKT蛋白激酶介导的病症。本发明的其它方面是式I化合物在制备用于治疗(例如治疗或预防AKT蛋白激酶介导的)病症的药物中的用途。组合治疗本发明的化合物可以与一种或多种其它药物(例如如下所述的药物)组合使用。根据临床使用剂量，可以适当地选择第二种药物的剂量。本发明化合物和第二种药物的比例可以恰当地按照给药患者、给药途径、耙向疾病、临床病症、组合及其它因素来确定。如果给药患者是人，例如，第二种药物可以使用的量是每重量份数的本发明化合物的0.01至100重量份凄t。优选地，药物组合制剂或剂量方案的第二种化合物对本发明的化合物具有辅助活性，以使它们不会相互不利地影响。这种药物可以以有效用于所需目的的量合适地存在于组合中。因此，本发明的另一个方面提供了组合物，其包含本发明的化合物以及(例如本文所述的)第二种药物。可以在单元药物组合物中一起给药本发明的化合物和其它药学活性药物，或单独给药，并且当单独给药时，其可以以任何顺序同时或顺序地给药。这种顺序给药可以在时间上是接近的，或在时间上间隔4艮长。可以选择本发明化合物和第二种药物的量以及给药的相对时机，以便实现所需的组合的治疗效果。组合治疗(combinationtherapy)可以提供"协同作用"，并且证明是"协效果的和。当活性组分是下列时，可以获得协同效应(l)在组合的单元剂量制剂中共同配制和同时给药或递送的；(2)以独立制剂形式交替或平行递送；或(3)通过其它方案。当在交替性治疗中递送时，可以获得协同效应，此时化合物是顺序给药或递送的，例如，通过独立注射器中的不同注射液。通常，在交替治疗期间，顺序地给药各个活性组分的有效剂量，即连续给药，而在组合治疗中，一起给药两种或多种活性组分的有效剂量。"化学治疗剂(chemotherapeuticagent)"是用于治疗癌症的化合物，与作用机理无关。化学治疗剂包括用于"靶向治疗"和常规化学治疗中的化合物。化学治疗剂的实例包括埃洛替尼(TARCEVA⑧，Genentech/OSIPharm.)、硼替佐米(Bortezomib)(VELCADE,MillenniumPharm.)、Fulvestrant(FASLODEX,AstraZeneca)、舒尼替尼(sutent)(SU11248，Pfizer)、来曲唑(FEMARA,Novartis)、伊马替尼曱磺酸盐(GLEEVEC,Novartis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、奥沙利铂(Eloxatin⑧，Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(Sirolimus，RAPAMUNE,Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB,GSK572016,GlaxoSmithKline)、洛那法尼(lonafarnib)(SCH66336)、索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006,BayerLabs)、依立替康(CAMPTOSAR,Pfizer)和吉非替尼(IRESSA⑧，AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU5271;Sugen)、烷基化剂，例如硫替派和CYTOXAN环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如白消安、英丙舒凡(Improsulfan)和保释芬；氮丙啶例如苯佐替派、卡波醌、美妥替派和乌瑞替派；氮丙啶和曱基蜜胺包括六曱蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三曱基蜜胺；多聚乙酰(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone));喜树碱(包括合成类似物托泊替康)；苔藓抑素；callystatin;CC-IO65(包括其阿多来新，卡折来新和比折来新合成类似物)；自念珠藻环肽(尤其是自念珠藻环肽1和自念珠藻环肽8);多拉司他汀(dolastatin);duocarmydn(包括其合成类似物，KW-2189和CB1-TM1);艾榴塞洛素；水鬼蕉碱(pancratistatin);sarcodictyin;spongistatin;氮芥例如苯丁酸氮芥，萘氮芥，氯磷酰胺，雌莫司汀，异环磷酰胺，二氯曱二乙胺，盐酸二氯曱二乙胺氧化物，苯丙氨酸氮芥，新氮芥，胆甾醇苯乙酸氮芥，松龙苯芥，氯乙环磷酰胺，尿嘧啶氮芥；亚硝基脲例如卡莫司汀，吡葡亚硝脲，福莫司汀，环己亚硝脲，嘧啶亚硝脲，和雷莫司汀；抗生素例如烯二炔抗生素(例如，刺孢霉素，尤其是刺孢霉素gammall和刺孢霉素omegall(AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186);蒽环类抗生素，包括蒽环类抗生素A;双磷酸盐类，例如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素(esperamicin);以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团),阿克拉霉素，放线菌素，authramycin,偶氮丝氨酸，博来霉素，放线菌素C，去曱柔红霉素，洋红霉素，嗜癌霉素，色霉素(chromomycinis)，放线菌素，柔红霉素，地托比星，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸，ADRIAMYCIN(多柔比星)，吗啉基-多柔比星，氰基吗啉代-多柔比星，2-吡咯啉基-多柔比星和去氧多柔比星)，表柔比星，依索比星，伊达比星，麻西罗霉素，丝裂霉素例如丝裂霉素C，霉酚酸，诺加霉素，橄榄霉素，硫酸培洛霉素，波福霉素，噤呤霉素，三铁阿霉素，罗多比星，链黑菌素，链脲霉素，杀结核菌素，乌苯美司，新制癌菌素，佐柔比星；抗代谢产物例如氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物例如二曱叶酸，氨曱喋呤，蝶罗呤，三曱曲沙；嘌呤类似物例如氟达拉滨，6-巯基噤呤，硫咪。票呤，好u鸟。票呤；嘧啶类似物例如安西他滨，阿扎胞香，6-氮尿苷，卡莫氟，阿糖胞苷，二脱氧尿苷，去氧氟尿苷，依诺他滨，氮尿苷；雄激素例如卡普睾酮，屈他雄酮丙酸盐，环硫雄醇，美雄烷，睾内酯；抗肾上腺药例如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；叶酸补充剂例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖香；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖口定；bestrabucil;比生群(bisantrene);依达曲沙；defofamine;一火7JM山胺；地吖醌；依氟鸟氨酸(elfomithine);依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖；lonidainine;美登素类例如美登素和美登木素；丙脒腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶(nitraerine);喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基异烟酰肼；普鲁苄肼；PSK⑧多糖复合物(JHSNaturalProducts,Eugene,OR);丙亚胺；利索新；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三乙撑亚胺苯醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(尤其是T-2毒素，疣孢菌素(verracurin)A,杆孢菌素A和蛇形菌素)；尿烷；去乙酰长春酰胺；达卡巴溱；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；双溴丙基哌嗪；gacytosine;阿拉伯糖苷("Ara-C，，)；环磷酰胺；硫替派；紫杉类药物，例如，TAXOL⑧(太平洋紫杉醇；Bristol-MyersSquibbOncology,Princeton,N丄)、ABRAXANE(不含Cremophor)、太平洋紫杉醇的白蛋白-工,呈4匕的纟内米.颗并立制齐寸(AmericanPharmaceuticalPartners,Schaumberg,Illinois),和TAXOTERE(多西他赛(doxetaxel);Rh6ne-PoulencRorer,Antony:France);氯氨布西；GEMZAR⑧(吉西他滨);6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨曱喋呤；铂类似物例如顺铂和卡铂；长春花碱；依托泊苷(VP-16);异环磷酰胺；米托蒽醌;长春花新碱；NAVELBINE(长春瑞宾)；诺安托；表鬼臼毒噻吩糖苷；依达曲沙；柔毛霉素；氨基蝶呤；卡培他滨(XELODA⑧)；依班膦酸盐；CPT11;局部异构酶抑制剂RFS2000;二氟曱基鸟氨酸DMFO);类视黄醇例如视黄酸；和上述任一项的可药用盐、酸和衍生物。也包括在"化学治疗剂"的定义中的是(i)起调节或抑制激素对肺瘤的作用的抗激素试剂例如抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(SERMs),包括，例如，它莫西芬(包括NOLVADEX;柠檬酸它莫西芬)、雷诺昔酚、屈洛昔芬、4-羟基它莫西芬、曲沃昔芬、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮，和FARESTON(柠檬酸托瑞米芬)；(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中雌激素的产生，例如，4(5)-咪唑、氨鲁米特、MEGASE(甲地孕酮)、AROMASIN(依西美坦；辉瑞)、福美坦、法倔唑、RIVISOR(伏氯唑)、FEMARA(来曲唑；Novartis)和ARIMIDEX(阿那曲喳；AstraZeneca);(iii)抗雄激素，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(l，3-二氧戊烷核苷胞嗜啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，尤其是抑制和异常细胞增殖有关的信号路径中的基因表达的那些，例如，PKC-a、Ralf^pH-Ras;(vii)核糖酶，例如VEGF表达抑制剂(例如ANGIOZYME⑧)和HEI^表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因治疗疫苗，例如，ALLOVECTIN⑧、LEUVECTIN⑧和VAXID;PROLEUKINrlL-2;局部异构酶1抑制剂例如LURTOTECAN;ABARELIXrmRH;(ix)抗生成血管试剂，例如阿瓦斯丁(AVASTIN,Genentech);和(x)上述任一项的可药用盐、酸和衍生物。还包括在"化学治疗剂"的定义中的是治疗抗体，例如阿仑单抗(Campath),阿瓦斯丁(AVASTIN,Genentech);西妥昔单抗(ERBITUX⑧，Imclone);巾自尼单抗(panitumumab)(VECTIBIX,Amgen)、美罗华(RITUXAN,Genentech/BiogenIdec)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)(OMNITARG,2C4，Genentech)、曲妥单抗(HERCEPTIN⑧，Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物共辄物，吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuz腿abozogamicin)(MYLOTARG,Wyeth)。在与本发明的PI3K抑制剂的组合中，具有作为化学治疗剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体包括阿仑单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、贝"f戈单^L、比孑戈单4元mertansine、cantuzumabmertansine、西利玉朱单4元、塞妥J朱单4元(certolizumabpegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达(克)珠单抗、依库珠单抗(eculizumab)、依法利珠(efalizumab)、依帕珠单抗、厄利珠单抗(erlizumab)、非维珠单抗、芳妥92珠单抗(fontoliz画ab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)、inotuzumab奥佐米星、ipilimumab、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗、马妥J朱单^t(matuzumab)、美泊J朱单^t、motavizumab、motovizumab、那4也J朱单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗、巾自利珠单抗、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、巾白妥5朱单4元'(Pertuzumab)、pexelizumab、ralivizumab、ranibizumab、reslivizumab、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(mplizumab)、西罗珠单抗、希普利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、tacatuzumabtetraxetan、tadociz腿ab、他利珠单抗(taliz腿ab)、tefibazumab、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲妥珠单抗、tucotuzumab西莫白介素、tucusituz應ab、umaviz腿ab、乌珠单抗(urtoxazumab),和维西珠单抗(visilizumab)。给药途径径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌注、静脉内、动脉注射、真皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、经鼻、局部(包括面颊和舌下)、阴道、腹腔内、肺内和鼻内给药。应当理解，优选途径可以随例如受试者的病症而变化。如果化合物是口服给药的，可以将其与可药用载体或赋形剂配制为丸剂、胶嚢、片剂等。如果化合物是胃肠外给药的，可以将其与可药用肠胃外载体一起配制，并且以下面详述的单位剂量可注射形式。药物制剂按照标准药学实践将其配制为药物组合物。按照本发明的该方面，提供了包含本发明化合物的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物包含式I化合物以及可药用稀释剂或载体。本发明的药物组合物以一定方式进行配制、剂量化和给药，即数量、浓度、进度、历程、载体和给药途径均符合良好的医疗实践。在本文中考虑的93因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症的病因、药剂的递送位点、给药方法、给药的日程表，和医学专业人员已知的其它因素。所给药的化合物的治疗有效量取决于这种考虑，并且是预防、改善或治疗病症需要的最低量。本发明的化合物通常配制为药物剂型，以提供容易控制的药物剂量，并且能够使患者适应预定方案。优选地，本文使用的组合物是无菌的。尤其是，用于体内给药的制剂必须是无菌的。这种杀菌很容易实现，例如，通过无菌过滤膜进行过滤。化合物通常可以以固体组合物、冷冻干燥制剂或水溶液的形式储藏。可以制备本发明化合物的药物制剂，用于各种给药途径和类型。例如，具有所需纯度的本发明化合物可以任选与可药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合(Remington'sPharmaceuticalSciences(1980)第16版，Osol，A.Ed),以冷冻干燥制剂、碾碎粉末或水溶液形式。可以通过在环境温度，在合适的pH值下，和在所需纯度下，与生理学可接受的载体(即在使用剂量和浓度下对于受试者是无毒的)一起混合进行配制。制剂的pH值主要取决于化合物的具体用途和浓度，但可以在大约3至大约8的范围。在pH值5的乙盐酸缓沖液中进行配制是合适的实施方案。可以使用常规溶解和混合方法来制备制剂。例如，在一种或多种赋形剂的存在下，将本体药物物质(即本发明的化合物或化合物的稳定化形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知的络合试剂的复合物))溶于合适溶剂中。所使用的具体载体、稀释剂或赋形剂取决于本发明化合物的应用方法和目的。溶剂的选择一般基于本领域技术人员认为可安全(GRAS)给药至哺乳动物的溶剂。通常，安全溶剂是无毒的含水溶剂，例如水，以及其它可在水中溶解或互溶的无毒溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二酉享(例如PEG400，PEG300)等，和其混合物。可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在卩吏用剂量和浓度下对于受试者是无毒性的，并且包括緩冲液，例如磷酸盐、柠檬酸盐及其它有机酸；抗氧化剂，包括抗环血酸和曱硫氨酸；防腐剂(例如十八烷基二曱基千基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯铵，千索氯铵；酚，丁基或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯例如对羟基苯曱酸曱基酯或对羟苯曱酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间曱酚)；低分子量(小于大约IO个残基)多肽；蛋白，例如血清清蛋白，凝胶，或免疫球蛋白；亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸，谷酰胺，天冬酰胺酸，组氨酸，精氨酸，或赖氨酸；单糖、二糖及其它碳水化合物，包括葡糖，甘露糖，或糊精；螯合剂例如EDTA;糖例如蔗糖，甘露糖醇，海藻糖或山梨糖醇；形成盐的反离子，例如钠；金属配合物(例如，Zn-蛋白配合物)；和/或非离子型表面活性试剂例如TWEENTM,PLURONICStm或聚乙二醇(PEG)。制剂还可以包含一种或多种稳定剂，表面活性试剂，湿润剂，润滑剂，乳剂，悬浮剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂，助流剂，加工助剂，色素，甜9^剂，香料，调味剂及其它已知的添加剂，以提供具有精美外观的药物(即本发明的化合物或其药物组合物)或帮助制备药学产品(即药物)。活性药学组分还可以收集在微胶嚢中，微胶嚢是例如利用凝聚技术或利用界面聚合来制备的，例如羟曱基纤维素或凝胶-微胶嚢和聚(曱基丙烯酸曱基S旨)微胶嚢，分别在胶体的给药体系(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳状液、纳米颗粒和毫微嚢齐寸)或在乳状液中。这种技术是公开在Remington'sPharmaceuticalSciences第16版，Osol,A.Ed.(1980)。"脂质体"是由各种型式脂质、磷脂和/或表面活性试剂组成的小嚢泡，其可给哺乳动物有效递送药物(例如式I的化合物和任选其它的治疗剂)。脂质体的组分通常以双层形式配置，与生物膜的脂质结构相似。可以制备本发明化合物的緩释制剂。緩释制剂的合适例子包括含有式I化合物的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，该基质是成形物品形式，例如膜或微胶嚢。緩释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟基乙基-曱基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和Y-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的亚乙基-乙烯基乙酸酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物例如LUPRONDEPOT((由乳酸-羟基乙酸共聚物和亮丙瑞林乙酸盐组成的可注射的微球体)和聚D-(-)-3-羟丁酸。本发明化合物的药物组合物可以是无菌注射制剂形式，例如无菌可注射的含水或含油悬浮液。可以按照本领域已知的方法配制这种悬浮液，使用上述那些合适的分散或湿润剂和悬浮剂。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或制备成冷冻干燥粉末形式。在可接受的载体和溶剂之中，可以使用的是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，可以传统地使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的单或二甘油脂。此外，也可以在注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。适于肠胃外给药的制剂包括含水和无水无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、緩沖液、抑菌剂和溶质，使制剂与预定受试者的血液等渗；和可以包含悬浮剂和增稠剂的含水和非水无菌的悬浮液。本发明的组合物还可以是适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶嚢、水性或油性悬浮液、乳液、可分散性粉剂或颗粒、浆液或酏剂)，局部使用形式(例如乳膏、油膏、凝胶剂或水性或油性溶液或悬浮液)，吸入给药形式(例如细分散的粉末或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如细分散的粉末)。片剂制剂的合适的可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钩或碳酸4丐，造粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸；粘结剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯曱酸乙基酯或对羟基苯曱酸丙酯，和抗氧化剂，例如抗环血酸。片剂制剂可以是无涂层的或涂层的，以改良它们的崩解作用和活性组分在胃肠道内的随后吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，在两种情况下都使用本领域熟知的常规包衣剂和方法。口服使用的组合物可以是硬胶嚢形式，在硬胶嚢中，活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸4丐、磷酸4丐或高岭土混合，或软胶嚢形式，在其中，活性组分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。水性悬浮液一般含有细粉状形式的活性组分以及一种或多种悬浮剂，例如羧曱基纤维素钠，曱基纤维素，羟丙基曱基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，例如卵磷脂或氧化烯烃与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷环氧丙烷鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯曱酸乙基酯或对羟基苯曱酸丙酯)，抗氧化剂(例如抗环血酸)，着色剂，调味剂，和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制油性悬浮液。油性悬浮液还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鯨蜡醇。可以加入甜味剂例如上面列出的那些和调味剂，以提供适口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗环血酸，可以保存这些组合物。适于制备水悬浮液的可分散性粉剂和颗粒(通过加入水)一般含有活性组分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。通过上述那些可以举例说明合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调P未剂和着色剂。本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳剂可以是例如天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如山梨糖醇酐单油酸酯)和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂、调，味剂和防腐剂。浆液和酏剂可以与甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖一起配制，并且还可以含有緩和剂、防腐剂、调;朱剂和/或着色剂。栓剂可以通过将活性组分与合适的无刺激性赋形剂(其在常温下是固体，但在直肠溫度下是液体，因此在直肠中溶解，以释放药物)混合来制备。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。适于阴道给药的制剂可以以阴道栓、塞、乳膏、凝胶剂、软膏、泡沫胶或喷雾剂的形式提供，除了含有活性组分之外，还含有本领域已知的合适载体。局部制剂例如乳膏、油膏、凝胶剂和水性或油性溶液或悬浮液，一般可以使用本领域熟知的常规方法，通过将活性组分与常规的局部可接受的载体或稀释剂一起配制来获得。剂的形式。适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如O.l至500微米范围内的粒径(包括介于O.l和500微米范围中间的粒径，增量微米为例如0.5、1、30微米、35微米等)，通过使其快速吸入鼻腔来给药，或通过吸入口腔来给药，以便达到肺泡嚢中。合适的制剂包括活性组分的水性或油性溶液。适于气雾剂或干粉给药的制剂可以按照常规方法制备，并且可以与其它治疗剂例如迄今用于治疗或预防如下所述病症的化合物一起递送。本申请的药物组合物(或制剂)可以以各种方式包装，这取决于给药药物所使用的方法。例如，用于分配的物品可以包括容器，在其中，药物制剂以合适的形式放置。合适的容器对于本领域技术人员是熟知的，并且包括材料例如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属筒等。容器还可以包括防干扰体系，以防止不慎重使用包装的内含物。此外，容器具有设置在其上的标签，标签描述容器的内含物。标签还可以包括合适的警告。制剂还可以包装在单剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用之前，只需要加入无菌的液体载体，例如水，用于立刻注射。临时的注射液和悬浮液是用先前描述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备的。优选的单位剂量制剂是含有本文上面列举的活性组分的日剂量或单位日亚剂量、或其合适部分的那些制剂。本发明还提供了兽用组合物，其包含至少一种如上所定义的活性组分以及兽用载体。兽用载体是可用于给药组合物目的的材料，并且可以是固体、液体或气态物质，其是惰性的或在兽医领域是可接受的，并且与活性组分相容。这些兽用组合物可以胃肠外、口服给药，或通过任何其它所需途径给药。与一种或多种赋形剂组合来制备单一剂型的本发明化合物的量必定是变化的，这取决于治疗的患者、病症或症状的严重程度、给药速率、化合物的配置和处方医师的判断。在一个实施方案中，向需要的哺乳动物给药合适数量的本发明化合物。在一个实施方案中，给药数量在每天大约0.001mg/kg体重至大约60mg/kg体重之间。在另一个实施方案中，给药数量在每天0.5mg/kg体重至大约40mg/kg体重之间。在有些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可以可能是更合适的，而在其它情况下，可能使用大剂量，不会引起任何不良副作用，条件是，首先将这种大剂量分成几个小剂量，用于全天给药。对于给药途径和剂量方式的更加详尽的资料，参见ComFe/zera/wA/W"'"a/C7ze附&^y(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),第5巻，第25.3章，PergamonPress1990，将其具体引入作为参考。98制品在本发明的另一个实施方案中，提供了含有可用于治疗如上所述病症的物质的制品或"试剂盒"。在一个实施方案中，试剂盒包含容器，该容器包含本发明的化合物。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可以由各种材料例如玻璃或塑料形成。容器可以容纳有效治疗病症的量的本发明化合物或其制剂，并且可以具有无菌的入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有塞子的小瓶，可以用皮下注射针刺穿)。试剂盒可以在容器上或与容器相关地进一步包括标签或包装说明书。术语"包装说明书，，指的是通常包括在治疗产品的商业包装中的说明，其包括这种治疗产品的有关指标、用途、剂量、给药、禁忌症和/或涉及使用的警告的介绍。在一个实施方案中，标签或包装说明书注明包含本发明化合物的组合物可用于治疗例如AKT激酶介导的病症。标签或包装说明书还可以注明组合物可用于治疗其它病症。在某些实施方案中，试剂盒适合于递送固体口服形式的本发明化合物，例如片剂或胶嚢。优选，这种试剂盒包含许多单位剂量。这种试剂盒可以包含卡片，其上面表明了与它们所需的用途有关的剂量。这种试剂盒的实例是"泡罩包装"。起泡填充物在包装工业中为大家所熟知，并且广泛地用于包装药物单位剂型。如果需要的话，可以提供记忆辅助工具，例如，以数目、字母或其它标志形式，或用日程表，在可以给药剂量的治疗日程中标明天数。按照另一个实施方案，试剂盒可以包括(a)第一容器，具有含有在其中的本发明的化合物；和(b)第二容器，具有含有在其中的第二药物制剂，其中第二种药物制剂包括可用于治疗AKT激酶介导病症的第二化合物。或者，试剂盒可以进一步包含第三容器，其包含可药用的緩沖液例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸緩冲盐水、林格溶液和葡萄糖溶液。其可以进一步包含其它合乎需要的材料(从商品和使用者观点来说)，包含其它緩冲液、稀释剂、过滤器、针和注射器。试剂盒可以进一步包含给药本发明化合物和第二药物制剂(如果存在的话)的指示。例如，如果试剂盒包含第一组合物(包含本发明化合物和第二药物制剂)，试剂盒可以进一步包含同时、顺序或单独给药需要的患者第一和第二药物组合物的指示。在其中试剂盒包含本发明的组合物和第二治疗剂的某些其它实施方案中，试剂盒可以包含容器，其用于容纳单独的组合物，例如分开的瓶或分开的薄箔包装，然而，单独的组合物还可以包含在单个未分开的容器之内。在某些实施方案中，试剂盒包含给药单独组分的用法说明书。当优选以不同剂型(例如口服和肠胃外)给药的分开的组分时，是以不同的剂量间隔给药的，或当处方医师想要确定联用药的单一组分的剂量时，试剂盒形式是特别有利的。相应地，本发明的其它方面提供了用于治疗Akt激酶介导的病症或疾病的试剂盒，其中所述试剂盒包含a)第一药物组合物，其包含本发明的化合物或其可药用盐；和b)使用说明书。在某些实施方案中，试剂盒还包含(c)第二药物组合物，其中第二药物组合物包含适于治疗Akt激酶介导的病症或疾病的第二化合物。在包含第二药物组合物的某些实施方案中，试剂盒进一步包含说明书，用于说明同时、顺序或单独给药需要的患者所述第一和第二药物组合物。在某些实施方案中，所述第一和第二药物组合物包含在单独的容器中。在其它实施方案中，所述第一和第二药物组合物包含在相同容器中。尽管式I化合物作为哺乳动物的治疗剂基本上是有价值的，但它们还可用于(根据需要)控制AKT蛋白激酶、酪氨酸激酶、其它丝氨酸/苏氨酸激酶和/或双重特异性激酶。因此，它们可用作药理学标准样品，用于开发新的生物试验和寻找新的药理学试剂。本发明化合物可在体外、体内或在细胞系中测试对于AKT蛋白激酶、酪氨酸激酶、其它丝氨酸/苏氨酸激酶和/或双重特异性激酶的活性。体外测试包括测定抑制激酶活性的测试。交替性体外测试可定量抑制剂与激酶结合的能力，并且可以通过在结合之前放射性标记抑制剂、分离抑制剂/激酶复合物以及测定放射性同位素结合的量来测量，或通过运行竟争性实验(其中用已知的放射性配体培养新的抑制剂)来测量。这些以及其它用于体外和细胞培养的测试对于本领域技术人员是众所周知的。尽管已经在某种程度上详细地描述和说明了本发明，但应当理解，仅仅通过举例完成了本公开，在不背离下文所要求的本发明的精神和范围的条件下，本领域技术人员可以借助于各个部分的组合和排列进行许多变化。生物学实施例AKT-1激酶测试本发明所述化合物的活性可以通过下列激酶测试测定，该测试通过全长人重组体活性AKT-1(使用可商购IMAP试剂盒进行萸光偏振)，测定荧光标记的肽的磷酸化。测试材料得自于IMAPAKTAssayBulkKit(产品#R8059),MolecularDevices,Sunnyvale,CA。试剂盒材料包括IMAP反应緩沖液(5x)。稀释的lxIMAP反应緩冲液包含10mMTris-HCl(pH7.2)、10mMMgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3。通常在使用之前即刻将DTT加至1mM的最终浓度。还包含IMAP结合緩沖液(5x)和IMAP结合试剂。将IMAP结合试剂按照1:400稀释到lxIMAP结合緩冲液中，由此制备结合溶液。荧光素标记的AKT底物(Crosstide)具有序列(Fl)-GRPRTSSFAEG。在lxIMAP反应緩沖液中配制20jiM的储备溶液。使用的板包括Costar3657(382孑L，由聚丙烯制成，具有白色V形底)，用于化合物稀释和制备化合物-ATP混合物。该测试板为PackardProxyPlateTM-384F。使用的AKT-1由使用PDK1和MAP激酶2活化的全长人重组体AKT-1制得。为了进行测试，在DMSO中制备10mM的化合物储备溶液。将储备溶液和对照化合物连续稀释(1:2，9次)到DMSO(10pL化合物+10pLDMSO)中，得到超过所需剂量范围的50x稀释液系列。接下来，将2.1卞L等份化合物(在DMSO中)转移至Costar3657板中，该板包含50pL的10.4pMATP(在含有lmMDTT的lxIMAP反应緩沖液中)。彻底混合之后，将等分样品转移至ProxyPlate-384F板中。测试通过加入2.5-jiL等份溶液(含有20GnM荧光标记的肽底物和4nMAKT-1)来引发。将板在1000g下离心1分钟，并在环境温度下培养60分钟。然后，通过加入15pL结合溶液来捽灭反应，再次离心，在环境温度下再培养30分钟，然后在装配的Victor1420MultilabelHTSCounter上读数，测量荧光偏纟展。101在上述测试中，对实施例1-324的化合物进行测试，发现具有小于lO]LlM的IQo值。制备实施例为了说明本发明，包括下列实施例。然而，应该理解，这些实施例不是限制本发明的，而仅仅提出实践本发明的方法。本领域技术人员可以认识到，可以容易地修改所描述的化学反应，以制备许多其它式I的化合物，并且认为制备本发明化合物的其它方法在本发明范围之内。例如，利用对本领域技合成，例如，通过恰当地保护干扰基团，通过使用本领域已知的其它合适试剂(不是所描述的那些试剂)，和/或通过进行反应条件的常规改进。或者，认为本文公开的或本领域已知的其它反应用于制备本发明的其它化合物具有实用性。在如下所述实施例中，除非另有陈述，所有的温度以摄氏温度列出。试剂是从商品供应商例如AldrichChemicalCompany,Lancaster,TCI或Maybridge.购买的，并且不用进一步纯化就可以使用，除非另有陈迷。四氢呋喃(THF)、二氯曱烷(DCM)、甲苯和二-恶烷是从Aldrich购买的，在可靠的密封瓶中，并且可以原样使用。下面列出的反应一般在氮或氩气的正压下进行，或用干燥管(除非另有说明)，在无水溶剂中，反应烧瓶典型地配备橡胶隔片，用于通过针筒引入底物(substrate)和试剂。玻璃器皿是烘干的和/或加热千燥的。'HNMR光镨是在Varian仪器(在400MHz下运转)上记录的。'H-NMR光谱是以CDC13、CD3OD、D20或d6-DMSO溶液获得的(以ppm报道)，使用四甲基硅烷(O.OOppm)或剩余溶剂(CDCl3:7.25ppm;CD3OD:3.31ppm;D20:4.79ppm;d6-DMSO:2.50ppm)作为参考标准。当报道峰值多重性时，使用下列缩写s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰),M(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。偶合常数(当给出时)是以赫兹(Hz)报道。实施例1丫2-(4-氯苯基)-l-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并l"dl嘧啶—4-基)哌嗪小基)_3-(异丙基氨基)丙-1-酮二盐酸盐的制备步骤1:向1L圓底烧弃瓦中加入(R)-(+)-胡薄荷酮(76.12g,0.5mmol)、无水NaHC03(12.5g)和无水醚(500mL)。在氮气氛中，用冰浴冷却反应混合物。用30分钟逐滴加入溴(25.62mL,0.5mmol)。过滤混合物，将其4子细地加入到NaOEt(210/。，412mL,1.11mmol)中(在水冷却浴中)。在室温下搅拌混合物过夜，而后加入1L5%HC1和300mL醚。用醚(2x300mL)萃取水相。用水洗涤合并的有机相，千燥，浓缩。将残余物加入到加热的盐酸氨基脲(37.5g)和NaOAc(37.5g)的水(300mL)溶液中，而后加入煮沸的乙醇(300mL),得到澄清溶液。将混合物回流2.5小时，而后在室温下搅拌过夜。用1L水和300mL醚处理混合物。用醚(2x300mL)萃取水相。用水洗涤合并的有机相，干燥，浓缩。将残余物通过真空蒸馏(73-76。C，0.8mmHg)纯化，得到(2R)-2-曱基-5-(丙-2-亚基)环戊烷曱酸乙基酯(63g,64%)。'HNMR(CDC13，400MHz)S.4.13(m,2H),3.38(d,J=16Hz,0.5H)，2,93(m,0.5H),2.50-2.17(m,2H),1.98(m,IH)，1.76(m，1H),1.23(m,6H)，1.05(m,6H)。步骤2:将(2R)-2-曱基-5-(丙-2-亚基)环戊烷甲酸乙基酯(24g,0.122mol)的乙酸乙酯(100mL)溶液用干冰/异丙醇冷却至-68t:。将臭氧化的氧(5-7ft3h"的02)鼓泡通过溶液3.5小时。在室温下，向反应混合物中通入氮气，直到颜色消失为止。真空除去乙酸乙酯，并将残余物溶于150mL乙酸中，用冰水冷却。然后加入45g锌粉。搅拌溶液30分钟，而后过滤。用2NNaOH(1.3L)和NaHC03中和滤液。用醚(3x200mL)萃取水相。合并有机相，用水洗涤，干燥，浓缩，得到(2R)-2-曱基-5-氧代环戊烷曱酸乙基酯(20g，96%)。'HNMR(CDC13,400MHz)S.4.21(m，2H),2.77(d，河1.2Hz，1H),2.60(m,1H)，2.50-2.10(m,3H),1.42(m,1H),1.33(m,3H)，1.23(m,3H)。步骤3:向(2R)-2-曱基-5-氧代环戊烷曱酸乙基酯(20g，117.5mmol)和硫脲(9.2g，120.9mmol)混合物的乙醇(IOOmL)溶液中加入KOH(8.3g,147.9mmol)的水(60mL)溶液。将混合物回流10小时。冷却后，除去溶剂，在0。C，用浓HC1(12mL)中和残余物，而后用DCM(3xl50mL)萃取。除去溶剂，用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(2:l)洗脱，得到(R)-2-巯基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇(12g,56%)。MS(APCI+)[M+H]+183。步骤4:向(R)-2-巯基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇(12g,65.8mmol)的蒸馏水(100mL)悬浮液中加入阮内镍(15g)和NH4OH(20mL)。回流混合物3小时，然后过滤，浓缩滤液，得到(R)-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇(9.89g，99%)。MS(APCI+)[M+H]+151。步骤5:将(R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇(5.8g,38.62mmol)的POC13(20mL)混合物回流5分钟。真空除去过量POCl3,并将残余物溶于DCM(50mL)中。然后将混合物加入到饱和NaHC03(200mL)中。用DCM(3xl00mL)萃取水相，干燥合并的有机相，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到(R)-4-氯-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二歸并[d]嘧啶(3.18g，49%)。'HNMR(CDC13,400MHz)$8.81(s,1H),3.47(m,1H)，3.20(m，IH)，3.05(m，1H),2.41(m,1H),1.86(m，3H),L47(m，3H)。步骤6:向(R)-4-氯-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(2.5g，1《8mmol)的CHCl3(60mL)溶液中分三部分加入MCPBA(8.30g,37.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2天。将混合物冷却至0°C，向其中逐滴加入Na2S2O3(10g)的水溶液(60mL)，而后加入Na2C03(6g)的水溶液(20mL)。将反应混合物搅拌20分钟。用CHCl3(2x200mL)萃取水相，低温(〈25。C)浓缩合并的有机相。用硅胶色i普纯化残余物，用乙酸乙酯-DCM/MeOH(20:l)洗脱，得到(R)-4-氯-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-氧化物(1.45g,53%)。'H画R(CDC",400MHz)3.8.66(s,1H),3.50(m，1H)，3.20(m,2H)，2.44(m,1H),1.90(m，1H),1.37(d，J=7.2Hz,3H)。步骤7:将(R)-4-氯-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-氧化物(1.45g,7.85mmol)的乙酸酐(20mL)溶液加热至ll(TC,保持2小时。冷却后，真空除去过量溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(3:l)洗脱，得到(5R)-4-氯-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-基乙酸酯(1.25g,70%)。'HNMR(CDCl3，400MHz)S.8.92(m，1H),6.30-6.03(m,IH)，3.60-3.30(m,IH)，2.84(m,IH),2唇2.20(m，IH),2.15(d,J=6Hz,2H),1.75(m,2H),1.47(d,J=6.8,2H),1.38(d,J=7.2,IH)。MS(APCI+)[M+H]+227。步骤8:向(5R)-4-氯-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-基乙酸酯(0.5g,2.2mmol)的NMP溶液(IOmL)中加入l-Boc-哌唤(0.9g，4.8mmol)。将反应混合物加热至11CTC,保持12小时。冷却后，用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(6xl00mL)洗涤。干燥有片几相，浓缩。通过硅胶色谙纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到4-((511)-7-乙酰氧基-5-曱基-6，7-二氢-51^环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-曱酸叔丁基酉旨(0.6g，72%)。'HNMR(CDCl3，400MHz).8.60(d,1H)，6.05-5.90(m，1H)，3.80-3.30(m,9H),2.84(m,1H)，2.20(m，1H),1,49(s，9H),1,29醒1.20(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+377。通过手性分离HPLC(ChiralcelODH柱，250x20mm,己烷/EtOH60:40，21mL/分钟)来纯化得到的非对映异构体的混合物。第一个峰(11丁=3.73分钟)得到4-((511,711)-7-乙酰氧基-5-曱基-6,7-二氢-511-环戊二烯并问嘧啶-4-基)哌嗪-1-曱酸叔丁基酯(0.144g,24%)。第二个峰(Rt二5.66min)得到4-((5R，7S)-7-乙酰氧基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶4-基)哌。秦-l-羧酸叔丁基酯(0.172g,29%)。MS(APCI+)[M+H〗+377。步骤9:向4-((5R，7R)-7-乙酰氧基-5-曱基-6,:7-二氢-SH-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-曱酸叔丁基酯(0.144g，0.383mmol)的THF(4mL)溶液中加入LiOH(3M，2mL)。在室温下搅拌混合物6小时，而后用2NHC1(3mL)淬灭。除去溶剂，通过硅胶色谦纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌,-l-曱酸叔丁基酯(89mg，70%)。'HNMR(CDC"，400MHz)$8.52(s,1H)，5.48(br，1H),5.〗4(m，1H)，3.82-3.40(m，9H)，2.20(m,2H)，1.49(s，9H)，1.19(d,J=6.8Hz，3H)。MS(APCI+)[M+H]+335。步骤10:在DCM(5mL)中，将4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧。定-4-基)哌。秦-l-曱酸叔丁基酯用HCl(4M,在二嚅烷中，2mL)处理6小时，得到(5R,7R)-5-曱基-4-(哌嗪-l-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d〗嘧啶-7-醇二盐酸盐。MS(APCI+)[M+H]+235。步骤11:将2-(4-氯笨基)丙烯酸曱酯(1.00g,5.09mmol)的THF(2.5mL)105溶液加入到搅拌的i-PrNH2(650uL,7.63mmol)的THF(IOmL)溶液中。将反应在室温下搅拌过夜，通过LCMS分析至反应完成。减压除去溶剂，得到2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酸甲酯(LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+256.1,Rt:1.97分钟)，将其在室温下再溶于DCM(15mL)中。通过移液管将Boc20(1.29mL,5.59mmol)加入到搅拌的胺中，而后加入催化数量(lmg)的DMAP。将反应搅拌过夜，通过混合物的LCMS和TLC分析，至反应完成。真空浓缩溶液，得到3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯笨基)丙酸甲酯油状残余物(LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+256.1，Rt:4.13分钟)，将其再溶于THF(12.0mL)和7jc(4.0mL)中。用LiOH-H2O(1.07g,25.4mmol)处理溶液，搅拌4小时，通过LCMS分析至反应完成。用水稀释溶液，用乙醚(除去)洗涤。用1MHC1溶液处理水相，直到pH值2-3为止，用乙酸乙酯萃取若干次。合并有机相，用盐水洗涤，分离，用MgS04干燥，过滤，真空浓缩，得到3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸，无色油状物(1.04g,60%)。LCMS(APCI+)[M-Boc+H]十242.0。步骤12:向(5R，7R)-5-曱基-4-(哌溱-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(41mg,0.13mmol)和3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸(46mg,0.13mmol)的DCM(10mL)和三乙胺(lmL)溶液中加入HBTU(51mg,0.13mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，通过硅胶色语纯化残余物，用乙酸乙酯-DCM/MeOH(20:l)洗脱，得到2-(4-氯苯基)-3—(^-((SR，？R)-7-羟基-S-曱基-6;7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基曱酸叔丁基酯(58mg，78%)。'HNMR(CDC13,400MHz)S.8.49(s,1H),7,30-7.22(m,4H),5.11(m,1H),3.80-3.40(m,13H)，2.20-2.10(m，2H),1.48(s，9H)，1.14(m，3H)，1.03(m,3H),0.68(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+559。步骤13:在DCM(5mL)中，将2-(4-氯苯基)-3-(4-((511，711)-7-羟基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基曱酸叔丁基酯用HC1(4M，在二p恶烷中，2mL)处理6小时，得到2-(4-氯苯基)-l-(4-((5R，7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌噪-l-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮二盐酸盐.。'HNMR(D20，400MHz)58.36-8.35(m，1H),7.36-7.35(d，J=8.0Hz,2H)，7.22-7.20(d,J=8.0Hz,2H),5.23-5.10(m,1H),4.36-4.33(m,1H),3.96-3.00(m，12H),2.17-2.13(m,IH)，2.06-2.00(m，1H),1.20-1.17(m,6H)，1.08-0.97(m，3H)。MS(APCI+)[M+H]+459。(R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-l-((S)-4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嗜啶-4-基)-3-曱基哌嗪-l-基)丙-l-酮二盐酸盐的制备步骤1:向(R)-4-氯-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(2.5g,14.8mmol)的CHCl3(60mL)溶液中分三部分加入MCPBA(8.30g,37.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2天。将混合物冷却至0°C,向其中逐滴加入Na2S203(10g)的水溶液(60mL),而后加入Na2C03(6g)的水溶液(20mL)。将反应混合物搅拌20分钟。用CHCl3(2x200mL)萃取水相，低温(〈25。C)浓缩合并的有机相。用硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯-DCM/MeOH(20:l)洗脱，得到(R)-4-氯-5-曱基-6，7-二氢-5H-环二烯烷并[d]嘧啶-氧化物(1.45g,53%)。'HNMR(CDC13,400MHz)5.8.66(s，1H)，3.50(m，1H),3.20(m，2H),2.44(m，1H),1.90(m,1H),1.37(d,J=7.2Hz，3H)。步骤2:将(R)-4-氯-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-氧化物(1.45g,7.85mmol)的乙酸酐(20mL)溶液加热至110°C,保持2小时。冷却后，真空除去过量溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(3:l)洗脱，得到(5R)-4-氯-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-基乙酸酯(1.25g，70%)。'HNMR(CDC13，400MHz)$8'92(m，1H),6.30-6.03(m,IH)，3.60-3.30(m，1H),2.84(m，1H),2.40-2.20(m，IH)，2.15(d，J=6Hz,2H)，1.75(m，2H),1.47(d,J=6.8,2H),1.38(d,J=7.2,IH)。MS(APCI+)[M+H]+227。步骤3:向(511)-4-氯-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-基乙酸酯(0.75g,3.3mmol)的NMP(IOmL)溶液中加入(S)-3-曱基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.0g,5.0mmol)。将混合物加热至125°C,保持60小时。冷却后，用乙实施例21酸乙酯(200mL)稀释混合物，用水(6xl00mL)洗涤。干燥有机相，浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到(S)-4-((5R)-7-乙酰氧基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶4-基)-:3-曱基哌嗪-1-曱酸叔丁基酯(0.775g,60%)。'HNMR(CDC13,400MHz)5.8.60-8.59(d，1H)，6.07-5.89(m,1H),4.73-4.60(m，IH),4.30-3.80(m，3H),3.60-3.35(m，IH),3.22(m,IH),3.02(br，IH),2.78(m,IH),2.35-1.60(m,5H)，1.49(s，9H)，1.32-1.20(m，6H)。MS(APCI+)[M+H]+391。通过手性分离HPLC(ChiralcelODH柱，250x20mm,15mL/分钟，己烷/EtOH50:50)来纯化得到的非对映异构体的混合物。该第一个峰(Rt-3.864分钟)得到(S)-4-((5R,7R)-7-乙酰氧基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-曱酸叔丁基酯(0.281g,36%),第二个峰(Rt二5.064分钟)得到(S)-4-((5R,7S)-7-乙酰氧基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嗜啶-4-基)-3-曱基哌。秦-l-曱酸叔丁基酯(0.389g,50%)。步骤4:向(S)-4-((5R,7R)-7-乙酰氧基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d〗嘧啶-4-基)-3-曱基哌嗪-1-曱酸叔丁基酯(0.281g,0.72mmol)的THF(5mL)溶液中加入LiOH(3M,2mL)。在室温下搅拌混合物6小时，而后用2NHC1(3mL)淬灭。除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到(S)-4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌噪-1-曱酸叔丁基酯(0.206g，82%)。'HNMR(CDC13,400薩z)$8.52(s，1H)，5,12(m,1H),4.76(br,1H),4.30-3.80(m,3H),3.52(m,1H),3.26(m,1H)，3.03(br,1H)，2.20(m，1H)，1.49(s，9H),1.30-U0(m,6H)。MS(APCI+)[M+H]+349。歩骤5:向(S)-4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d〗嘧咬-4-基)-3-曱基哌。秦-1-曱酸叔丁基酯(0.106g，0.304mmol)的DCM(20mL)溶液中加入HC1(4M，在二嚅烷中，4mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，得到(5R,7R)-5-曱基-4-((S)-2-曱基哌嗪-l-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(0.098g,99%)。MS(APCI+)[M+H]+249。步骤6:向(5R，7R)-5-曱基-4-((S)-2-曱基哌漆-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(33mg,0.10mmol)和(R)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯苯基)丙酸(31mg,0.10mmol)的DCM(5mL)和三乙胺(lmL)溶液中加入HBTU(39mg，0.1mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，通过硅胶色镨纯化残余物，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到(R)-3-(4-氯苯108基)-1-((8)-4-((511,711)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-51-环戊二烯并[(1]嘧啶-4-基)-3-甲基哌。秦-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基曱酸叔丁基酯(45mg，83%)。'HNMR(CDC13,400MHz)5.8.53(s,1H),7.25-7.10(m,4H)，5.60-5.30(m,IH),5.20-4.60(m,3H),4.50-4.00(m，2H)，3"0-3.60(m,4H),3.58-2.90(m,3H),2.17(m,IH),1.46-1.30(m,9H)，1.28-0.90(m,6H)。MS(APCI+)[M+H]+531。步骤7:在DCM(5mL)中，将(R)陽3-(4-氯苯基)-l-((S)-4-((5R,7R)-7-羟基—5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌溱-l-基)-l-氧代丙-2-基氨基曱酸叔丁基酯用HC1(4M,在二喁烷中，2mL)处理6小时，得到(R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-l-((S)-4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌嗓-l-基)丙-l-酮二盐酸盐。'HNMR(D20,400MHz)58.53-8.40(m,1H),7唇7.10(m,4H)，5.35-5.30(m,1H),4.05-3.95(m，lh)，3.70-3.40(m,5H),3.20-2.90(m，4H),2.40-2.20(m,2H),2.04-1.98(m，1H),1.20-0.95(m,6H)。MS(APCI+)[M+H]+431。(RV2-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)-l-(TS)-4-(T5R,7RV7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并『dl嘧啶-4-基)-3-曱基味噢-l-基)丙-l-酮二盐酸盐的制备步骤1:向(R)-4-氯-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(2.5g,14.8mmol)的CHC13(60mL)溶液中分三部分加入MCPBA(8.30g,37,0mmol)。将混合物在室温下搅拌2天。将混合物冷却至0°C，向其中逐滴加入Na2S2O3(10g)的水溶液(60mL)，而后加入Na2C03(6g)的水溶液(20mL)。将反应混合物搅拌20分钟。用CHCl3(2x200mL)萃取水相，低温(〈25。C)浓缩合并的有机相。用硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯-DCM/MeOH(20:l)洗脱，得到(R)-4-氯-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-氧化物(1.45g,53%)。'HNMR(CDC13，400MHz)5.8.66(s，1H)，3.50(m,IH)，3.20(m,2H),2.44(m,IH),实施例31.90(m,1H)，1.37(d，J=7.2Hz,3H)。步骤2:将(R)-4-氯-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-氧化物(1.45g,7.85mmol)的乙酸酐(20mL)溶液加热至110°C,保持2小时。冷却后，真空除去过量溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(3:l)洗脱，得到(5R)-4-氯-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-基乙酸酯(1.25g，70%)。'HNMR(CDCI3，400MHz)5.8.92(m,IH),6.30-6.03(m，IH),3.60-3.30(m,IH),2,84(m,IH),2.40-2.20(m,IH),2.15(d,J=6Hz，2H),1.75(m,2H)，1.47(d,J=6.8,2H)，1.38(d,J=7.2,IH)。MS(APCI+)[M+H]+227。步骤3:向(511)-4-氯-5-甲基-6,7-二氬-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-基乙酸酯(0.75g,3.3mmol)的NMP(IOmL)溶液中加入(S)-3-曱基哌嗪-l-曱酸叔丁基酯(1.0g,5.0mmol)。将混合物加热至125°C，保持60小时。冷却后，用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物，用水(6xl00mL)洗涤。干燥有机相，浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到(S)-4-((5R)-7-乙酰氧基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌嗪-l-曱酸叔丁基酯(0.775g,60%)。'HNMR(CDC13,400MHz)5.8.60陽8,59(d,1H),6.07-5.89(m,1H)，4.73-4.60(m,1H),4.30-3.80(m，3H)，3.60-3.35(m，1H)，3,22(m,1H),3.02(br，1H)，2.78(m,1H),2.35-1.60(m,5H)，1.49(s,9H)，1.32-1.20(m,6H)。MS(APCI+)[M+H]+391。通过手性分离HPLC(ChiralcelODH柱，250x20mm,15mL/分钟，己烷/EtOH50:50)来纯化得到的非对映异构体的混合物。该第一个峰(11=3.864分钟)得到(5)-4-((511，711)-7-乙酰氧基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌嗪-l-曱酸叔丁基酯(0281g,36%)，第二个峰(1^=5.064分钟)得到(S)-4-((5R，7S)-7-乙酰氧基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌溱-l-曱酸叔丁基酯(0.:389g，50%)。在二哺烷(4M，2ml)中，将(S)-4-((5R，7R)-7-乙酰氧基-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌嗪-l-甲酸叔丁基酯用HC1处理，以定量产率得到(5R，7R)-5-曱基-4-((S)-2-曱基哌嗪-l-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐。步骤4:向(5R,7R)-5-曱基-4-((S)-2-曱基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(33mg,0.10mmol)和(R)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸(33mg,0.10mmol)的DCM(5.mL)和三乙胺(lmL)溶液中加入HBTU(39mg,0.1mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物，用DCM/MeOH(20:l)洗脱，得到(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-((8)-4-((511，710-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5^1-环戊二烯并[(1]嘧啶-4-基)-3-曱基哌。秦-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯(44mg，78%)。'HNMR(CDC13，400MHz)5,8.53(s,1H)，7.31-6,88(m,3H),5.60-5.30(m，1H),5.13(m,3H)，4.90-4.70(m,2H),4.60-4.00(m,2H),3.90-2.85(m，7H),2.19(m,1H)，1.40(m，9H),1.28-0.98(m,6H)。MS(APCI+)[M+H]+549。步骤5:在DCM(5mL)中，将(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-l-((S)-4-((5R，7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶"4-基)-3-曱基哌嗪-l-基)-l-氧代丙-2-基氨基曱酸叔丁基酯用HC1(4M,在二喁烷中，2mL)处理6小时，得到(R)-2-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)-l-((S)-4-((5R，7R)-7-羟基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌溱-l-基)丙-l-酮二盐酸盐。^NMR(D20,400MHz)S.8.51-8,40(m,1H)，7.29-7.24(m，1H),7.08-7.08(d,J=10Hz,1H),6.95-6.93(d，J=8.4Hz,1H)，5.36-5.32(m,IH),4.18-3.98(m,2H),3.75-3.50(m,5H)，3.20-2.97(m，4H)，2.60-2.50(m,IH),2.30-2.20(m,IH),2.05國1.98(m,1H)丄14-I.12(d，J=6.4Hz,3H),0.98-0.96(d,J=6.8Hz，3H)。MS(APCI+)[M+H]+449。〖R)-2-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)-l-(YS)-4-((5R,7R)-7-曱氧基-5-曱基-6,7-二氬-5H-环戊二烯并「dl嗜啶-4-基)-3-曱基哌嗪-l-基)丙-l-酮二盐酸盐的制备步骤1:将U,3,3-四甲基胍(2.11mL,16.8mmol)加入到0。C的2-(叔丁氧羰基)-2-(二甲氧基磷酰基)-乙酸曱酯(5.00g,16.8mmol)的DCM溶液(70mL)中。将反应混合物在0。C搅拌30分钟。然后用针筒加入4-氯-3-氟苯曱醛(2.67g,16.8mmol)的DCM(10mL)溶液。搅拌反应混合物10分钟，然后加实施例4热至室温，另外搅拌l小时。然后加入水，用DCM萃取该混合物。将合并的萃取物干燥(Na2S04),过滤，浓缩。用IPA将得到的固体重结晶，得到(Z)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酸甲基酯(3.76g,67.8%产率)白色粉末(2批)。LCMS(APCr)m/z328[M-H]-。步骤2:在1:1MeOH:EtOAc(3mL;使用前用氮气脱气1小时)中，将(Z)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酸曱基酯(200mg)和RH-(R，R)-[Et-DuPhos(COD)]OTf(大约4mg)在八个ArgonautEndeavorTM反应管的每一个中溶解。在40psiH2下，将反应混合物放在EndeavorTM上，在室温下搅拌12小时。然后合并所有反应混合物，浓缩，得到(R)-2-(叔丁氧羰基)—3_(4_氯_3_氟苯基)丙酸曱基酯(1.52§,94.4%产率)浅黄色固体，其不用进一步纯化就可在下一步中使用。步骤3:#LiOH-H2O(0.6246g,14.88mmol)加入到(R)-2-(叔丁氧羰基)—3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸曱基酯(1.646g,4.961mmol)的1:1THF:H20(26mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，而后将其用水稀释，用EtOAc洗涤。然后用固体KHS04酸化水层，用DCM萃取。将合并的萃取物干燥(Na2S04),过滤，浓缩，而后用DCM/己烷再浓缩，得到(R)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯-3-氟笨基)丙酸(1.31g,83.10%产率)白色粉末。LCMS(APCI)m/z316[M-H]-。步骤4:向(R)-4-氯-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(2.5g,14.8mmol)的CHCl3(60mL)溶液中分三部分加入MCPBA(8.30g，37,0mmo1)。将混合物在室温下搅拌2天。将混合物冷却至0°C，向其中逐滴加入Na2S2O3(10g)的水溶液(60mL)，而后加入Na2C03(6g)的水溶液(20mL)。将反应混合物搅拌20分钟。用CHCl3(2x200mL)萃取水相，低温(〈25。C)浓缩合并的有机相。用硅胶色i普纯化残余物，用乙酸乙酯-DCM/MeOH(20:l)洗脱，得到(R)-4-氯-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-氧化物(1.45g,53%)。'HNMR(CDC13,400MHz)5.8.66(s,1H)，3.50(m，1H)，3.20(m,2H),2.44(m,IH)，1.90(m,1H),1.37(d，J=7.2Hz，3H)。步骤5:将(R)-4-氯-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-氧化物(1.45g,7.85mmol)的乙酸酐(20mL)溶液加热至U0。C,保持2小时。冷却后，真空除去过量溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(3:l)洗脱，得到112(5R)-4-氯-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-基乙酸酯(1.25g,70%)。NMR(CDC13，400MHz)$8.92(m，1H),6.30-6.03(m,IH),3.60-3.30(m,IH),2.84(m,IH),2.40-2.20(m，IH),2.15(d,J=6Hz，2H),1.75(m，2H),1.47(d,J=6.8,2H)，1.38(d，J=7.2,IH)。MS(APCI+)[M+H]+227。步骤6:向(5R)-4-氯-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-基乙酸酯(0.75g，3.3mmol)的NMP(IOmL)溶液中加入(S)-3-曱基哌嗪-l-曱酸叔丁基酯(1.0g,5.0mmol)。将混合物加热至125°C,保持60小时。冷却后，用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物，用水(6xl00mL)洗涤。干燥有机相，浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到(S)-4-((5R)-7-乙酰氧基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌嗪-l-曱酸叔丁基酯(0.775g,60%)。'HNMR(CDC13,400MHz)S,8.60-8'59(d，1H),6.07-5,89(m,1H),4.73-4.60(m,1H),4.30-3.80(m，3H),3.60-3.35(m，1H)，3.22(m,1H)，3.02(br,1H),2.78(m，1H)，2.35-1.60(m,5H),1.49(s，9H),1.32-1.20(m，6H)。MS(APCI+)[M+H]+391。通过手性分离HPLC(ChiralcelODH柱，250x20mm，15mL/分钟，己烷/EtOH50:50)来纯化得到的非对映异构体的混合物。该第一个峰(Rt二3.864分钟)得到(S)-4-((5R，7R)-7-乙酰氧基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌嗪-1-曱酸叔丁基酯(0.281g,36%),第二个峰(Rt-5,064分钟)得到(S)-4-((5R,7S)-7-乙酰氧基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-l-曱酸叔丁基酯(0.389g，50%)。步骤7:向(S)-4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌溱-1-曱酸叔丁基酯(0.098g，0.28mmol)的THF(IOmL)溶液中加入NaH(600/0,50mg,1.25mmol)和Mel(0.08mL，1.28mmo1)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶液，通过硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到(S)-4-((5R,7R)-7-曱氧基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌。秦-l—曱酸叔丁基酯(0.056g，55%)。'HNMR(CDCb,400MHz)S8.56(s，1H),4.66(m,2H),4.30-3.80(m,3H),3.55(s，3H),3.54-2.90(m，4H),2.25(m，1H),1.98(m，1H),1.49(s，9H),L24(d,J=12.4Hz,3H),U3(d,J=7.2Hz，3H)。MS(APCI+)[M+H]+363。步骤8:在DCM(20mL)中，将(S)-4-((5R,7R)-7-曱氧基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌嗪-l-甲酸叔丁基酯用HC1(4M，在二喏烷中，4mL)处理10小时，得到(5R，7R)-7-曱氧基-5-曱基-4-((S)-2-曱基哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶二盐酸盐。MS(APCI+)[M+H]+263。步骤9:向(5R,7R)-7-曱氧基-5-曱基-4-((S)-2-曱基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶二盐酸盐(52mg,0.16mmol)和(R)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸(49mg,0,16mmol)的DCM(20mL)和三乙胺(2mL)溶液中加入HBTU(59mg，0.16mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，通过硅胶色语纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到(R)-3-(4-氯-3-氟笨基)-l-((S)-4-((5R，7R)-7-曱氧基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4曙基)-3-曱基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基曱酸叔丁基酯(70mg,80%)。'HNMR(CDC13,400MHz)5.8.57(s,1H),7.28(m,1H),7.05-6.90(m,2H),5.40-5.05(m,1H),4.90-4.30(m,4H)，4.10-3.60(m，3H),3.55(s，3H)，3.53-2.82(m,4H),2.26(m,1H),2.00(m，1H),1.42(m,9H),1.30-1.00(m，6H)。MS(APCI+)[M+H]+563。步骤10:在DCM(IOmL)中，将(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-l-((S)-4-((5R，7R)-7-曱氧基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-曱基哌。秦-l-基)-l-氧代丙-2-基氨基曱酸叔丁基酯用HC1(4M,在二嚅烷中，2mL)处理10小时，得到(11)-2-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-((3)-4-((511,711)-7-曱氧基-5—曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮二盐酸盐。'HNMR(D20,400MHz)S.8.51-8.40(m,1H)，7.29-7.21(m,1H),7.10-7.00(m,1H),6.98-6.90(m,1H),5.15-5.02(m，1H),4.90(m,1H),4.70-4.67(m,1H),4.08-3.98(m，2H)，3.75-3.50(m，4H),3.37(s，3H),3.20-2.97(m,4H),2.60-2.50(m，1H),2.30-2.20(m,IH)，2.10-2.01(m,1H),1.25-0.95(m,6H)。MS(APCI+)[M+H]+463。实施例5114(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-l-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌溱-l-基)丙-l-酮二盐酸盐的制备步骤1:向1L圓底烧瓶中加入(R)-(+)-胡薄荷酮(Pulegone)(76.12g，0.5mmol)、无水NaHC03(12.5g)和无水醚(500mL)。在氮气氛中，用冰浴冷却反应混合物。用30分钟逐滴加入溴(25.62mL,0.5mmol)。过滤混合物，将其仔细地加入到NaOEt(21%,412mL,l.llmmol)中(在冰冷却浴中)。在室温下撹拌混合物过夜，而后加入1L5%HC1和300mL醚。用醚(2x300mL)萃取水相。用水洗涤合并的有机相，干燥，浓缩。将残余物加入到加热的盐酸氨基脲(37.5g)和NaOAc(37.5g)的水(300mL)溶液中，而后加入煮沸的乙醇(300mL),得到澄清溶液。将混合物回流2.5小时，而后在室温下搅拌过夜。用1L水和300mL醚处理混合物。用醚(2x300mL)萃取水相。用水洗涤合并的有机相，干燥，浓缩。将残余物通过真空蒸馏(73-76。C,0.8mmHg)纯化，得到(2R)-2-甲基-5-(丙-2-亚基)环戊烷甲酸乙基酯(63g，64%)。'HNMR(CDC13,400MHz)S.4.13(m，2H)，3.38(d，J=16Hz，0.5H)，2.93(m,0.5H)，2.50-2.17(m,2H)，1.98(m,1H),l,76(m,1H),1.23(m,6H),1.05(m，6H)。步骤2:将(2R)-2-甲基-5-(丙-2-亚基)环戊烷曱酸乙基酯(24g，0.122mol)的乙酸乙酯(100mL)溶液用干冰/异丙醇冷却至-68°C。将臭氧化的氧(5-7ft3h"的02)鼓泡通过溶液3.5小时。在室温下，向反应混合物中通入氮气，直到颜色消失为止。真空除去乙酸乙酯，并将残余物溶于150mL乙酸中，用水水冷却，加入锌粉(45g)。搅拌溶液30分钟，而后过滤。用2NNaOH(1.3L)和NaHC03中和滤液。用醚(3x200mL)萃取水相。合并有才几相，用水洗涤，千燥，浓缩，得到(2R)-2-曱基-5-氧代环戊烷曱酸乙基酯(20g,96%)。'HNMR(CDC"，400MHz)S.4.21(m,2H),2.77(d，J=11.2Hz,1H)，2.60(m，1H),2.50-2.10(m,3H)，1.42(m,1H),1.33(m,3H),1.23(m，3H)。步骤3:向(2R)-2-曱基-5-氧代环戊烷甲酸乙基酯(20g，117.5mmol)和硫脲(9.2g,120.9mmol)混合物的乙醇(IOOmL)溶液中加入KOH(8,3g,147,9mmol)/水(60mL)。将混合物回流10小时。冷却后，除去溶剂，在0。C，用浓HC1(12mL)中和残余物，而后用DCM(3xl50mL)萃取。除去溶剂，用硅胶色语纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(2:l)洗脱，得到(R)-2-巯基-5-甲基-6,7-二氬-5H-环戊二蜂并[d]嘧啶-4-醇(12g,56%)。MS(APCI+)[M+H]+183。步骤4:向(R)-2-巯基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇(12g，65.8mmol)的蒸馏水(100mL)悬浮液中加入阮内镍(15g)和NH4OH(20mL)。回流混合物3小时，然后过滤，浓缩滤液，得到(R)-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇(9.89g，99%)。MS(APCI+)[M+H]+151。步骤5:将(R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇(5.8g,38.62mmol)的POC13(20mL)混合物回流5分钟。真空除去过量POCl3,并将残余物溶于DCM(50mL)中。然后将混合物加入到饱和NaHCO3(200mL)中。用DCM(3xl00mL)萃取水相，干燥合并的有机相，浓缩。用硅胶色谙純化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到(R)-4-氯-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二蜂并[d]嘧啶(3.18g,49%)。^NMR(CDCl3，400MHz)$8.81(s,1H),3.47(m，1H),3.20(m,1H)，3.05(m,1H)，2.41(m,1H),1.86(m，3H),1.47(m,3H)。步骤6:向(R)-4-氯-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(2.5g，l4.8mmol)的CHCl3(60mL)溶液中分三部分加入MCPBA(8.30g,37.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2天。将混合物冷却至0°C,向其中逐滴加入Na2S2O3(10g)的水溶液(60mL),而后加入Na2C03(6g)的水溶液(20mL)。将反应混合物搅拌20分钟。用CHCl3(2x200mL)萃取水相，低温(《5。C)浓缩合并的有机相。用硅胶色i普纯化残余物，用乙酸乙酯-DCM/MeOH(20:l)洗脱，得到(R)-4-氯-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-氧化物(1.45g，53%)。'HNMR(CDC13,400MHz)S.8.66(s,1H),3.50(m，1H),3.20(m,2H)，2.44(m，IH)，l.卯(m，IH)，1.37(d,J=7.2Hz，3H)。步骤7:将(R)-4-氯-5-甲基-6，7-二氢-SH-环戊二烯并[d]嘧啶-氧化物(1.45g，7.85mmol)的乙酸酐(20mL)溶液加热至U0。C,保持2小时。冷却后，真空除去过量溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(3:l)洗脱，得到(5R)-4-氯-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-基乙酸酯(1.25g,70%)。'HNMR(CDC13,400MHz)S.8.92(m,1H),6.30-6.03(m,1H),3.60-3.30(m,1H),2.84(m,1H),2.40-2.20(m,1H),2.15(d，J=6Hz,2H),1.75(m，2H),1.47(d,J=6.8,2H)，1.38(d,J=7.2，1H)。MS(APCI+)[M+H]+227。步骤8:向(5R)-4-氯-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-基乙酸酯(0.5g,2.2mmol)的NMP溶液(IOmL)中加入l-Boc-哌。秦(0.9g,4.8mmol)。将反应混合物加热至ll(TC,保持12小时。冷却后，用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水(6xl00mL)洗涤。干燥有才几相，浓缩。通过硅月交色谱纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到4-((5R)-7-乙酰氧基-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌噪-l-曱酸叔丁基酯(0.6g，72%)。'HNMR(CDCl3,400MHz)5.8.60(d,1H),6.05-5.90(m,1H)，3.80-3.30(m,9H)，2.84(m,1H),2.20-(m,1H),1.49(s，9H),1.29-1.20(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+377。通过手性分离HPLC(ChiralceIODH柱，250x20mm，己烷/EtOH60:40,21mL/分钟)来纯化得到的非对映异构体的混合物。第一个峰(RT二3.73分钟)得到4-((5R,7R)-7-乙酰氧基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-曱酸叔丁基酯(0,144g,24%)。第二个峰(Rt二5.66分钟)得到4-((5R，7S)-7-乙酰氧基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-曱酸叔丁基酯(0.172g,29%)。MS(APCI+)[M+H]+377。步骤9:向4-((5R，7R)-7-乙酰氧基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-曱酸叔丁基酯(0.144g,0.383mmol)的THF(4mL)溶液中加入LiOH(3M,2mL)。在室温下搅拌混合物6小时，而后用2NHC1(3mL)淬灭。除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酸叔丁基酯(89mg，70%)。'HNMR(CDCl3,400MHz)§8.52(s,1H),5.48(br，1H),5.14(m,1H),3,82-3.40(m,9H),2.20(m，2H),L49(s，9H),U9(d，J=6.8Hz,3H)。MS(APCI+)[M+H]+335。步骤10:在DCM(5mL)中，将4-((5R，7R)-7-羟基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌溱-l-曱酸叔丁基酯用HCl(4M,在二嚅烷中，2mL)处理6小时，得到(5R,7R)-5-曱基-4-(哌嗪小基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐。MS(APa+)[M+H]+235。步骤11:将2，4-二曱氧基千基氨基甲酸叔丁基酯(3.96g，14.8mmol)溶于THF(74mL)中，并冷却至-78。C。用5分钟将溶液逐滴用丁基锂(7.44mL,16.3mmol)处理，得到浅黄色溶液。搅拌溶液15分钟，而后逐滴加入(纯的)氯(曱氧基)甲烷(1.35mL,17.8mmo1)。在-78。C搅拌反应10分钟，然后慢慢地加热到环境温度过夜。真空浓缩反应，得到黄色凝胶，将其在半饱和NH4C1溶液和醚之间分配。将水层萃取一次，将有机物合并。用水、然后盐水洗涤有机层，分离，用Na2S04干燥，过滤，真空浓缩。'HNMR证明所需的接近纯的(>90%)2,4-二曱氧基千基(甲氧基甲基)氨基曱酸叔丁基酯(4.81g,104%产率)浅黄色油，其不用纯化就可以使用。步骤12:将(R)4-爷基-3-(2-(4-氯苯基)乙酰基y恶唑烷-2-酮(3.00g，9.10mmol)溶于DCM(91mL)中，并冷却到-78。C。将TiCl4(11.4mL，11.4mmol)的1M曱苯溶液加入到该溶液中，而后加入DIEA(1.66mL,9.55mmol),得到暗紫色反应物。将其搅拌15分钟，而后以DCM(IOmL)溶液形式逐滴加入2,4-二曱氧基千基(曱氧基曱基)氨基曱酸叔丁基酯(340g，10.9mmo1)。在-78。C搅拌反应15分钟，而后在盐水-冰浴中升温至-18。C，保持一小时。用2.5小时将反应慢慢地加热至0°C。然后用饱和NH4C1溶液(IOOmL)淬灭反应。分离各层，用DCM萃取有机层一次。将合并的有机层用MgS04干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色油状物。利用色谱纯化残余物(硅胶，用4:1己烷乙酸乙酯洗脱)，得到纯物质无色油状物，2,4-二曱氧基苄基((5)-3-((11)-4-苄基-2-氧代^唑烷-3-基)-2-(4-氯笨基)-3-氧代丙基)氨基曱酸叔丁基酯(4.07g,产率73.5%)。在环境温度下，将2，4-二曱氧基苄基((S)-3-((R)-4-苄基-2-氧代p恶唑烷_3—基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代丙基)氨基曱酸叔丁基酯(680mg,1.12mmol)溶于DCM(10.6mL)和水(560uL;19:1DCM:水)中。将该溶液用DDQ(380mg,1.67mmol)处理，搅拌反应一天，通过TLC和LCMS分析反应完成。用DCM稀释反应，用半饱和的NaHC03溶液洗涤两次。将有机层用MgS04干燥，过滤，真空浓缩，得到橙黄色油状物。通过色谱(硅胶，用9:1己烷乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到醛副产物和(S)-3-((R)-4-苄基-2-氧代哺唑烷-3-基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁基西旨(未分离)的混合物浅黄色油状物(729mg，合并的物质)。LC/MS(APCI+)m/z359.1[M-BOC+H]+。步骤13:将35%H2O2(0.240mL,2.91mmol)加入到LiOH-H2O(0.0978g，2.33mmol)的2:1THF:H20(33mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物35分钟，而后冷却至0。C。通过加入漏斗逐滴加入包含(S)-3-((R)-4-千基-2-氧代嚅唑烷-3-基)-2-(4-氯苯基)-3-氣代丙基氨基曱酸叔丁基酯(0.535g，1.17mmol)和2，4-二曱氧基苯甲醛(0.194g,1.17mmol)混合物的THF(7mL)溶液。将冰浴慢慢地加热，搅拌反应混合物过夜。然后将反应混合物冷却至0°C,并加入1MNa2S03(7mL)。搅拌混合物5分钟，.而后加热至室温，另外搅拌20分钟。然后将反应混合物转入分液漏斗中，用醚(3X)洗涤。用KHS04酸化水层，用DCM(2X)萃取混合物。将合并的萃取物干燥(Na2S04)，过滤，浓缩，得到(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸(0.329g,94.2%产率)白色残余物。LC/MS(APCI+)m/z200[M-BOC+H]十。步骤14:将4MHCl/二哺烷(5.49mL，22.0mmol)加入到(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸(0.329g,1.10mmol)的2:1二p恶烷DCM(10mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜(16小时)，而后浓缩至l/3体积。将得到的浑浊混合物用醚稀释，再次将混合物浓缩至1/3体积。再次用醚(20mL)稀释混合物，通过中等玻璃漏斗(mediumfritfunnel)过滤来分离固体(用氮气压力)，用醚(5X10mL)冲洗，在氮气压力下干燥，真空干燥，得到(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)丙酸盐酸盐(0.199g,产率76,8。/。)白色粉末。HPLC>99面积％純度。LC/MS(APCI+)m/z200。步骤15:将Boc2O(0.368g，1.69mmol)加入到(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)丙酸盐酸盐(0.199g,0.843mmol)和氢氧化四曱基铵五水合物(0.382g，2.11mmol)的10:1MeCN:H20(7.7mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜(12小时)，而后在旋转蒸发器上除去MeCN。用水稀释混合物，用醚(2X)洗涤。用KHS04酸化水溶液层，用DCM萃取混合物，将合并的萃取物干燥(Na2S04),过滤，浓缩，得到(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸(0.229g，产率90.6%)泡沫。HPLC>99面积％纯度。LC/MS(APCI+)m/z200[M-BOC+H]+。步骤16:向(5R，7R)-5-曱基-4-(哌。秦-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧。定-7-醇二盐酸盐(88mg，0.29mmol)和(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸(86mg,0.29mmol)的DCM(IOmL)和二异丙基乙胺(0.22mL,1.3mmol)溶液中加入HBTU(110mg，0.29mmo1)。将反应混合物在室溫下搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用水(6x50mL)洗涤。干燥有机相，浓缩，得到(S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R，7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-119环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)-3-氧代丙基氨基曱酸叔丁基酯(116mg,78%)。'HNMR(CDCl3,400MHz)$8.51(s,1H)，7.34-7.20(m，4H),5.15-5.09(m,2H),4.15-4.05(m，1H),3.87-3.85(m，2H),3,78-3.38(m,7H),3.22-3.19(m，1H),2.20-2.10(m,2H),1.48(s,9H)，1.41(s,9H),1.14-1.12(d,J=7.2Hz,3H)。MS(APCI+)[M+H]+516。步骤17:在DCM(5mL)中，将(S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)-3-氧代丙基氨基曱酸酯用HC1(4M，在二喝烷中，2mL)处理6小时，得到(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-l-(4-((SR,7R)々-羟基-S-曱基-6;7-二氢-SH-环戊二烯并[d]嘧啶4-基)哌嗪-l-基)丙-l-酮二盐酸盐。'HNMR(D20,400MHz)5.8.38(s,1H),7.37-7.35(d，J=8.4Hz,2H)，7.23醫7.21(d,J=8.4Hz,2H)，5.29-5.25(m,1H)，4.64(s，9H),4.31-4,28(m,1H),4.11(m,1H),3,88-3.79(m,2H)，3.70-3.20(m,10H),2.23-2.17(m,IH),2.07-1.99(m，IH),1.22-1.20(m,2H),0.98-0.96(d,J=6.8Hz,2H)。MS(APCI+)[M+H]+416。也可以按照上述方法，制备下列化合物，除非另有说明。(RV2-氨基-3-(4-氯苯基)-l-((S)-4-((SV7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并rdl嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-1-西同'HNMR(D20，400MH)5.8.60-8.40(m,IH),7.40-7.10(m，4H)，5.25-5.lO(m,IH),4.00-2.卯(m,14H)，2.52-2.40(m,IH),1.95-1.80(m,IH),1.20-1.10(m，3H)。MS(APCI+)[M+H]+416。实施例6实施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>(RV2-氨基-3-(4-氯-3-氟笨基Vl-((SV4-((SV7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮NMR(D20，400MHz)S.8.55-8.40(m，1H)，7.40-7.10(m,3H),5.25-5.10(m,1H),4.00-2.90(m,14H),2.52-2.40(m,1H),1.95-1.80(m，IH)，1.20-U0(m，3H)。MS(APCI+)[M+H]+434。(2RV2-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)-l-((3S)-4-(T5R)-7-羟基-5-甲基-6、7-二氢-5H-环戊二烯并fdl嘧啶-4-基V3-曱基哌嗪-l-基)丙-l-酮'HNMR(D20，400MHz)S8.52-8.50(m,IH)，7.44-7.38(m,1H),7.16-7.00(m，2H),5.15-5.10(m,IH)，4.22-4.10(m,1H),3.90-3.00(m，9H),2.49-2.30(m2H)，1.60-1.50(m,1H)，U8-0.95(m,6H)。MS(APCI+)[M+H]+448。实施例8实施例9〖2RV2-氨基-3-(4-氯苯基)-l-〖4-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)丙-l-酉同NMR(D20,400M制58.44(s,1H)，7.31-7.10(m,4H),5.20-5.16(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.82-2.90(m,12H)，2.60-2.50(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.17-1.10(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+402。实施例10(R)-2-氨基-l-(4-"5R，7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶—4-基)哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮'HNMR(D20,400MHz)5.8.44(s,1H)，7.17-7.10(m,2H),6.90-6.SO(m，2H)，5.31-5.26(m,1H),4.15-4.05(m,1H)，3.80-2.90(m,11H),2.68(s，3H)，2.26-2.20(m,1H),2.10-2.00(m，1H),1.04-1.00(m，3H)。MS(APCI+)[M+H]+412。实施例111222-(4-氯苯基)-1-(TS)-4-((R)-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)-3-曱基哌嗪-l-基)-3-(异丙基氨基)丙-l-酮'HNMR(D20，400MH)5.8.40-8.25(m,1H),7.45-7.10(m，4H)，5.25-5.10(m，1H)，4.40-4.19(m，1H),3.80-2.80(m,12H),2.55-2,40(m,1H)，1.85-1.70(m，1H),1.22-1.lO(m,9H)。MS(APCI+)[M+H]+458。实施例122-〖4-氯苯基)-1-〖4-(7-羟基-6,7-二氢-5^环戊二烯并「31嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-l-酮二盐酸盐的制备步骤1:向2-氧代环戊烷曱酸曱酯(40g，281mmol)和硫脲(21g，281mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入KOH(20g,356mmol)的水溶液(120mL)。将混合物回流12小时。除去溶剂，并将残余物用浓HC1(25mL)淬灭。过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到2-琉基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇(12.5g，26%)。MS(APCI+)[M+H]+168。步骤2:向2-巯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇(12.2g,72.5丫mmol)的水(200mL)溶液中加入阮内Ni(8g，水浆液)，而后加入浓氨溶液(27mmol)。将混合物回流6小时。滤出催化剂。真空除去溶剂，得到6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇(9.87g，99%)。NMR(CD3OD，400MHz)58.07(s,1H),2.89-2.85(m,2H),2.80-2.76(m，2H),2.23(m,1H),2.13-2.05(m，2H),1.64(m,1H)。步骤3:向6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇(9.87g，72.5mmol)的DCE(200mL)溶液中加入DIEA(15mL，86.1mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，而后慢慢地加入POCl3(15mL，163.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，而后回流12小时。冷却后，除去溶剂，并将残余物溶于CHC13(200mL)中。通过加入水-冷却的浓氨水(15mL)将混合物碱化。分离有机相。用CHCl3(3xl00mL)洗涤水相。合并有机相，干燥，浓缩。在硅胶色谱上纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(4:l)洗脱，得到4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(5.7g，51%)。'HNMR(CDCl3,400MHz)$8,76(s，1H)，3.12-3.01(m,4H),2.23-2.14(m,2H)。步骤4:向4-氯-6,7-二氲-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(5.69g,36.8mmol)的氯仿(200mL)溶液中逐滴加入MCPBA(19g，84.8mmol)的氯仿(50mL)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。用水-水冷却后，用Na2S203(27.5g)水溶液(110mL)逐滴淬灭混合物，而后用Na2C03(14g)水(52mL)溶液逐滴淬灭。分离有机相，用氯仿(3x200mL)萃取水相。干燥有机相，低温(〈25。C)浓缩。对残余物利用硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并问嘧啶1-氧化物(2.93g，47%)。MS(APCI+)[M+H]+171。步骤5:在50°C,将4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶1-氧化物(2.93g,17.2mmol)的乙酸酐(50mL)溶液逐滴加入到乙酸酐(50mL)中。加入之后，将混合物在110。C搅拌2小时。冷却后，除去溶剂，用曱苯和己烷(l:l,200mL)处理残余物。将混合物搅拌，而后除去溶剂。对残余物利用硅胶色镨，用己烷/乙酸乙酯(4:l-3:l)洗脱，得到4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-基乙酉吏酯(2.3g，63%)。"HNMR(CDCb,400MHz)$8.92(s,1H),6.20-6.16(m，1H)，3.20-3.10(m,1H),3.03-2.93(m,1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.20-2.05(m,4H)。步骤6:向4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-基乙酸酯(U5g,5.4mmol)的NMP(4mL)和TEA(0.5mL)溶液中加入l-Boc-哌。秦(1.05g,5.64mmol)。将混合物在100。C利用微波30分钟，而后用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(6xl00mL)洗涤。干燥有机相，浓缩。对残余物利用硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯(2:1-1:1)洗脱，得到4-(7-乙酰氧基-6，7-二氢-511-环戊二烯并[(1]嘧咬-4-基)哌。秦-1-曱酸叔丁基酯(1.47g,75%)。'HNMR(CDCl3，400MHz)$8.56(s,1H),5.99-5.%(m,1H)，3,78-3.73(m，2H),3.53-3.50(m,2H),3.15-3.07(m，1H)，2.99-2.92(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.48(s,9H)。MS(APCI+)[M+H]+363。步骤7:向4-(7-乙酰氧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌n秦-1-曱酸叔丁基酯(0.43g,1.2mmol)的THF(15mL)溶液中加入LiOH(3M,6mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。用2NHC1(9mL)淬灭混合物，而后用DCM(3xl00mL)萃取。干燥有机相，浓缩。对残余物利用硅胶色谱，用DCM/MeOH(20:l)洗脱，得到4-(7-羟基-6,7-二氬-5H-环戊二烯并[d]嗜啶-4-基)哌。秦-l-曱酸叔丁基酯(0,37g,97%)。)HNMR(CDCJ3,400MHz)S8.51(m,1H),5.06-5.04(m，1H),3.80-3.69(m,4H),3.56-3.45(m,4H),3.10-3.05(m,1H),2.94-2.86(m，1H)，2.51-2.44(m,1H),2.00-l,94(m,1H)，1.48(s，9H)。MS(APCI+)[M+H]+321。歩骤8:向4-(7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌,-l-曱酸叔丁基酯(0.37g，1.2mmol)的DCM(20mL)溶液中加入HCl/二P恶烷(4M，5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，得到4-(哌,-l-基)-6，7-二氢-5H-环戊二晞并[d]嘧咬-7-醇二盐酸盐(0,25g,98%)。MS(APCI+)[M+H]+221。步骤9:向4-(哌。秦-l-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(40mg，0.14mmol)的DCM(20mL)和TEA(2mL)溶液中加入3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸(47mg,0.14mmol)和HBTU(52mg，0,14mmol)。将混合物在室温下搅拌l小时。除去溶剂，对残余物利用硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到2-(4-氯苯基)-3-(4-(7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基曱酸叔丁基酯(49mg，66%)。MS(APCI+)[M+H]+544。步骤11:向2-(4-氯苯基)-3-(l(7-羟基-6,;二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-1-基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基甲酸叔丁基酯(49mg，0.09mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl/二喝烷(4M,2mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，得到2-(4-氯苯基)-l-(4-(7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮二盐酸盐(46mg,99%)。HNMR(D20，400MHz)5.8.38-8.36(m,1H)，7.37-7.34(m,2H),7.22-7.19(m,2H),5.18-5.10(m，IH)，4.34-4.28(m,IH),4.10-3.00(m，12H),2.50-2.40(m，IH)，1.85-1.75(m，IH),1.28-1.26(m，6H),1.20-1.13(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+444。实施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基〗-l-〖4-(7-甲氧基-6,7-二氬-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮'HNMR(D20，400MHz)5,8.39(s,IH)，7,40-7.36(m，2H)，7.22-7.16(m，2H)，4.90-4.85(m，IH)，4.30-4.28(m，IH)，4.12-4.00(m,IH),3.92-3.80(m,2H),3.79-3.70(m,IH),3.58-3.18(m,7H),3.15-2.80(2H)，2.46-2.35(m,IH),1.95-1.83(M，IH),1.20-U4(m，6H)。MS(APCI+)[M+H]+458。实施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>(S)-2-(4-氯苯基)-l-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并rdl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酉同步骤1:使用干水-异丙醇浴，将蒲勒烯酸乙酯(ethylpulegenate)(130g,662mmol)的EtOAc(900mL)溶液冷却至-78。C。对该混合物进行臭氧分解，直到反应转向紫色为止。此时，臭氧产生停止，从干冰浴中除去反应。将氧气鼓入反应混合物中，直到反应混合物变黄为止。真空浓缩反应混合物，并将得到的残余物溶于冰醋酸(400mL)中。将溶液冷却至0。C,用30分钟分批地加入锌粉(65g,993mmol)。然后搅拌反应2小时，此时，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，除去锌粉。用NaOH和NaHC03水溶液将乙酸中和至pH值7，用醚(3X800mL)萃取。用盐水、MgS04干燥合并的有机相，得到(2R)-2-曱基-5-氧代环戊烷曱酸乙基酯褐色液体(107g,95%)。步骤2:将乙酸铵(240.03g,3113.9mmol)加入到(R)-2-曱基-5-氧代环戊烷曱酸乙基酯(106.0g，622.78mmol)的MeOH(1.2L)溶液中。在氮气氛中，在室温下搅拌反应混合物20小时，而后根据TLC和HPLC判断反应是否完成。浓缩反应混合物，除去MeOH。将得到的残余物溶于DCM中，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(Na2S04),过滤，浓缩，得到(R)-2-氨基-5-曱基环戊-l-烯曱酸乙基酯(102g，97%产率)橙色油状物。LC/MS(APCI+)m/z170[M+H]+。步骤3:将包含(R)-2-氨基-5-曱基环戊-l-烯甲酸乙基酯(161.61g,955.024mmol)和曱酸铵(90.3298g,1432.54mmol)的曱酰胺(303.456mL，7640.19mmol)溶液加热至150。C的内部温度，搅拌17小时。冷却反应混合物，并转入2L单颈烧瓶中。然后通过高真空蒸馏除去过量曱脒。一旦曱脒终止出现，将蒸馏釜中的剩余油状物溶于DCM中，用盐水(3X200mL)洗涤。用DCM萃取合并的水洗涤物。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04),过滤，浓缩。将得到的棕色油状物溶于最小量的DCM中，使用分液漏斗将此溶液加入到醚的搅拌溶液(大约5体积醚对DCM溶液)中，引起褐色沉淀形成。通过中等玻璃漏斗过滤来除去该褐色沉淀，将其用醚冲洗，并处理。浓缩滤液，用醚研磨，重复两次以上，而后在高真空管中干燥，得到(11)-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶4-醇(93.225g,65.00%产率)黄褐色糊状固体。LC/MS(APCI-)m/z149.2。步骤4:将纯的P0C13(463.9mL,5067mmol)通过加入漏斗慢慢地加入到0。C的(R)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇(152.2g,1013mmol)的DCE(1.2L)溶液中。加入完成之后，将反应混合物加热至室温，然后加热到回流，搅拌70分钟。通过HPLC确定反应完成。将反应混合物冷却至室温，分4部分如下袢灭过量POCl3:将反应混合物转入分液漏斗中，緩慢地滴入含有冰和饱和NaHC03溶液的烧杯(在冰浴中冷却)中。一旦每个部分的反应混合物加入完成，将猝灭的混合物搅拌30分钟，以确保POCl3的完全消除，而后转入分液漏斗中。将混合物转入分液漏斗中，并用DCM萃取两次。将合并的萃取物干燥(Na2S04),过滤，浓缩。在硅胶上纯化粗品如下将硅胶(lkg)在9:l己烷乙酸乙酯中成浆到3L玻璃漏斗上，真空沉积硅胶，顶部用沙。用DCM/己烷混合物装填粗品，使用1L侧口烧瓶(在真空条件下)洗脱化合物。首先洗脱高Rf副产物，然后洗脱(R)-4-氯-5-曱基—6,7-二氪-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(104.4g,61.09%产率)棕色油状物。将三乙胺(93.0mL,534mmol)和p农。秦-l-曱酸叔丁基酯(34.8g，187mmol)加入到(R)-4-氯-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(30.0g，178mmol)的n-BuOH(250mL)溶液中。在氮气氛中，将反应混合物加热至回流，搅拌过夜(n小时)，而后将其旋转蒸发浓缩。将得到的油溶于DCM中，用水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，浓缩。在硅胶上纯化得到的棕色油状物，首先用2:1己烷乙酸乙酯洗脱，直到产物洗脱干净为止，然后用梯度1:1至1:5的DCM:乙酸乙酯，得到(R)-4-(5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酸叔丁基酯(420g,74.1%产率)米色粉末。LC/MS(APCI+)m/z319.1[M+H]+。步骤5:将固体77%max.MCPBA(23.9g,107mmol)分批地加入到0°C的(R)-4-(5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-曱酸叔丁基酯(20.0g，62.8mmol)的CHC13(310mL)溶液中。搅拌反应混合物5分钟，然后加热至室温，另外搅拌90分钟。7.5小时之后，HPLC表现类似。将反应混合物冷却至0°C,然后加入NaHC03(13.2g，157mmol)和另夕卜0.5当量的m-CPBA。搅拌反应混合物过夜(14小时)。将反应混合物冷却至0°C，通过加入漏斗逐滴加入Na2S203(29.8g,188mmol)的水(50mL)溶液。而后，通过加入漏斗加入Na2C03(24.6g,232mmol)的水(70mL)溶液(混合物变均匀)。128将反应混合物搅拌30分钟，然后用CHC13(3X150mL)萃取混合物。将合并的萃取物干燥(Na2S04)，过滤，浓缩，得到N-氧化物。LC/MS(APCI+)m/z335.1[M+H]+。步骤6:将Ac2O(77.0mL,816mmol)加入到得自于步骤5的N-氧化物(21.0g，62.8mmol)中。在氮气氛中，在90°C沙浴中加热反应混合物，搅拌100分钟。将反应混合物冷却到室温，通过旋转蒸发除去过量乙酸酐。将得到的油溶于DCM中，然后将其小心地倾倒入冰饱和的Na2C03中。用DCM萃取混合物，干燥(Na2S04)合并的萃取物，ii滤，浓缩，得到(5R)-4-(7-乙酰氧基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-曱酸叔丁基酯(23.6g，100%)褐色泡沫。LC/MS(APCI+)m/z377.1[M+H]+。步骤7:将LiOH-H20(6.577g，156.711111101)加入到(511)-4-(7-乙酰氧基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-曱酸叔丁基酯(23.6g，62.69mmol)的2:1THF:H2O(320mL)0。C溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，而后加热至室温。在3和4.5小时的LC/MS是相同的。将反应混合物冷却至0°C,而后将饱和NH4C1加入到混合物中。将混合物搅拌5分钟，通过旋转蒸发除去大部分THF。用EtOAc(3X250mL)萃取混合物，干燥(Na2S04)合并的萃取物，过滤，浓缩。将粗品在Biotage65M上进行快速柱色镨用4:1DCM:乙酸乙酯洗脱，然后用1:1至1:4DCM:乙酸乙酯梯度洗脱。一旦洗脱产物，将乙酸乙酯通入柱中。然后用30:1DCM:MeOH洗脱其余的产物(8.83g)。将混合馏分再利用快速柱色谱(Biotage40M),使用相同条件，再得到2.99g,得到合并产率的(511)-4-(7-羟基-5-曱基-6，7-二氢-511-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-曱酸叔丁基酯(ll.82g，产率56.38%)褐色泡沫。LC/MS(APCI+)m/z335.1[M+H]+。步骤8:将DMSO(5.45mL,76.8mmol)的DCM(50mL)溶液通过加入漏斗逐滴加入到-78。C的草酰氯(3.35mL,38.4mmol)的DCM(150mL)溶液中。将反应混合物搅拌35分钟，而后通过加入漏斗慢慢地加入(5R)-4-(7-羟基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-曱酸叔丁基酯(9.17g，27.4mmol)的DCM(80mL)溶液。在-78。C，另外搅拌反应混合物1小时，而后将纯的三乙胺(18.0mL,129mmol)加入到混合物中。然后将反应混合物升温至室温，搅拌30分钟。加入水。用DCM(3X200mL)萃取混合物，干燥(Na2S04)合并的萃取物，过滤，真空浓缩。在硅胶(Biotage65M)上纯化粗品用大约800mL4:1DCM:EtOAc沖洗柱，然后梯度至1:1DCM:乙酸乙酯，直到产物洗脱为止，然后用l:4DCM:EtOAc洗脱产物，得到(R)-4-(5-曱基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酸叔丁基酯(7.5g,82.3%产率)褐色泡沫。从DCM/己烷中浓缩(3X)泡沫，得到极浅的棕色泡沫。HPLC>95%面积。LC/MS(APCI+)m/z333[M+H]+.步骤9:将三乙胺(4.33mL，31.1mmol)(用氮气脱气30分钟，而后使用)和甲酸(1.36mL,36.1mmol)(用氮气脱气30分钟，而后Y吏用)加入到(R)-4-(5-曱基-7-氧代-6，7-二氬-SH-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-曱酸叔丁基酯(9.75g,29.3mmol)的DCM(210mL;用氮气脱气30分钟，而后使用)溶液中。搅拌混合物5分钟，而后加入Ru催化剂(0.0933g，0.147mmol)。在正的氮气压力下，搅拌反应过夜(18小时)。浓缩反应混合物至干，高真空干燥。将不纯的物质在Biotage65M上进行快速柱色谱(通入1:1DCM:乙酸乙酯500mL进行装填，然后用1:4DCM:乙酸乙酯，直到产物出现为止(第二个斑点))，然后用纯的乙酸乙酯进行梯度洗脱，然后用25:1DCM:MeOH洗脱出其余的产物。将馏份合并，并在旋转蒸发器上浓缩。再次从DCM/己烷中浓缩残余物，得到冬((SR，7RH-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)哌。秦—1-曱酸叔丁基酯(主要)和4-((5R,7S)-7-羟基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-曱酸叔丁基S旨(次要的)的混合物(9.35g，95.3。/。产率)米色泡沫。LC/MS(APCI+)m/z335[M+H]+,通过对原醇(carbinol)次曱基积分，'HNMR(CDCl3)显示88%的de。步骤10:.将4-硝基苯曱酰氯(4.27g，23.0mmol)加入到4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌溱-l-曱酸叔丁基酯(7.0g,20.9mmol)和三乙胺(4.38mL,31.4mmol)的DCM(110mL)0。C溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜，而后加入饱和NaHC03。将混合物搅拌10分钟，而后用DCM萃取。将合并的萃取物干燥(Na2S04)，过滤，浓缩。在Biotage65M上进行快速柱色谱(用3:1己烷乙酸乙酯装填粗品，然后用2:1己烷乙酸乙酯洗脱出4-((5R,7R)-5-曱基-7-(4-硝基苯曱酰基氧基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-曱酸叔丁基酯和少许混合馏份)。然后使用1:2己烷乙酸乙酯洗脱4-((5R,7S)-5-曱基-7-(4-硝基苯甲酰氧基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-曱酸叔丁基酯。通过旋转蒸发浓缩含有产物的馏份，得到4-((5R,7R)-5-曱基-7-(4-硝基苯曱酰氧基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌口秦-l-曱酸叔丁基酯(8.55g,产率84.5%)黄色泡沫。LC/MS(APCI+)m/z484[M+H]+.'HNMR(CDCl3)显示了单一非对映异构体。通过旋转蒸发浓缩含有其它非对映异构体的馏份，得到4-((5R,7S)-5-曱基—7-(4-硝基苯曱酰氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-曱酸叔丁基酯(0.356g，产率3.52%)褐色泡沫。LC/MS(APCI+)m/z484[M+H]+。步骤11:将LiOH-H2O(0.499g,11.9mmol)加入到0°C的4-((5R,7R)-5-曱基_7_(4-硝基苯曱酰氧基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌溱-1-曱酸叔丁基酯(2.30g,4.76mmol)的2:1THF:H2O(40mL)溶液中。将反应混合物加热至室温，搅拌1小时。通过旋转蒸发除去THF,并加入饱和NaHC03,用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和NaHC03(lX)洗涤合并的萃取物，干燥(Na2S04)，过滤，浓缩，得到4-((5R，7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁基酯(1.59g,100.0%产率)黄色泡沫。处理之后，HPLC显示产物>98面积％纯度。LC/MS(APCI+)m/z335[M+H]+.使用类似的方法制备4-((5R,7S)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氬-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4-基)哌。秦-1-曱酸叔丁基酯。步骤12:将4MHCl/二^烷(11.2mL，44.9mmol)加入到4-((5R,7R)-7-羟基-S-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-曱酸叔丁基酯(0.600g，1.79mmol)的二嚅烷(15mL)溶液中。在氮气氛中，在室温下搅拌反应混合物过夜(20小时)。浓缩反应混合物至干，在高真空管中干燥。将粗品悬浮在醚中，超声处理，搅拌5分钟。通过中等玻璃漏斗过滤来分离固体(用氮气压力)，用醚冲洗，在氮气压力下干燥，在高真空管中进一步干燥，得到(5R,7R)-5-曱基-4-(哌口秦-l-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(0.440g，产率79.8%)黄色粉末。LC/MS(APCI+)m/z235。使用类似方法制备(5R,7S)-5-甲基-4-(哌。秦-l-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐步骤13:将2-(4-氯苯基)乙酸曱酯(36.7g，199mmol)和低聚曱醛(6.27g,209mmol)溶角竿/悬浮在DMSO(400mL)中，用NaOMe(537mg,9.94mmol)处理。在室温下搅拌混合物2小时，通过粗品的TLC分析，至反应完成。131将反应物倒入水冷水(700mL;白色乳液)中，加入1MHC1溶液中和。将水层用乙酸乙酯萃取(3X)，将有机物合并。将有机层用水(2X)、盐水(1X)洗涤，分离，用MgS04干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品黄色油状物。将残余物装填到大的玻璃过滤器(带有硅胶)上，用9:1己烷乙酸乙酯洗脱，直到收集起始原料/烯烃为止。然后用1:1己烷乙酸乙酯洗脱塞，直到纯的所需产品完全洗脱为止。浓缩纯品部分，得到2-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸曱酯无色油状物(39.4g,92%)。步骤14:将2-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸曱酯(39.4g，184mmol)溶于DCM(500mL)中,并用TEA(64.0mL,459mmol)处理。将溶液冷却至0。C,慢慢地用MsC1(15,6mL，202mmol)处理，而后搅拌30分钟，通过TLC分析至反应完成。将溶液用1NHC1溶液分配，用DCM萃取水层一次。用1NHC1溶液再次洗涤合并的有机层，分离，用稀NaHC03溶液洗涤，分离。将有机层用MgS04干燥，过滤，真空浓缩，得到橙色油状物。将残余物装填到大的玻璃过滤器(带有硅胶塞)上，用9:1己烷乙S吏乙酯洗脱，得到纯所需产品(通过TLC分析)。浓缩纯品部分，得到2-(4-氯苯基)丙烯酸曱酯无色油(30.8g，85%)。在0°C,将该2-(4-氯苯基)丙烯酸曱酯(500mg，2.54mmol)以THF(1.35mL)溶液的形式加入到i-PrNH2(217ul,2.54mmol)的THF(5.0mL)搅拌溶液中。将反应在室温下搅拌过夜，通过LCMS分析至反应完成。将Boc20(584uL，2.54mmol)通过移液管加入到搅拌的胺中。将反应搅拌过夜，通过混合物的LCMS和TLC分析，至反应完成。真空浓缩溶液，得到3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸曱酯无色油状物(854mg，94%)。LC/MS(APCI+)m/z256.1[M-Boc]+。步骤15:在室温下，将3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯(133g,374mmol)溶于THF(1.0L)中，并用KOTMS(56.0g，392mmol)处理。将混合物搅拌过夜，通过粗品的LCMS分析，至反应完成。真空浓缩混合物，得到湿的泡沫，将其真空干燥过夜，得到3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)—2-(4-氯苯基)丙酸钾白色固体(148.7g，105%)。LC/MS(APCI+)m/z242.1[M醫Boc-K〗+。步骤16:在室温下，将3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钾(77.2g，203mmol)溶于THF(515mL)中，并用新戊酰氯(26.3mL，213mmol)处理。搅拌混合物3小时，形成混合酸肝。在单独的烧瓶中，将(S)-唑烷-2-酮(46.1g,260mmol)溶于THF(600mL)中，冷却到-78。C。用n-BuLi(102mL,2.50M溶液，在己烷中，254mmol)处理溶液，搅拌一'卜时。将制备的酸酐溶液通过套管加入到搅拌的P恶唑烷酮锂中，将混合物升温至室温过夜。加入饱和氯化铵溶液淬灭混合物，然后在更多的水和乙酸乙酯之间分配。将水层萃取若干次，将有机相合并。用水、然后盐水洗涤有机层，分离，用MgS04干燥，过滤，真空浓缩。通过色谱(硅胶，用4:1己烷乙酸乙酯洗脱)纯化/分离(非对映异构体)残余物，得到完全分离的非对映异构体粘稠油(R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代嚅唑烷-3-基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基曱酸叔丁基酯(12.16g,24%，基于1/2的酸外消旋体)和(S)-3-((S)-4-千基-2-氧代^唑烷-3-基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基曱酸叔丁基酯(39.14g,77%，基于1/2的酸外消旋体)。LC/MS(APCI+)m/z401.2[M-Boc]+。步骤17:在室温下，将LiOH-H20(168mg,4.00mmol)加入到THF(30mL)和水(15mL)的搅拌溶液中，鸟到溶解为止。用过氧化氬(658uL，35%wt.水溶液，8.00mmol)处理混合物，在室温下搅拌10分钟。将反应在冰浴中冷却至0。C,用IO分钟时间，通过加入漏斗逐滴加入(S)-3-((S)-4-千基-2-氧代嚅唑烷-3-基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基曱酸叔丁基酯(1.00g,2.00mmol)(以THF(15mL)溶液形式)。在室温下，将混合物搅拌过夜，通过粗品的LCMS分析，至反应完成。将反应冷却至0°C，然后用1MNa2SO3(9.00mL)溶液处理(用IO分钟时间，通过加入漏斗)。加入完成之后，将混合物升温至室温，保持10分钟。浓缩混合物，除去THF,而后用水稀释。用乙酸乙西旨(除去)洗涤水层两次。用乙酸乙酯分配水层，然后逐滴处理，同时与1MHC1一起搅拌，直到获得pH值2-3为止。将水层用乙酸乙酯萃取两次，将有机物合并。用盐水洗涤有机物，分离，用MgS04干燥，过滤，真空浓缩。高真空干燥无色油状产品一小时，得到(S)-3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸粘性油/泡沫(685mg，100%)。LC/MS(APCI+)m/z242.1[M-Boc]+。步骤18:将(5R，7R)-5-曱基-4-(哌溱-l-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(2.92g,9.5rmmol)和(S)-3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸(3.25g,9.51mmol)的DCM(40mL)和DIEA(5.0mL,28.7mmol)溶液在室温下搅拌10分钟。将HBTU(3.61g，9.51mmol)加入到混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)中，用水(6xl00mL)洗涤。干燥有机相，浓缩。对残余物利用柱色谱，通过EtOAc-DCM/MeOH(20:l)洗脱，得到(S)-2-(4-氯苯基)-3-0H(5R,m)々-羟基-S-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基曱酸叔丁基酯(3.68呂，69%)LC/MS(APCI+)m/z558.2[M+H]+。步骤19:在室温下，将(S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基曱酸叔丁基酯(2.50g，4.48mmol)溶于二喁烷(22.4mL)中，并用4MHCl/二嚅烷(22.4mL,89.6mmol)处理。将得到的溶液搅拌过夜，通过粗品的LCMS分析，至反应完成。真空浓缩溶液，得到凝胶，将其溶于最小量的曱醇(10mL)中。通过移液管将溶液转移至搅拌的醚(300mL)中，得到所需产物的白色沉淀。加入大约一半时，白色沉淀溶化为黄色凝胶。真空浓缩物质，得到黄色凝胶，将其减压静置过夜，得到(S)-2-(4-氯苯基)-l-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6，7-二氬-SH-环戊二烯并[d]嘧啶4-基)哌。秦-l-基)-3-(异丙基氨基)丙-l-酮二盐酸盐浅黄色粉末(2.14g，90%)。'HNMR(D20,400MHz)58.39(s，1H),7,37-7.35(d,J=8.4Hz,2H)，7.23-7.20(d,J=8,4Hz,2H),5.29-5.25(m,1H),4.33-4.29(m,IH)，4.14-4.10(m，1H),3.89-3.19(m,11H),2.23-2.17(m,IH)，2,08-1.99(m,1H)，1.20陽1.18(m,6H),0,98-0.96(d,J=6.8Hz，3H)。MS(APCI+)[M+H]+458。实施例152-(4-氟苯基)-1-(4-((511，711)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-〖异丙基氨基)丙-1-酮NMR(D20，400MHz)58.39(m,1H),7.27-7.25(m，2H)，7.11-7.07(m，2H)，5.29-5.25(m,IH)，4.33-4.30(m，1H),4.2(K3.00(m,12H),2.22-2.18(m,1H):2.06-2.00(m，1H),1.20-1.lO(m,6H),1.08-0.96(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+442。实施例162-(3,4-二氟笨基)-l-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并^1嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酉同'HNMR(D20，400MHz)S8.37-8.25(m,1H),7.36-7.16(m，9H),5.37-5.22(m,IH)，4.33-4.30(m，IH)，4.25-3.00(m,13H),2.22-2.18(m，1H),2.06-1.98(m,IH)，1.29-1.22(m，3H),l,20-0.96(m，3H)。MS(APCI+)[M+H]+550。实施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>2-(4-氯苯基)-l-(4-(Y5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基曱基氨基)丙-.1-酉同'HNMR(D20,400MHz)S8.84(m，1H),8.75(m,1H),8.68-8.54(m，IH),8.39(m,IH)，8.03-8.01(m,IH),7.36-7.33(m,2H)，7.22-7.19(m,2H),5.28-5.22(m,IH),4.50-4.40(m,IH),4.20-3.05(m，12H)，2.21-2.15(m，IH)，1.20-1.10(m,2H),1.08-0.95(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+507。实施例182-a4-二氯苯基)-l-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并Idl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酉同'HNMR(D20,400MH)58.41-8.38(m,IH),7.58(s,1H)，7唇7.26(m，IH),7.12-7.10(m,1H),5.36-5.27(m,IH),4.18-3.lO(m,13H)，2.23-2.18(m，IH),2.08-2.00(m，IH)，1.30-1.20(m，6H),1.08-0.98(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+492。实施例192-(4-氯苯基)-l-(4-((5R，7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基V底嗪-1-基)-3-(戊-3-基氨基)丙-1-酮'HNMR(D20,400M地)58.39-8.37(d,J=7.2Hz,IH),7.36-7.34(m，2H),7.22-7.20(d,J=8.4Hz,2H),5.30隱5.25(m,IH)，4.33-4,29(m，1H)，4,18画3.00(m，12H)，2.24-2.15(m,4H),2.10-2.00(m,IH),1.30-1.20(m,4H),1.12-0.95(m,3H),0.90-0.86(m,6H)。MS(APCI+)[M+H]+486。实施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>2-(4-氯苯基)-3-((lS，2R)-l-羟基-l-苯基丙-2-基氨基)-l-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)丙，l-酮'HNMR(D20,400MHz)5.8.39(m,IH),7.27-7.16(m,2H),7.06-7.04(m，IH),5.25-5.22(m,IH)，4.33-4.30(m，1H),4.25-3.00(m,14H),2.22-2.18(m，IH),2.06-1.98(m，IH),1.20-1.lO(m，6H)，1.08-0.96(m，3H)。MS(APCI+)[M+H]+460。实施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>2-(4-氯苯基)-1—(4-((5R,7RV7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并fdl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-((1R，4R)-4-羟基环己基氨基)丙-1-酉同'HNMR(D20,400MHz)S8.30(m,1H),7.38-7.33(m,2H),7.22-7.19(m,2H)，5.30-5.20(m,1H),4.40-4.33(m，1H),4.20-3.05(m,12H),2.21-2.15(m,1H),1.80-1.10(m,9H),1.08-0.95(m，3H)。MS(APCI+)[M+H]+514。实施例22r(3S,4R)-4-a4-二氯苯基)p比咯烷-3-基V4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氬-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)曱酮和a3R，4S)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯烷-3-基)(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)曱酮步骤1:将TFA(0.2mL,2.63mmol)加入到(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯酸曱酯(2.6g,11.7mmol)的DCM(40mL)溶液中。将混合物冷却至(TC。然后逐滴加入千基曱氧基三曱基硅烷基曱胺(6.0mL,23.5mmo1),同时保持温度在-5。C和+5。C之间。加入完成之后，在室温下搅拌混合物过夜。除去溶剂，并将残余物溶于醚中，用1NHC1处理。摇动混合物，形成三层溶液。收集下部两层，用2NNaOH碱化至pH值大约14,用CHC13(3X100mL)萃取。干燥有机相，过滤，浓缩。对残余物利用柱色谱，用己烷/乙酸乙酯(4:l)洗脱，得到(3S，4R)-l-千基-4-(3,4-二氯苯基)p比咯烷-3-曱酸甲酯(4.2g，99%)。(LCMS(APCI+)[M+H]+364.2;Rt:2.63分钟)步骤2:在0°C，将1-氯乙基氯曱酸酯(1.5mL，13.9mmol)加入到(3S,4R)-l-千基-4-(3,4-二氯苯基)吡咯烷-3-曱酸曱酯(4.20g,11.5mmol)的DCE(50mL)溶液中。将混合物回流l小时。冷却后，在65。C，用1小时真空除去溶剂。将MeOH(50mL)加入到残余物中，回流1小时。除去MeOH。将固体再溶解于CHCl3中，用饱和Na2C03处理。分离水层，用CHCl3(2x30mL)萃取。合并有机相，干燥。除去溶剂，得到(3S，4R)-4-(3,4-二氯苯基)p比咯烷-3-曱酸曱酯(3.1g，98%)。(LCMS(APCI+)[M+H]+274.1;Rt:2.25分钟)。步骤3:将Boc酸酐(3.0g,13.7mmol)加入到(3S，4R)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯烷-3-曱酸曱酯(3.10g,11.3mmol)的THF(100mL)溶液中，并加入TEA(4mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，对残余物利用柱色谱，用己烷/乙酸乙酯(8:l)洗脱，得到(3S,4R)-l-叔丁基3-曱基4-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-l,3-二曱酸酯(1^1^8(八？(:1+)|>1-8(^+司+274.1;Rt:4.17分钟)。将(3S，4R)-1-叔丁基3-曱基4-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-l，3-二曱酸酯再溶于MeOH(50mL)中，加入LiOH(3M，10mL)。将混合物在室温下搅拌6小时。将2NHC1(15mL)加入到该混合物中。除去溶剂，对残余物利用柱色语，用DCM/MeOH(40:1-10:1)洗脱，得到(3S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯烷-3-羧酸(1,95g)。(LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+260.1;Rt:3.67分钟)。步骤4:将HBTU(37mg，0.09811111101)加入到(511,711)-5-曱基-4-(哌口秦-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(30mg,0.098mmol)和1-(叔丁氧羰基)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯烷-3-羧酸(35mg,0.098mmol)的DCM(5mL)和TEA(lmL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用盐水(5x50mL)洗涤。干燥有机相，浓缩，得到3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-曱酸叔丁基酯(LCMS(APCI+)[M+H]+576.1;Rt:2.90分钟)。将产物用4NHCl/二嗜烷处理，得到(4-(3,4-二氯苯基)p比咯烷-3-基)(4-((5R，7R)-7-羟基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)甲酮HC1盐(30mg,64%)。获得非对映异构体的1:1混合物。'HNMR(D20，400MHz).S8.44-8.10(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.24-7.12(m,1H)，5.33-5.28(m,1H),4.00-3.85(m，1H),3.80-3.00(m,11H),2.26-2.20(m,1H)，2.10-2.00(m,1H),1.08-1.00(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+476。实施例23139<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>2-(4-氯苯基)-2-羟基-l-(4-(Y5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并回嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酉同步骤1:将MCPBA(35g,77%,156mmol)加入到2-(4-氯苯基)-丙烯酸甲酯(20g，102mmol)的CHC13(200mL)溶液中。将混合物回流24小时。将反应冷却至室温，用氯仿(200mL)稀释，用10%Na2S203、10%NaHC03和水洗涤。干燥有机相，浓缩。对残余物利用柱色谱，用己烷/乙酸乙酯(9:l)洗脱，得到2-(4-氯苯基)环氧乙烷-2-曱酸曱酯。将2-(4-氯苯基)环氧乙烷-2-曱酸曱酯(2g,9.4mmol)和乙醇(10mL)和异丙胺(lmL,11.7mmol)加入到50mL高压氧弹(bomb)中。在氧弹中，将混合物加热至90。C,保持12小时。冷却后，除去溶剂，并将残余物溶于DCM(20mL)和TEA(2mL)中。将(Boc)20(4g,23.0mmol)加入到其中。将混合物在室温下搅拌48小时。除去溶剂，并将残余物溶于THF(20mL)中。将LiOH(3M,14mL)加入到该混合物中。在室温下搅拌混合物16小时，回流2小时。冷却后，用2NHC1(21mL)淬灭混合物。除去溶剂，对残余物利用柱色谱，用己烷/乙酸乙酯(l:l)洗脱，得到3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)-2-羟基丙酸。LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+258.1;Rf:3.66分钟。步骤2:将HBTU(37mg,0.098mmol)加入到(5R，7R)-5-曱基-4-(哌溱-l-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d〗嘧啶-7-醇二盐酸盐(30mg,0.098mmol)和3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)-2-齊基丙酸(35mg，0.098mmol)的DCM(5mL)和TEA(lmL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，对残余物利用柱色谱，用DCM/MeOH(40:l)洗脱。将得到的产物用HC1(4M，2mL)处理，得到2-(4-氯苯基)-2-羟基-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氬-SH-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌溱-l-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮HC1盐(22mg,48%)。'HNMR(D20,400MHz)S8.35-8.34(m，1H)，7.41-7.36(m,4H):5.26-5.18(m,1H),4.18-3.00(m,12H)，2.20-2.14(m，1H),2,08-1.98(m,1H):1.20-U0(m,6H),1.08-0.98(m，3H)。MS(APCI+)[M+H]+474。实施例24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>4-氨基-2-(4-氯苯基)-l-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「(11嘧啶-4-基)哌溱-1-基)-4-曱基戊-1-酮步骤1:在0°C，在氮气氛中，将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(33.68mL,225.2mmol)加入到2-(4-氯苯基)丙烯酸曱酯(36.9g，187.7mmol)和2-硝基丙烷(20.23mL，225.2mmol)的CH3CN(500mL)溶液中。将混合物加热至室温，搅拌过夜。真空浓缩溶液，利用柱色谱(20。/。EtOAc/己烷)，得到2-(4-氯苯基)-4-曱基-4-硝基戊酸曱面旨(52.9g，产率98.66%)无色油状物。NMR(CDC13,400MHz)..S7.31-7.29(m，2H)，7.21-7.19(m,2H),3,66(s，3H),3.60-3.57(m，1H),2.87-2,81(dd,1H)，2,39-2.34(dd,1H),1.56(s,3H),1.55(s，3H)。步骤2:将锌粉(128g,1.960mol)用2-(4-氯苯基)-4-曱基-4-硝基戊酸曱酯(28g,98.0mmol)(溶于乙醇(490mL)中)溶液处理。慢慢地加入浓HCl(26.9mL，323mmol)，而后将反应加热至70°C,保持2小时。将反应混合物通过Si02和硅藻土塞过滤。用乙酸乙酯洗涤滤垫，真空浓缩滤液。将残余物溶于最低量的乙醇中，而后用水处理。从溶液中沉淀3-(4-氯苯基)-5,5-二曱基吡咯烷-2-酮，并过滤收集。用水洗涤固体，空气干燥(11.2g,产率51。/。)。NMR(CD3OD,400MHz).57.35-7.32(m,2H),7.26-7.24(m，2H),3.94-3.90(m:1H),2.50-2.44(m，1H),1.99-L93(m，1H),l,36(s，3H),1.34(s，3H)。步骤3:在-78。C,在氮气氛中，将双(三曱基硅烷基)氨基锂(36mL，36mmol)加入到3-(4-氯苯基)-5，5-二曱基吡咯烷-2-S同(6.7g，30mmol)的THF(200mL)搅拌溶液中。将溶液在-78。C搅拌30分钟。而后一次加入焦碳酸二叔丁基酯(di-tertbutyldicarbonate)(7.6mL，33mmol)的THF(30mL)溶液。将溶液加热至室温，在室温下搅拌过夜。将反应物倒入0.5MHC1溶液中，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，分离，用MgS04干燥，过滤，真空浓缩，得到接近纯的产物(过量Boc20)无色油状物。利用柱色谱(20%EtOAc/己烷)，得到纯品4-(4-氯苯基)-2,2-二曱基-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+224.1;Rt:3.68分钟.'HNMR(CDC13,400MHz)7.32-7.30(m，2H),7.22-7.20(m，2H),3.80-3.74(m,1H),2.33-2.28(m,1H),2.05-1.97(m，1H),1.58(s,3H),1.55(s,9H)，1.53(s,3H)。步骤4:在室温下，将氢氧化锂水合物(6.44mL,232mmol)加入到4-(4-氯苯基)-2,2-二曱基-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(7.5g，23.2mmol)的THF/MeOH/H2O(30mL/30mL/30mL)搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，并真空浓缩。将反应混合物溶于水(200mL)中，用EtOAc(100mL)洗涤，用浓HC1酸化，并萃取到EtOAc(2X200mL)中。将混合物用Na2S04干燥，真空浓缩。从曱苯中蒸发除去残余HCl,得到4-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氯苯基)-4-曱基戊酸(5.0g,63.2%产率)白色固体。LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+242.0;Rt:2.8分钟。步骤5:将HBTU(37mg，0.098111101)加入到(511,711)-5-曱基-4-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(30mg,0.098mmol)和4-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氯苯基)-4-曱基戊酸(33mg,0.098mmol)的DCM(5mL)和TEA(lml)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用盐水(5x50mL)洗涤。干燥有^L相，浓缩，得到产物。将产物用HC1处理，得到4-氨基-2-(4-氯苯基)-l-(4-((5R，7R)-7-羟基—5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-曱基戊-l-酮HC1盐(22mg，49%)。'HNMR(D20，400MHz)...58.40-8.37(m,1H),7.32-7.29(m，2H)，7.25-7.19(m,2H)，5.29-5.25(m，1H),4.12-4.09(m，IH)，4.06-3.18(m,9H),1422.58-2.48(m,1H),2.24-1.98(m，IH),2.08-2.00(m，IH)，1.90-l,80(m,IH)1.26-1.09(m，6H)，1.08-0.98(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+458。实施例254-氨基-2-a4-二氟苯基)-l，(4-(Y5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)-4-曱基戊-l-西同NMR(D20，400MHz),.S.8.40(m，IH)，7.32-7.29(m，2H)，7.06-7.00(m，IH)，5.29-5.25(m,IH),4.19-3.22(m,IOH)，2.58-2.48(m，IH),2.24-1.98(m，IH),2.08-2.00(m,IH),1.90-1.80(m，IH),1.26-1.09(m,6H),1.08-0.98(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+460。实施例26(4-r4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基〗(4-(T5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并rdl嗜啶-4-基)哌。秦-l-基)曱酮步骤1:将KCN(1.25g，19.2mmol)加入到4-(溴曱基)-1-氯-2-氟苯(3.90g，17.5mmol)的DMSO(60mL)溶液中。加入几毫升H20,以帮助溶解KCN。1小时之后，用1120稀释反应混合物，用EtOAc萃取。将萃取物干燥(Na2S04),过滤，浓缩。对粗品利用硅胶快速柱色谱(Biotage40M,9:1至4:1己烷EtOAc)，得到2-(4-氯-3-氟苯基)乙腈(1.81g,产率61,2%)黄色结晶固体。步骤2:将60%NaH(1.07g,26.7mmol)分2份加入到2-(4-氯-3-氟苯基)乙腈(1.81g，10.7mmol)和15-冠-5(0.235g,1.07mmol)的DMF(45mL)的0。C溶液中。将反应混合物加热至室温，搅拌35分钟。然后将反应混合物冷却至0。C。加入Nal(1.60g,10.7mmo1),而后用注射器加入新制备的双(2-氯乙基)氨基曱酸叔丁基酯(2.58g,10.7mmol)的DMF(IOmL)溶液。将反应混合物加热到室温，搅拌过夜(19小时)。将反应混合物倒入冰饱和的NH4C1中，用EtOAc萃取混合物。将合并的萃取物干燥(Na2S04),过滤，浓缩。对粗品利用硅胶快速柱色谱(Biotage40L,9:1己烷EtOAc,直到产物洗脱为止，然后用6:1己烷EtOAc洗脱产物)，得到4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氰基哌咬-l-曱酸叔丁基酯(1.96g,产率54.2%)黄色油状物。LC/MS(APCI+)m/z239[M-Boc+H]+。步骤3:将4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氰基哌啶-l-曱酸叔丁基酯(1.96g，5.785mmol)溶于浓HC1(48.21mL,578.5mmol)中，加热到回流，而后搅拌度过周末(大约60小时)。将反应混合物冷却至室温，转入分液漏斗中，用醚洗涤。将水层在旋转蒸发器上浓缩，在高真空管中干燥。将得到的固体溶于10%NaOH(9.255g,23.14mmol)中，加入二嚅烷(40mL),而后加入Boc20(1.326g，6.074mmol)。在室温下，搅拌反应混合物过夜(16小时)。然后将反应混合物用水稀释，用醚洗涤。用固体KHS04酸化水层，而后用DCM:萃取。将合并的萃取物千燥(Na2S04),过滤，浓缩，在高真空管中干燥，得到l-(叔丁氧羰基)—4—(4—氯_3_氟苯基)哌啶_4_曱酸(0.910g，产率43.%%)泡沫。LC/MS(APCI-)m/z713[2M-H]-。步骤4:在环境温度下，将(5R,7R)-5-曱基-4-(哌嗪-l-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(35.0mg,0.114mmol)和1-(叔丁氧羰基)—4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-曱酸(40.8mg,0.114mmol)溶于DCM(l.lmL)中，并用DIEA(0.0595mL,0.342mmol)处理。将混合物均化，而后一次加入HBTU(47.5mg,0.125mmol)。搅拌反应4小时，通过粗品的TLC分析，至反应完成。用DCM稀释反应，用稀NaHC03溶液洗涤，用水洗涤，用盐水洗涤，分离。将有机层用Na2S04干燥，过滤，真空浓缩。用色谱纯化残余物(硅胶，用5%甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到纯4-(4-氯-3-氟苯基)—4—(1—((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦_4_羰基)哌啶_1-曱酸叔丁基酯(15.0mg，产率22.9%)浅黄色油状物。MS(APCI+)[M+H]+574;Rf:2.92。步骤5:将4-(4-氯-3-氟苯基)-4-(l-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-4-羰基)哌啶-l-曱酸叔丁基酯(15.0mg,0.0261mmol)溶于二P慈烷(131uL)中，并用4MHC1(0.131mL，0.523mmol)/二哺烷处理。搅拌混合物过夜，得到纯产物凝胶沉淀。减压除去溶剂，用醚(超声处理)研磨泡沫，得到白色悬浮液。减压除去醚，得到纯(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶—4-基)(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)曱酮二盐酸盐(12.0mg,产率84.0%)白色粉末。Rf:1.96。'HNMR(D20,400MHz)..S8.36(m,1H),7.25-7.00(m，3H),5.28-5.20(m,1H)，4.00-3.00(m，14H)，2.50-2.38(m,2H),2.26-2.00(m，2H)，1.04-1.00(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+474。实施例27(3-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基)(4-(Y5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氬-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)曱酮步骤1:将TFA(0.34nil,4.41mmol)加入到N-(曱氧基甲基)(苯基)-N-((三曱基曱硅烷基)曱基)曱胺(3.9g，19.8mmol)的DCM(40mL)溶液中。将混合物冷却至0。C。在0。C,逐滴加入千基曱氧基三曱基硅烷基曱胺(10.5mL，41mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，并将残余物溶于醚中，用1NHC1处理。摇动混合物，分离水层，用2NNaOH碱化至pH值14。用CHC13(3X100mL)萃取水层。干燥有机相，浓缩。对残余物利用柱色谱，用己烷/乙酸乙酯(10:l)洗脱，得到l-千基-3-(4-氯苯基)吡咯烷-3-曱酸曱酯。(LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+330.2;Rt:2.46分钟)。步骤2:在0。C,将l-氯乙基曱酸酯(l.OmL,9.27mmol)加入到1-千145基'3-(4-氯苯基"比咯烷-3-曱酸曱酯(3.05g，9.25mmol)的甲苯(40mL)溶液中。将混合物回流10小时。冷却后，真空除去溶剂。将残余物用MeOH(20mL)处理，回流1小时。除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中。用1NNaOH(50mL)洗涤残余物，而后用水洗涤。干燥有机相，浓缩。对残余物利用柱色谱，用EtOAc-DCM/MeOH(10:l)洗脱。将得到的3-(4-氯苯基户比咯烷-3-曱酸曱酯(1^^/^(八？(:1+)[]\4-80。+11]+240.1;Rt:2.06分钟)溶于DCM(20mL)和TEA(lmL)中，而后用Boc酸酐(lg,4.58mmol)处理。搅拌2小时之后，除去溶剂，并将1-叔丁基3-曱基3-(4-氯苯基)吡咯烷-l,3-二羧酸酯(LCMS(APCI+)!M-Boc+H]+240.1;Rt:3.78分钟)溶于THF(50mL)中。将LiOH(3M,6mL)加入到该混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。用2NHC1(9mL)淬灭混合物。除去溶剂，对残余物利用柱色谱，用己烷/EtOAc(4:l)-DCM/MeOH(20:l)洗脱，得到1-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯苯基)"比咯烷-3-曱酸。LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+224.1;Rt:2,90分钟。步骤3:将HBTU(37mg,0.09811111101)加入到(511，711)-5-曱基-4-(哌。秦-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(30mg，0.098mmol)和1-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷-3-曱酸(32mg,0.098mmol)的DCM(5mL)和TEA(lmL)溶液中。将混合物在室温下搅拌10小时。除去溶剂，对残余物利用柱色谱，用乙酸乙酯-DCM/MeOH(20:l)洗脱。在DCM(5mL)中，将产物用HC1(4M,2mL)处理，得到(3-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基)(4-((511,711)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)曱酮HC1盐(35mg，81%)。'HNMR(D20,400MHz)88.39-8.37(d,J=2,8Hz，1H)，7唇7.38(d，J=8.4Hz,2H),7.27-7.25(d,J=8.4Hz,2H),5.28-5.24(m,IH)，4.18-4.10(m,IH)，4.08-2.98(m,12H),2.83-2.78(m,1H),2,59-2.50(m,1H),2.24-2.15(m，1H),2.10-2.00(m，IH)，1.20-0.95(m，7H)。MS(APCI+)[M+H〗+442。实施例28146<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>l-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并fdl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-〖异丙基氨基)-2-对曱苯基丙-1-酉同'HNMR(D20,400MHz)..S.8.40-8.39(m,1H)，7.20-7.10(m,4H),5.30-5.25(m，IH),4.30-4.26(m，IH)，4.19-3.00(m,12H),2.24-2.15(m,4H),2.10-2.00(m，IH),1.30-1.10(m,6H)，1.08-0.95(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+438。实施例29l-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基V2-(4-曱氧基苯基)丙-1-酮'HNMR(D20,400MHz)..S.8.38(m，IH),7.18-7.16(m，2H),6.95-6.92(d,J=8.8Hz，2H)，5.29-5.25(m,IH),4.29-4.25(m,IH)，4.20-3.00(m,15H),2.23-2.17(m，IH),2.07-1.98(m，IH),1.30-0.95(m，9H)。MS(APCI+)[M+H]+454。实施例30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>3-(乙基氨基)-2-(4-氟苯基)-l-(4-"5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并fdl嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)丙-l-酉同'HNMR(D20,400MHz)..58,39(m,1H),7.28-7.25(m,2H),7.10-7.07(m,2H),5.28-5.25(m,1H),4.39-4.37(m，1H)，4.20-2.95(m,13H)，2.22-2.18(m,1H)，2.06-1.98(m,1H)，1.22-1.14(m,3H),1.04-0.96(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+428。2-〖4-氟苯基)-l-(4-"5R,7RV7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并fdl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(曱基氨基)丙-1-酉同'HNMR(D20，400MHz)..S.8.40(m，1H),7.28-7.24(m,2H),7.12-7.08(m，2H),5.29-5.25(m,1H),4.39-4.37(m,1H),4.20-3.00(m,11H),2.62(s,3H),2.22-2.18(m,1H),2.06-1.98(m，1H),1.17-1.14(m，1H)，1.04-0.96(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+414。实施例32实施例31(S)-3-氨基-2-(3,4-二氯苯基Vl-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嗜啶-4-基)哌溱-1-基)丙-1-酮'HNMR(D20，400MHg).58.40匿8.39(d,J=5.2Hz，1H)，7.50-7.43(m,2H),7.19-7.16(d，J=8.0Hz,2H),5.30-5.25(m，1H)，4.32-4.29(m,1H)，4.15-3.00(m,11H),2.26-2.20(m,IH)，2.10-2.00(m，IH),1.30-0.98(m,3H)，MS(APCI+)[M+H]+450。2-(4-氯笨基V3-(环丙基曱基氨基Vl-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-511-环戊二烯并「(11嘧啶-4-基)哌溱-1-基)丙-1-酮'HNMR(D20,400MH)力8.16-8.14(d,J=7.6Hz,IH)，7.18-7.16(m,2H),7.02-7.00(d,J=8.0Hz,2H)，5.02陽4.95(m，IH),4.14-4.10(m，IH),3.98-3.00(m，IIH)，2.89-2.84(m,IH),2.65-2.62(m,1H)，1.98陽l,90(m,IH),1.85-1.77(m,IH),1.05-0.70(m,6H)，0.35-0.33(m,2H),0.02-0.00(m，2H)。MS(APCI+)[M+H]+470。实施例34'实施例33丫2-(4-氯-3-氟苯基V1-(4-"511,711)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮'HNMR(D20，400MHz),.5.8.40(m,1H),7.47國7.43(m,1H),7.16画7.14(d,J=9.6Hz，1H),7.06-7.04(d,J=8,4Hz,1H),5.30-5.25(m，1H)，4.38-4.35(m，1H),4,20-3.65(m，4H),3.60-3.20(m,7H),3.10-3,04(m,IH)，2.22-2.18(m，IH),2.10-1.98(m,IH)，1.20-1.10(m,6H)，1.08-0.96(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+476。实施例352-(4-氯苯基)-l-(4-((5R,7RV7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌唤-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮步骤1:在0。C,将2-(4-氯苯基)丙烯酸曱酯(500mg，2.54mmol)在THF(6.0mL)中稀释，并用吡咯烷(233uL,2.80mmol)处理。1小时之后，粗品LCMS表示反应完成(LCMS(APCI+)[M+H]+268.1;Rf:2.13分钟)。分别用水(2.0mL)和LiOH-H2O(320mg，7.63mmol)处理溶液，搅拌反应过夜，通过LCMS分析至反应完成。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将水层再次用乙酸乙酯洗涤，将有机物除去。用过量3NHCl溶液(3.82mL)处理水层，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩分离的水层，得到纯产物(HCl-3LiCl盐)白色固体(1.15g)。MS(APCI+)[M+H]+254,1;Rf:1.30分钟。步骤2:将HBTU(37mg，0.098mmol)加入到(5R,7R)-5陽曱基-4-(哌溱醫l-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(30mg，0.098mmol)和2-(4-氯苯基)-3-(吡咯烷-l-基)丙酸盐酸盐-3LiCl复合物(83mg)的DCM(4mL)和TEA(lmL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，对残余物利用柱色谱，用EtOAc-DCM/MeOH(10:l)洗脱。将产物用HC1处理，得到2-(4-氯苯基)-1-(4-((511,711)-7-羟基-5-曱基-6，7-二氢-SH-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦—1—基)—3-(吡咯烷-l-基)丙-l-酮HC1盐(12mg，26%)。'HNMR(CDC13，400MHz)..5.8.46(s,1H),7,83-7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.63-7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.23(m，2H)，5.11-4.98(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.80-3.00(m,IOH),2.20-1.90(m，7H)，1.32-1.20(m，3H)，1.12-1.08(m，4H)。MS(APCI+)[M+H]+470。实施例36〖R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-((5尺,7!0-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-B同MS(APCI+)[M+H]+416。实施例37151丫2-(4-氯苯基V1-<TS)-4-(YS)-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并『dl嘧啶-4-基)-3-曱基哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酉同'HNMR(D20,400MHz)..S.8,10-8.00(m，1H),7.10-6.85(m,2H),6.80-6,70(m，2H),4.82-4.70(m,1H),4.00誦2.50(m，12H),2.10-1.90(m，IH)，1.50-.40(m,IH),0.90-0.70(m,9H)。MS(APCI+)[M+H]+458。(R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-l-((S)-4-(qi)-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并Wl嘧啶-4-基)-3-曱基哌溱-1-基)丙-1-酉同'HNMR(D20,400MHz)..S.8.50-8.40(m,IH),7.40-7.10(m,4H)，5.25-5.lO(m,IH),4.00-2.卯(m，14H)，2.52-2.40(m,IH),1.95-1.80(m,IH)，1.20-U0(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+416。实施例38实施例39(R)-2-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基Vl-"S)-4-((RV7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)-3-曱基哌嗪-l-基)丙-l-酮'HNMR(D20,400MHg)5.8.55-8.40(m，1H)，7.40-6.90(m,3H),5.25-5.10(m,1H),4.00-2.90(ni,14H),2.52-2.40(m,1H),1.95陽1.80(m,1H),1.20-U0(m，3H)。MS(APCI+)[M+H]+434。实施例402-(4-氯苯基)-l-(4-((5R)-7-羟基-5,7-二曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酉同步骤1:在-78。C,将(R)-4-(5-曱基-7-氧代-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-曱酸叔丁基酯(40mg,0.120mmol)的THF(4mL)溶液加入到1.5M曱基锂的乙醚(0.088mL，0.132mmol)溶液中。将得到的混合物在-78。C搅拌l小时，用饱和NH4C1水溶液猝灭。用EtOAc(2X)萃取水层。将有机层干燥(MgS04)并浓缩。用硅胶柱(5.0g)纯化残余物，得到4-((5R)-7-羟基-5,7-二曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-曱酸叔丁基酯类白色固体(29mg，69%)。LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+349.1;Rt:2.49分钟。步骤2:将4-((5R)-7-羟基-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶—4-基)哌。秦-1-曱酸叔丁基酯(28mg,0.080mmol)的DCM(6mL)溶液加入到4.0MHC1的二嗜烷(1.4mL,5.63mmol)溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时。从不同的瓶中加入4.0MHC1的二喵烷(1.4mL，5.63mmol)溶液。将得到的混合物搅拌18小时。真空除去溶剂，得到(5R)-5,7-二曱基-4-(哌嗪-1-基)-6,7-二氬-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二聲酸盐。在室温下，将DIPEA(41,5mg，0.321mmol)加入到(5R)-5,7-二曱基-4-(哌嗪-l-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(25.8mg,0.0803mmol)、3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨153基)-2-(4-氯苯基)丙酸(32.9mg,0.0964mmol)和O-(IH-苯并三哇-1-基)-N,N,N',N'-四曱基脲六氟磷酸盐(36.6mg,0.0964mmol)的CH2C12(6mL)悬浮液中。将得到的混合物搅拌1小时。真空除去溶剂。用硅胶柱(5.0g)纯化残余物，用EtOAc洗脱，得到2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R)-7-羟基-5,7-二曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1_基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基曱酸叔丁基酯(46mg,100%)凝胶。LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+472.2;Rt:3.51分钟。步骤3:将2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R)-7-^基-5，7-二曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌溱-l-基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基曱酸叔丁基酯(46mg，0.080mmol)的DCM(6mL)溶液加入到4.0MHC1的二哺烷(1.4mL,5.63mmol)溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，得到2-(4-氯苯基)-l-(4-((5R)-7-羟基-5，7-二曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮二盐酸盐的非对映异构体的混合物(49mg,100%)。Rt:2.05和2.18分钟。LCMS(APCI+)[M+H]+472。〖R)-2-(4-氯苯基)-l-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-〖异丙基氨基)丙-1-酮'HNMR(D20，400MHz)..S8.39(s，1H),7.38-7.36(d，J=8.0Hz,2H),7.23-7.20(d，J=8.4Hz，2H),5.29-5.25(m，1H)，4.33-4.29(m，1H)，4.09-3，90(m,2H),3.82-3.10(m,10H),2.23-2,17(m,1H)，2.07-1.98(m,1H),1.20-1.18(m,6H),1.03-1.01(d,J=6.8Hz,3H)。MS(APCI+)[M+H]+458。实施例42实施例41丫<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>(4-(3,4-二氯笨基)哌啶-4-基)(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嗜啶-4-基)哌。秦-l-基)曱酮二盐酸盐'HNMR(D20，400MHz)..5.8,36(m，1H),7.25-7.00(m,3H),5.28-5.20(m,1H),4.00-3.00(m,14H)，2.50-2,38(m,2H),2.26-2.00(m,2H)，1,04-1.00(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+490。实施例434-a4-二氯苯基)吡咯烷-3-基V4-"5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[dl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)曱酮二盐酸盐'HNMR(D20，400MHz)..5.8.44-8.10(m,1H),7.48-7,40(m,2H),7.24-7.12(m,1H),5.33陽5.28(m,1H)，4.00陽3.85(m，1H),3.80-3.00(m，11H),2.26-2.20(m,1H),2.10-2.00(m,IH)，l,08-1.00(m,3H)。MS(APCI+)[M+H]+476。实施例44l-(4-((5R，7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基V2-(4-曱氧基笨基)醒3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酉同'HNMR(CDCI3，400MHz)..S.8.46(s，1H),7.83-7.81(d,J=8.4Hz,1H)7.63-7,61(d,J=8.0Hz,IH)，7.31-7.23(m,2H),5.11-4.98(m,2H),3.95-3.90(m1H),3.80-3.00(m,10H),2.20-1.90(m,7H),1.32-1.20(m，3H)，1.12-1.08(m,4H)。MS(APCI+)[M+H]+466。实施例45H(52-(4-氯苯基)-l-f4-(Y5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌。秦-1-基)-3-(2,2,2-三氟乙基氨基)丙-1-酮步骤1:在室温下，将2-(4-氯苯基)乙酸(20.0g,117mmol)的无水甲醇(235mL)溶液用5滴浓H2S04(催化剂(cat,))处理。将混合物搅拌过夜，至反应完成，而后真空浓缩至大约40毫升。在醚和半饱和的NaHC03溶液之间分配浓缩物。将含水部分用醚反萃取一次，合并有机物。用水、然后盐水洗涤有机物部分，用MgS04干燥，真空浓缩。将该物质在高真空下放置一小时，得到纯2-(4-氯笨基)乙酸甲酯浅黄色油(19.8g，92%)。'HNMR(CDC13,400MHz)S.7.30(d,/=8.4Hz,2H)，7.21(d,/=8.4Hz，2H)，3,70(s,3H),3.60(2，2H)。步骤2:将n-BuLi(1.60M，在己烷中，35.6mL,56.9mmol)加入到0°C156的二异丙胺(8.35mL,59.6mmol)的THF(200mL)溶液中。在0。C搅拌混合物30分钟，然后冷却到-78。C。将2-(4-氯苯基)乙酸曱酯(10.0g，54.2mmol)的THF(IOmL)溶液通过注射器加入到-78。C的LDA溶液中，然后搅拌45分钟。通过注射器加入纯的溴乙酸叔丁基酯(9.60mL,65.Ommo1)，在-78。C搅拌反应15分钟。除去浴，将反应升温至室温。另外搅拌5小时之后，用饱和NH4C1溶液淬灭反应混合物，真空除去溶剂。将油〗生混合物用乙酸乙酯萃取，将有机物合并。将有机部分用MgS04干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上纯化粗品油(95:5己烷EtOAc)，得到4-叔丁基1-曱基2-(4-氯苯基)琥珀酸酯浅黄色油(14.3g,88%)。'HNMR(CDC13,400MHz)5.7.29(d，7=7.2Hz,2H),7.22(d,J=7.2Hz，2H),4.00(dd，J=9.6,5.6Hz,1H),3.67(s,3H),3.07(dd,J=16.4,9.6Hz:1H),2.58(dd,J=16.8,6.0Hz,1H),L40(m,3H)。步骤3:在室温下，将4-叔丁基1-曱基2-(4-氯苯基)琥珀酸西旨(14.3g，47.7mmol)的DCM(75mL)溶液用纯的TFA(75mL)处理。搅拌混合物5小时，至反应完成，而后浓缩反应混合物，真空干燥过夜，得到白色固体。将固体悬浮在曱苯(160mL)中，冷却至0。C，连续地用二苯基膦酰基叠氮化物(11.2mL，52.1mmol)和三乙胺(13.2mL,94.7mmol)处理。寸吏反应混合物(均匀)升温至室温，搅拌四个小时，至反应完成。用1%柠檬酸溶液淬灭溶液，用EtOAc(3X)萃取。用盐水洗涤合并的有机物部分，用Na2S04干燥，过滤，真空浓缩，得到浅棕色油。将粗品叠氮化物溶于叔丁醇(160mL)中，用纯的SnCU(1.0M溶液，2.37mL,2.37mmol)处理，小心地加热到90。C,放出氮气。在90。C搅拌混合物2.5小时，冷却至室温。用饱和NaHC03溶液淬灭溶液，而后浓缩。用EtOAc(3X)萃取油性混合物，用盐水洗涤合并的有机物，用MgS04干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上纯化残余物(4:1己烷EtOAc)，得到3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸曱酯浅黄色油(11.7g，79%)。'HNMR(CDC13,400MHz)$7.3l(d，/:8.0Hz，2H),7.20(d，/=8.0Hz,2H),4.86(brs，1H)，3.88(m,1H),3.69(s,3H),3.58(m,1H)，3.49(m，1H),1.42(s,9H)。步骤4:在室温下，将3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸曱酯(451mg，1.44mmol)的二喝烷(6.0mL)溶液用4MHCl/二嗜、烷(大约6.0mL，23.0mmol)处理。搅拌混合物18小时，至反应完成，而后用醚稀释反应混合物，得到沉淀。在氮气氛中过滤浆液，得到白色固体，将其用醚洗涤。真空干燥固体，得到3-氨基-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯盐酸盐白色固体(321mg,89%)。LCMS(APCI+"214舉+H]+。步骤5:在室温下，将3-氨基-2-(4-氯苯基)丙酸曱酯盐酸盐(215mg,0.86mmol)的1:1THF:DMF(3.0mL)溶液用D正A(389uL,2.23mmol)处理。将三氟曱磺酸三氟乙基酯(299mg，1.29mmol)加入到混合物中，搅拌反应20小时，至反应完成。将混合物在乙酸乙酯和稀释的NaHC03溶液之间分配。将含水部分萃取两次，将合并的有机物部分用水(3X)洗涤。用盐水洗涤有机物部分，分离，用MgS04干燥，过滤，真空浓缩。通过色谱纯化残余物(石圭胶，用4:1己烷乙酸乙酯洗脱，R^O.18),得到纯2-(4-氯苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基氨基)丙_酸曱酯(235mg,93%)无色油状物。LCMS(APCI+)w/z，c仏nna""4'步骤6:在室温下，将2-(4-氯笨基)-3-(2，2,2-三氟乙基氨基)丙酸曱酯(235mg,0.795mmol)的THF(3.0mL);容液用KOTMS(153mg，1.19mmol)处理。搅拌反应18小时，至反应完成，用醚稀释混合物。过滤分离得到的沉淀，在高真空下放置两个小时，得到2-(4'氯苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基氨基)丙酸钾(299mg，118%，过量盐)白色固体。LCMS(APCI+)m/z282.0[M+H]+。步骤7:在室温下，将(5R，7R)-5-曱基-4-(哌。秦-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(30mg，98umol)和2-(4-氯苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基氨基)丙酸钾(31.2mg,98umol)的DMF(l.OmL)溶液分别用DIEA(36uL,205umol)和HBTU(41mg，107umol)处理。搅拌混合物18小时，至反应完成，在乙酸乙酯和水之间分配溶液。将水溶液部分萃取两次，将有机相合并。用水(3X)、然后盐水洗涤有机部分，分离，用MgS04干燥，过滤，真空浓缩。用色语纯化残余物(硅胶，用9:1乙酸乙酯MeOH洗脱)，得到纯游离碱无色油状物。将该物质溶于醚(1.0mL)中，然后用过量2.0MHCl/醚处理。真空浓缩悬浮液，得到纯2-(4-氯苯基)-l-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)-3-(2，2，2_三氟乙基氨基)丙-1-酮二盐酸盐(31mg,99%)白色固体。LCMS(APCI+)m/z498.2[M+H]+。实施例46H(53-(叔丁基氨基)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5尺,711)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5&环戊二烯并fdl嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)丙-l-酉同步骤1:在室温下，将2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(36.7g,199mmol)(得自于实施例l，步骤1)和低聚曱醛(6.27§，209mmol)的DMSO(400mL)的搅拌溶液用曱醇钠(537mg,9.94mmol)处理。搅拌混合物两个小时，至反应完成，而后倒入冰冷水(700mL)中，形成白色乳液。通过加入1MHC1溶液中和猝灭，用乙酸乙酯(3X)萃取水溶液。用水(2X)、然后盐水洗涤合并的有机部分，用MgS04干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶塞过滤残余物，用9:1至1:1己烷乙酸乙酯逐步洗脱，得到纯2-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸曱酯(39.4g,92%)无色油状物。'HNMR(CDC13,400MHz)$7.32(d,/=8.4Hz,2H),7.21(d,/=8.4Hz,2H)，4.10(m,1H)，3.82(m，2H),3.72(s，3H)，2.25(m,1H)。步骤2:将2-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸曱酯(39.4g，184mmol)的DCM(500mL)溶液用三乙胺(64.0mL,459mmol)处理，并冷却至0。C。慢慢地用曱磺酰氯(15.6mL，202mmol)处理溶液，而后搅拌30分钟，至反应完成。将溶液用1NHC1溶液分配，用DCM反萃取含水部分一次。用1NHC1溶液再次洗涤合并的有机部分，分离，然后用半饱和NaHC03溶液洗涤。将有机部分用MgS04干燥，真空浓缩，得到橙色油。通过硅胶塞过滤残余物，用9:1己烷乙酸乙酯洗脱，得到纯2-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸曱酯(30.8g,85%)无色油状物。'HNMR(CDC13,400MHz)57.36(d,Hz,2H),7.32(d,/=8.4Hz,2H),6.38(s,IH)，5.90(s，1H),3.82(s,3H)。步骤3:在60。C，将2-(4-氯苯基)丙烯酸曱酯(2.00g，10.2mmol)的1:1THF:乙醇(20mL)溶液用叔丁胺(389uL，2.23mmol)处理。搅拌反应20小时，至反应完成，真空除去溶剂/过量胺。用硅胶色谱纯化残余物(用1:1己烷乙酸乙酯洗脱)，得到纯3-(叔丁基氨基)-2-(4-氯笨基)丙酸曱酯(2.54g，15993%)无色油状物。LCMS(APCI+)m/z270,0[]V[+H]+。步骤4:在室温下，将3-(叔丁基氨基)J-(4-氯苯基)丙酸曱酯(1.00g,3.71mmol)的THF(15mL)溶液用KOTMS(555mg，3.89mmol)处理。搅拌反应18小时，至反应完成，真空浓缩混合物。将残余物在高真空下放置三小时，得到接近纯的3-(叔丁基氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钾(1.06g,97%)白色固体。该物质不用纯化就可以使用。LCMS(APCI+)m/z256.0[M+H]+。步骤5:在室温下，将(5R,7R)-5-曱基-4-(哌嗪-l-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(31.7mg，0.103mmol)和3-(叔丁基氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钾(30.3mg，0.103mmol)的DMF(l.OmL)溶液分别用DIEA(38uL,0.217mmol)和HBTU(43mg,114mmol)处理。搅拌混合物18小时，至反应完成，在乙酸乙酯和水之间分配溶液。将水溶液萃取两次，将有机物合并。用水(3X)、然后盐水洗涤有机部分，分离，用MgS04干燥，过滤，真空浓缩。用反相色谱纯化残余物(用1%乙酸铵改性的水乙腈进行梯度洗脱)，得到纯3-(叔丁基氨基)-2-(4-氯苯基)-l-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦--基)丙-l-酮(20mg,41%)白色固体。LCMS(APCI+)m/z472.2[M+H]卜。(S)-2-(4-氯苯基Vl-(4-(T5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并rdl嘧啶—4-基)哌p秦—1-基)-3-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙-1-酉同将37%w/w曱醛/水(0.1489mL，2.000mmol)加入到(S)-2-(4-氯苯基)-l—(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌口秦-l画基)-3-(四氬-2H-吡喃-4-基氨基)丙-1-酮二盐酸盐(0.115g'0.2000mmol)和DIEA(0.105mL,0.600mmol)的DCE(1.5mL)和THF(0.5mL)溶液中，而后加实施例470入Na(OAc)3BH(0.08477g,0.4000mmol)。撹拌反应混合物2小时，加入1当量的Na(OAc)3BH。将反应混合物搅拌14小时。再加入5当量的曱醛溶液和1.5当量的Na(OAc)3BH，另外搅拌反应混合物3小时。加入饱和NaHC03,用DCM萃取混合物，将合并的萃取物干燥(Na2S04)，过滤，浓缩。将粗品在硅胶上纯化，使用Biotage12M(l:lDCM:EtOAc装填，并通入125mL,然后用25:1至10:1DCM:MeOH梯度)，浓缩含有产物的馏份。将得到的残余物溶于最小量DCM/醚中，加入过量2MHCl/醚，引起沉淀。搅拌混合物5分钟，然后浓缩至干，真空干燥。将固体悬浮在醚中，通过20pm尼龙滤纸过滤来进行分离(用氮气压力)，用醚冲洗，真空干燥，得到(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌唤-1-基)-3-(曱基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)丙-l-酮二盐酸盐(0.080g,产率68.15%)白色粉末。LCMS(APCI+)m/z514[M+H]+。实施例48(SV2-(4-氯苯基K3-(环丙基曱基氨基Vl-(4-"5R,7SV7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并fdl嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)丙-l-酮步骤L在-78。C,将环丙基曱基氨基甲酸叔丁基酯(11.2g，65.4mmo1)溶解到THF(60mL)中，并搅拌。然后用10分钟分批地加入BuLi(2.5M,28.8mL)。搅拌反应，同时升温至-20。C,保持10分钟，在该温度下继续搅拌IO分钟。然后将反应再冷却至-78。C,此时通过注射器加入氯(曱氧基)曱烷(5.79g,72.0mmo1)。然后伴随着加热将反应搅拌过夜。然后用INHC1淬灭反应，分离有机层。然后用DCM(2X)萃取水层，用MgS04干燥合并的有机部分，过滤，浓缩。将粗品通过硅胶塞来进行纯化，用10:1己烷/EtOAc洗脱，得到环丙基曱基(曱氧基曱基)氨基曱酸叔丁基酯(12.8g，91%)澄清液。161步骤2:在DCM(75mL)中，将(R)-4-苄基-3-(2-(4-氯苯基)乙酰基)喝唑烷-2-酮(2.0g，6.06mmol)加入到烧瓶中，而后加入TiCl4(1.38g，7.28mmol)和DIEA(0.823g,6.37mmo1)。在-78。C,搅拌反应大约15至大约20分钟，此时加入环丙基曱基(曱氧基曱基)氨基曱酸寂丁基酯(1.57g，7.28mmo1)。搅拌反应5分钟，用0。C浴替换-78X:浴。然后在室温下搅拌反应3小时。用HPLC确定反应完成之后，将反应冷却至0。C，通过緩慢加入NaHC03水溶液来进行猝灭，同时搅拌10分钟。分离有机层，将水层再萃取(3XEtOAc)。用MgS04干燥合并的有机相，过滤，浓缩。用柱色谱纯化粗品残余物，用6:1至2:1己烷/EtOAc洗脱，得到(S)-3-((R)-4-千基-2-氧代1I恶唑烷-3-基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代丙基(环丙基曱基)氨基曱酸叔丁基酯(2.70g,87%)浅棕色油。(LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+412.9;Rt:4.42分钟)步骤3:将LiOH(1.41g,33.5mmol)加入到烧瓶中，该烧瓶中含有THF(360mL)和水(120mL)，将其搅拌，直到溶解为止。此时，用冰将反应冷却至0。C，加入过氧化氢(35wt.%，6.52g)。搅拌此溶液10分钟，此时，加入(S)-:3-((RM-千基-2-氧代哺唑烷-3-基)-2《4-氯苯基)-3-氧代丙基(环丙基曱基)氨基曱酸叔丁基酯(8.6g,16.8mmol)的THF(20mL)溶液。将反应搅拌过夜，同时加热。通过加入10%Na2S03水溶液(1mL)和饱和NaHC03水溶液(lmL)来摔灭反应，搅拌10分钟。浓缩反应，除去THF,用醚(3X)萃取水层。用EtOAc稀释水层，用1NHC1酸化。除去有机层，用EtOAc(2X)萃取水层。将合并的有机相用MgS04干燥，浓缩，得到粗品(S)-3-(叔丁氧羰基(环丙基曱基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸澄清油。(LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+254.1;Rt:3.03分钟)。步骤4:将粗品(S)-3-(叔丁氧羰基(环丙基曱基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸(4.6g，13mmol)溶解到DCM(130mL)中，加入过量的4NHCL搅拌反应过夜，而后浓缩。将得到的白色固体溶于EtOAC中，过滤。将得到的固体用EtOAc(4X)洗涤，得到纯(S)-2-(4-氯苯基)-3:(环丙基曱基氨基)丙酸盐酸盐(3.60g，95%)。将(S)-2-(4-氯苯基)-3-(环丙基曱基氨基)丙酸(0.57g，2.24mmol)溶解到10:1CH3CN:H2O(50mL)t,加入氢氧化四曱铵五水合物(l.OOg),而后加入Boc2O(0.73g,3.36mmo1)。在室温下搅拌反应混合物过夜，通过加入INHC1来猝灭反应。浓缩反应，用EtOAc稀释残余物。分离有机物，用EtOAc萃取水溶液部分。用MgS04干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过硅胶塞純化粗品残余物，用己烷至l:l己烷/EtOAc洗脱，得到(S)-3-(叔丁氧羰基(环丙基曱基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸(O.58g，73%)澄清油。(LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+254.0)步骤5:将(5R,7S)-5-曱基-4-(哌溱-l-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二盐酸盐(0.0444g,0.1445mmol)和(S)-3-(叔丁氧羰基(环丙基曱基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸(0.05114g，0.1445mmol)在二氯甲烷(1.25mL)中混合。然后将其用二异丙基乙胺(0.07552mL,0.4336mmol)处理，而后用HBTU(0.05495g，0.1445mmol)处理。将反应在环境温度下搅拌16小时。用10%Na2C03淬灭反应，用二氯曱烷稀释，分离。用二氯曱烷(2X)洗涤水溶液部分，用Na2S04千燥合并的有^^层，真空浓缩。将该物质在Si02(Biotage12M)上进行色谱分离，用4%MeOH/MC洗脱。真空浓缩该物质，得到(S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R，7S)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)-3-氧代丙基(环丙基曱基)氨基曱酸叔丁基酯白色固体(67.4mg,82%)。LCMS(APCI+)[M+H]+570.0。步骤6:将(S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R，7S)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌溱-l-基)-3-氧代丙基(环丙基曱基)氨基曱酸叔丁基酯(0.0674g，0.1182mmol)溶于二P恶烷(0.5mL)中，用HCl/二^恶烷(0.7389mL,2.956mmol)(4M)处理。将反应在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物再溶解在MeOH中，再浓缩三次。该残余物再悬浮于MeOH(0.2+0.1mL)中，逐滴加入到搅拌的、含有Et2O(10mL)的烧瓶中。搅拌30分钟之后，过滤固体，用Et20洗涤，在氮气氛中干燥，得到(S)-2-(4-氯苯基)-3-(环丙基甲基氨基)-l-(4-((5R,7S)-7，羟基-5-曱基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-冬基)哌嗪-l-基)丙-l-酮白色固体(60.2mg,94%)。LCMS(APCI+)[M+H]+470.2。实施例49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage164</formula>(S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-l-(4-(T5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并「dl嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮步骤1:在-78。C，将三乙胺(7.32mL，52.5mmol)加入到5-氯瘗吩-2-乙酸(8.83g,50.0mmol)的醚(200mL)溶液中，而后加入2,2-二曱基丙酰基氯(6.46mL,52.5mmol)。将得到的混合物在0。C搅拌2小时，而后再冷却至-78°C。同时，将在单独烧瓶中的(R)-4-千基-2-嚅唑烷酮(9.30g，52.5mmol)的THF(IOOmL)溶液冷却至-78。C。逐滴加入2.5M正丁基锂的己烷(22.QmL)溶液。将得到的溶液在-78。C搅拌1小时，而后通过套管加入到混合酸酐溶液中。在-78。C搅拌反应混合物15分钟，在0。C搅拌30分钟，然后在室温下过夜。加入饱和NHCl(300mL)，以猝灭反应。用EtOAc(3x200mL)萃取混合物。将合并的有机相干燥(Na2S04)，过滤，浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品，用EtOAc/己烷(0-25o/o)洗脱，得到(R)-4-千基-3-(2-(5-氯噻吩-2-基)乙酰基)嗝唑烷-2-酮(9.43g，56%)。'HNMR(CDC13,400MHz)5.7.33-7.25(m，3H)，7.16-7.13(m,2H)，6.79-6.76(m,2H)，4.70-4.65(m，1H)，4.38(q，J=17.2Hz,2H)，4.25-4.18(m,2H),3.27(dd,J=13.6Hz,J=3,6Hz,IH)，2.77(dd,J-13.6Hz,J=3.6Hz，IH)。步骤2:在陽78。C,将1.0M四氯化钛的DCM(30.9mL,30.9mmol)溶液逐滴加入到(R)-4-千基-3-(2-(5-氯噻吩-2-基)乙酰基;r恶唑烷-2-酮(9.43g,28.1mmol)的DCM(170mL)溶液中，而后加入N,N-二异丙基乙胺(9.78mL，56.2mmol)。将得到的深蓝色混合物在-78。C搅拌1小时。然后加入异丙基(曱氧基曱基)氨基曱酸叔丁基酯(11.4g,56.2mmol)。在-78。C搅拌混合物1小时，而后温热至室温。在室温下搅拌混合物2小时，用饱和NH4C1(300mL)淬灭，用DCM(3X200mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2S04),过滤，浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品，用EtOAc/己烷(0-20。/。)洗脱，得到(S)-3-((R)-4-千基-2-氧代哺唑烷-3-基)-2-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基甲酸叔丁基酯(10.2g，72%)。MS(APCI+)[M+H]+507.2.NMR(CDC13,400MHz)57.36-7.22(m,5H),6.79(d，J=4.0Hz,1H),6.75(d,J=4.0Hz，1H).4.67-4.62(m，1H),4.15-4.09(m,4H),3,45-3.38(m，2H),2.80-2,72(m，1H),1.49(s，9H),1.12(d,J=6.0Hz,3H),1.05(d,J=6.0Hz，3H)。步骤3:在-5。C，将氬氧化锂(374mg，15.6mmol)的水(60mL)和30%过氧化氢(1.60mL,15.6mmol)的混合溶液逐滴加入到(S)-3-((R)-4-千基-2-氧代嚅唑烷-3-基)-2-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基曱酸叔丁基酯(7.54g,14.9mmol)的THF(150mL)溶液中。将混合物在-5。C下搅拌。10分钟之后，在-5。C，用10。/。Na2S03(16mL)淬灭反应，在室温下搅拌30分钟。真空除去THF。用1MNaH2P04酸化水层，用DCM(3X100mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2S04),过滤，浓缩，得到(S)-3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(5-氯p塞吩-2-基)丙酸，其不用纯化就可以在下一步中使用。MS(APCI+)[M+H]+348.2。步骤4:将(5R,7R)-5-曱基-4-((S)-哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇二(三氟乙酸)(351mg，1.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.61mL,15.0mmol)的DCM(5mL)溶液加入到(S)-3-(叔丁氧羰基(异丙基)氨基)-2-(5-氯蓬吩-2-基)丙酸(0.522g，1.50mmol)的DCM(5mL)和DMF(lmL)溶液中，而后加入0-(苯并三唑-l-基)-N，N,N',N'-四曱基脲六氟磷酸盐(0.597g,1.57mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。用饱和NH4C1(20mL)淬灭反应，用DCM(2X20mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2S04),过滤，浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品，首先用EtOAc/己烷(0-100%)洗脱，然后用MeOH/DCM(0-6。/。)洗脱，得到(S)-2-(5-氯p塞吩-2-基)-3-(4-((5R,7R)-6，7-二氬-7-羟基-5-曱基-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)-3-氧代丙基异丙基氨基甲酸叔丁基酯(535mg，63%)。MS(APCI+)[M+H]+564.0.'HNMR(CDC13，400MHz)5.8.53(s,1H),6.75(d,J=4.0Hz,1H),6.68(d,J=4.0Hz,IH)，5.11(t，J-6.8Hz,IH)，4.94(brs,1H),3.83-3.35(m,13H)，2.24-2.12(m，2H)，1.49(s，9H),1.18(d,J=7.2Hz,3H),l,Ol(d，J=6.0Hz,3H)，0.82(d,J=6.0Hz,3H)。步骤5:在0°C，将4.0M盐酸/1,4-二嚙烷(2.508mL)加入到(S)-2-(5曙氯噻吩-2-基')-3-(4-((5R，7R)-6,7-二氢-7-羟基-5-曱基-5H-环戊二烯并[d]嘧啶—4-基)哌。秦-1-基)-3-氧代丙基异丙基氨基曱酸叔丁基酯(283mg，0.502mmol)165的1,4-二喝烷(2.5mL)和二氯曱烷(2.5mL)溶液中。将混合物温热至室温，搅拌1小时。将混合物真空浓缩。然后在0。C将残余物溶于最小体积的DCM(1mL)中，逐滴加入至醚(10mL)中，同时搅拌。白色固体沉淀。在25。C浴中，用旋转蒸发器蒸发溶剂。高真空千燥类白色固体过夜，得到(S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(4-((5R，7R)-6,7-二氢-7-羟基-5-曱基-5H-环戊二烯并[d]嘧啶4-基)哌。秦—1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮二盐酸盐(537mg，99.9%)。MS(APCI+)[M+H]十464.1。'HNMR(D20,400MHz)S,8.53(s，1H),6.97(d，J=4.0Hz，1H)，6.96(d,J=4.0Hz,IH),5.40(t,J=8,0Hz,IH),4.78-4.71(m,IH)，4.31-4.27(m,IH)，4.09-3.97(m，2H),3.84-3.42(m,固)，2.36-2.30(m,IH),2.21-2.13(M,IH)，1.33(d,J=6.4Hz,3H)，1.32(d,J=6.4Hz，3H),1.14(d，J=6.4Hz，3H)。表1中所示的实施例50-324也可以按照上述所描述的方法制备。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table>87OH—Hc《〔:〕、-N,HO(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-((1r，4S)-4-羟基环己基氨基)丙-l-酮514.388"〔N〕、-NHO(S)-3-(氮杂环丁烷--基)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)丙-l陽酮456,389。碎;HO(R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-氯苯基)一i-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)丙-l-酮456.3卯^NHc"〔"的HO2-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌唤-卜基)-3-氧代丙氨基)乙酰胺473.291c"〔，\NHO2陽((S)-2-(4-氯苯基)-3-(4陽((5R,7R)-7-羟基-5-曱基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氨基)-N,N-二曱基乙酰胺501.3<table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table>权利要求1.式1的化合物及其互变异构体、拆分的对映异构体、拆分的非对映异构体、溶剂合物、代谢产物和盐其中R1是H、Me、Et、乙烯基、CF3、CHF2或CH2F；R2是H或Me；R5是H、Me、Et或CF3；A是id="icf0002"file="A2007800330850002C2.tif"wi="72"he="44"top="129"left="45"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>G是任选被一个至四个R9基团取代的苯基或任选被卤素取代的5-6元杂芳基；R6和R7独立地是H；OCH3；(C3-C6环烷基)-(CH2)；(C3-C6环烷基)-(CH2CH2)；V-(CH2)0-1其中V是5-6元杂芳基；W-(CH2)1-2其中W是任选被F、Cl、Br、I、OMe、CF3或Me取代的苯基；任选被C1-C3烷基或O(C1-C3烷基)取代的C3-C6-环烷基；羟基-(C3-C6-环烷基)；氟-(C3-C6-环烷基)；CH(CH3)CH(OH)苯基；任选被F、OH、C1-C3-烷基、环丙基甲基或C(＝O)(C1-C3烷基)取代的4-6元杂环；或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C1-C6-烷基OH、氧代基团、O(C1-C6-烷基)、CN、F、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、环丙基、苯基、咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基，或R6和R7与它们相连接的氮一起形成4-7元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自OH、卤素、氧代基团、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、O(C1-C3烷基)、C(＝O)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(O)2CH3、环丙基甲基和C1-C3烷基的基团取代；Ra和Rb是H，或Ra是H，且Rb和R6与它们相连接的原子一起形成具有一或两个环氮原子的5-6元杂环；Rc和Rd是H或Me，或Rc和Rd与它们相连接的原子一起形成环丙基环；R8是H、Me、F或OH，或R8和R6与它们相连接的原子一起形成具有一或两个环氮原子的5-6元杂环；每个R9独立地是卤素、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、O-(C1-C6-烷基)、CF3、OCF3、S(C1-C6-烷基)、CN、OCH2-苯基、CH2O-苯基、NH2、NH-(C1-C6-烷基)、N-(C1-C6-烷基)2、哌啶、吡咯烷、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1-C6-烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6-烷基)和C(O)N(C1-C6-烷基)2；R10是H或Me；和m、n和p独立地是0或1。2.权利要求1的化合物，其中R"是H。3.权利要求1的化合物，其中R"是曱基。4.权利要求1至3的任一项所要求的化合物，其中OR"是(S)或(R)构型。5.权利要求1至4的任一项所要求的化合物，其中R是H。6.权利要求1至4的任一项所要求的化杏物，其中W是曱基。7.权利要求1至6的任一项所要求的化,物，其中RS是H。8.权利要求1至6的任一项琦要求的化合物，其中RS是曱基。9.权利要求8的化合物，其中RS是(S)构型。10.权利要求1至9的任一项所要求&化合物，其中R'是曱基。11.权利要求10的化合物，其中R'是(R)构型。12.权利要求1至11的任一项所要求的化合物，其中R'是H。13.权利要求1至12的任一项所要求的化合物，其中G是任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基F、Cl、Br、I、Me、乙基、异丙基、CN、CF3、OCH3、SMe、OMe和OCH2Ph。14.权利要求1至13的任一项所要求的化合物，其中G是4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、'4-氯-3-氟苯基、3-氟-4-溴苯基、3,4-二氯苯基、4-曱氧基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-三氟曱基苯基、4-曱硫基苯基或4-曱基苯基。15.权利要求1至13的任一项所要求的化合物，其中G是4-碘苯基、4-三氟曱氧基苯基、3，5-二氟苯基、4-溴-3-氟苯基、3-氟-4-曱氧基苯基、3-氟-4-三氟曱基苯基、3-三氟曱氧基-4-氯苯基、3-氟-4-三氟曱氧基苯基、3-三氟曱基-4-氯苯基、3-三氟曱氧基-4-氟苯基、3,5-双(三氟曱基)苯基、3-氯-5-氟苯基、3-溴-4-曱氧基苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2-氟-4-三氟曱基苯基或3-三氟曱基-4-氟苯基。16.权利要求1至12的任一项所要求'^化合物，其中G是任选被由素取代的5-6元杂芳基。117.权利要求16的化合物，其中G是任选被卣素取代的噻吩或吡啶。18.权利要求16或17所要求的化合物，其中G选自下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>19.权利要求1至18的任一项所要^的化合物，其中116和R"独立地选自H;OCH3;(CrC6环烷基)-(ch2);((:3-€6环烷基)-((:1120^2);V-(CH2)q.,其中V是具有一个至两个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基；W-(ch2),-2其中W是任选被F、Cl或Me取代的苯基；任选被OCH3取代的C3-Q-环烷基；羟基-(C3-CV环烷基)；氟-((33-Q-环烷基)；CH(CH3)CH(OH)笨基；任选被CH3或C(K))CH3取代的5-6元杂环；或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的CrCV烷基OH,氧代基团，O(C,-CV烷基)，CN,F，NH2，NH(CrCV烷基)，N(Q-(V烷基)2,苯基，咪唑基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和四氢吡喃基。20.权利要求19的化合物，其中116和117独立地选自H、曱基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、3-戊基、OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、CH2CH2CF3、CH2CH(CH3)OH、CH2CH(CF3)OH、CH2CF3、CH2CH2F、CH2C(=0)NH2、CH2C(=0)NH(CH3)、CH2C(=p)N(CH3)2、CH2C(=0)NH(iPr)、CH2CH2C(=0)NH2、CHr环丙基、CH2-环戊基、CH2-tBu(新戊基)、环丙基、环戊基、环己基、4-曱氧基环己基、4，4-二曱:基环己基、3,3-二甲基环己基、CHr(吡啶-3-基)、4-羟基环己-l-基、CH(CH3)CH(OH)苯基、CH(苯基)CH20H、CH(四氢吡喃基)CH20H、CH2CH2CEb(咪唑基)、CH2CH2(吗啉基)、CEb(四氢吡喃基)、CH2CH2(四氢吡喃基)、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、21.权利要求1至18的任一项所要求的化合物，其中尺6和R7与它们相连接的氮一起形成4-7元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代OH、卤素、氧代基团、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、OCH3、C(=0)CH3、NH2、N画e、N(Me)2、S(0)2CH3和(d-QO烷基。22.权利要求21的化合物，其中舰6117选自下列结构:23.权利要求1至18的任一项所要求的化合物，其中118和116与它们相连接的原子一起形成具有一或两个环氮原子的5-6元杂环。24.权利要求23的化合物，其中R"是H。25.权利要求1至18的任一项所要求的化合物，其中Ra是H,且Rb和R6与它们相连接的原子一起形成具有一或两个环氮原子的5-6元杂环。26.权利要求25的化合物，其中R"是H。27.权利要求1至18的任一项所要求的化合物，其中m是1，n是0，p是0，且A由下式表示28.权利要求27的化合物，其中A具有下列构型:29.权利要求27或28的化合物，其中118是H或OH。30.权利要求29的化合物，其中RS是H。31.权利要求27至30的任一项所要求的化合物，其中Re和Rd是H。32.权利要求27至31的任一项所要求的化合物，其中RS和R"虫立地是H、曱基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、3-戊基、CH(异丙基)2、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(CH2CH2OH)2、CH2CH2OMe、CH(CH2CH2OMe)2、CH2CH2CH2OMe、CH2CN、012-环丙基、CH2-环丁基、CH2-tBu、环戊基、环己基、CHr苯基、CHr(吡啶-2-基)、CHH吡啶-3-基)、CHH吡啶-4-基)、4-羟基环己-l-基或CH(CH3)CH(OH)苯基，或116和R"与它们相连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基或哌嗪基环，其任选被一个或多个独立地选自F、OH和Me的基团取代。33.权利要求27至31的任一项所要求的化合物，其中W或R7可以独立地是CH2CF3、CH2CH2F、CHr环戊基、4-曱氧基环己基、4,4-二曱基环己基、3,3-二曱基环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>34.权利要求27至32的任一项所要求的化合物，其中NRSr是NH2、NHMe、NHEt、NHPr、NHiPr、NHtBu、NH(CH2-tBu)、NH(CH2-环丙基)、NH(CH2-环丁基)、NH(环戊基)、NH(CH2-吡啶基)、NH(环己基)、NH(3-戊基)、NHCH(异丙基)"NH(CH2CH2OH)、NH(CH2CH2CH2OH)、NH(CH2CH2OMe)、NH(CH2CH2CH2OMe)、NH(CH2CN)、NMe2、NMeEt、NMePr、雨e(iPr)、NMe(CHr环丙基)、NMe(CH2-环丁基)、NMe(CH2CH2OH)、NMe(CH2CH2CH2OH)、NMe(CH2CH2OMe)、NMe(CH2CH2CH2OMe)、NEt2、NEtPr、NEt(iPr)、NEt(CH2-环丙基)、NEt(CH2-环丁基)、NEt(CH2CH2OH)、NEt(CH2CH2CH2OH)、，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或hnt''。35.权利要求27至32的任一项所要求的化合物，其中NR"R"选自下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>36.权利要求27至31的任一项所要求的化合物，其中R^和R"与它们相连接的氮一起形成4-6元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代OH、卤素、氧代基团、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、OCH3、C(=0)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(0)2CH3和(C,-C3)烷基。37.权利要求36的化合物，其中NWK7具有下列结构:HN、HN、.HN<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>38.<image>imageseeoriginaldocumentpage16</image>39.<image>imageseeoriginaldocumentpage16</image>40.<image>imageseeoriginaldocumentpage16</image>41.权利要求1至18的任一项所要求的化合物，其中m是1,n是1，p是0，A由下式表示42.权利要求41的化合物，其中A具有下列构型:43.权利要求41或42的任一项所要求的化合物，其中rS是H。44.权利要求41至43的任一项所要求的化合物，其中Re和Rd是曱基。45.权利要求41至43的任一项所要求的化合物，其中W和Rd是H。46.权利要求41至43的任一项所要求的化合物，其中Re和Rd与它们相连接的原子一起形成环丙基环。47.权利要求41至46的任一项所要求的化合物，其中116和117独立地是H、曱基、乙基、丙基、异丙基、CH2-环丙基或CH2-环丁基，或Re和R"与它们相连接的N—起形成哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基环，或116和RS与它们相连接的原子一起形成哌啶基或吡咯烷基环。48.权利要求41至46的任一项所要求的化合物，其中116或117可以独立地是异丁基、四氢吡喃基、CH(苯基)ch20h、CH(四氢吡喃基)ch20h、环己基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(CH3)OH、CH2CH(CF3)OH、CH2C(=0)N(CH3)2、CH2C(=0)NH2、CH2CH2CH2(咪唑基)或49.权利要求41至47的任一项所要求的化合物，其中NRSr〒是NH2、NHMe、NHEt、NHPr、NH(iPr)、NH(CH2-环丙基)、NH(CH2-环丁基)、NMe2、NMeEt、NMePr、NMe(iPr)、NEt2、NEtPr或NEt(iPr)。50.权利要求41至46或48的任一项所要求的化合物，其中NR6R7是NH(异丁基)、NH(CH2CH2OH)、NH(CH2CH2OCH3)、NH(CH2C(=0)N(CH3)2)、NH(CH2CH(CH3)OH)、NH(环己基)、NH(四氢吡喃基)、NH(CH(苯基)CH2OH)、NH(CH(四氢口比喃基)CH2OH)、NMe(CH2CH2OMe)、NH(CH2C(=0)NH2)、NH(CH2CH2CH2(咪唑基))或51.权利要求41至47的任一项所要求的化合物，其中NI^R"选自下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>52.权利要求41至46或48的任一项所要求的化合物，其中NR6R选自下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>53.权利要求41至47的任一项所要求的化合物，其中尺6和R"是H。54.权利要求41的化合物，其中A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>55.<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>56.曰ip疋1，权利要求1至18的任一项所要求的化合物，其中m是1,n是O,且A由下式表示r6\.'R757.权利要求56的化合物，其中A具有下列构型58.59.权利要求56或57的任一项所要求的化合物，其中RS是H。权利要求56至58的任一项所要求的化合物，其中Re和Rd是H。60.权利要求56至58的任一项所要求的化合物，其中W和Rd与它们相连接的原子一起形成环丙基环。61.权利要求56至60的任一项所要求的化合物，其中116和R7独立地是H、曱基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、CH2-环丙基或CH2-环丁基。62.按照权利要求56至61的任一项的化合物，其中NRSr是NH2、NHMe、NHEt、NHPr、NH(iPr)、丽tBu、NH(CH2-环丙基)或NH(CHr环丁基)。63.权利要求62的化合物，其中NR6R7是NH2。64.权利要求56的化合物，其中A选自下列结构Cl\^\^Z^NH2Clv^^！^NH265.权利要求56的化合物,连接的原子一起形成5元杂环。66.权利要求65的化合物，成吡p各纟克基环。67.权利要求66的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中Ra和R8是H，且Rb和RS与它们相其中Rb和R"与它们相连接的原子一起形其中A选自68.权利要求1至18的任一项所要求的化合物，其中m是O,n是0，p是l,Ra和Rb是H,且A由下式表示69.权利要求68的化合物，其中A具有下列构型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>70.权利要求68或69的任一项所要求的化合物，其中R8是H。71.权利要求68至70的任一项所要求的化合物，其中RS和R7独立地是H或Me。72.权利要求68至70的任一项所要求的化合物，其中116或R7可以是曱基、iPr、哌啶基、四氢呋喃基、CH2CH2CF3、012012(吗啉基)、012(四氢吡喃基)、CH2CH2(四氢吡喃基)、CH2C(=0)NH(iPr)、CH2C(=0)N(Me)2或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>73.权利要求68的化合物，其中A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>74.<image>imageseeoriginaldocumentpage22</image>75.式I的化合物及其互变异构体、拆分的对映异构体、拆分的非对映异构体、溶剂合物、代谢产物和盐，Ai,N、R1PR5R2cr、R10I其中R'是H、Me、Et、CF3、CHF2或C恥R2是H或Me;R5是H、Me、Et或CF3;、N,(CRcRd)n\(CH2)m-(CRaRb)PRA是.〇G是任选被一个至四个W基团取代的苯基；R6和R7独立地是H,(CrC6环烷基)-(CH2),(C3-C6环烷基)-(CH2CH2)，V-(CH2)w其中V是5-6元杂芳基，W-(CH2),.2其中W是任选被F、Cl或Me取代的苯基，CrC6-环烷基，羟基-(CrC6-环烷基)，氟-(C3-CV环烷基)，CH(CH3)CH(OH)苯基，或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C,-CV烷基OH、0(C广C6-烷基)、CN、F、NH2、NH(C广C6-烷基)、N(CrC6-烷基)2、哌咬基和吡咯烷基，或W和Rj与它们相连接的氮一起形成4-6元杂环，该杂环任选被一个或多个独立地选自OH、卣素、氧代基团、CF3、CH2CF3和(d-C3)烷基的基团取代；Ra和Rb是H，或Ra是H，且Rb和RG与它们相连接的原子一起形成具有一或两个环氮原子的5-6元杂环；'Re和Rd是H或Me;R8是H、Me或OH,或R8和R6与它们相连接的原子一起形成具有一或两个环氮原子的5-6元杂环；每个R"虫立地是卣素、C,-CV烷基、(VCV环烷基、0-(C,-C6-烷基)、CF3、OCF3、S(C,-C6-烷基)、CN、CH20-苯基、NH2、NH-(C,-Q-烷基)、N-(C广C6-烷基)2、哌啶、吡咯烷、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO^d-Qr烷基)、C(0)NH2、C(0)NH(C,-C6-烷基)和C(0)N(C,-CV烷基)2;R':是H或Me;和m、n和p独立地是0或1。76.权利要求1所定义的和实施例1-324中所命名的式I化合物。77.药物组合物，其包含权利要求1-76的任一项所要求的化合物。78.治疗哺乳动物中的AKT介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-76的任一项所要求的化合物。79.权利要求76的方法，其中所述病症或病症是炎症、过度增生性、心血管、神经变性、妇科或皮肤疾病或病症。80.抑制哺乳动物中AKT蛋白激酶产生的方法，该方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-76的任一项所要求的化合物。81.抑制哺乳动物中AKT蛋白激酶活性的方法，该方法包括使所述激酶与权利要求1-76的任一项所要求的化合物接触。82.权利要求1-76的任一项所要求的化合物，其用作治疗AKT蛋白激酶所介导病症中的药物。83.权利要求1-76的任一项所要求的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗。84.用于治疗AKT蛋白激酶介导的病症的试剂盒，其中所述试剂盒包含a)第一药物组合物，其包含权利要求1-76的任一项所要求的化合物；和b)任选的使用说明书。85.制备权利要求1或76的任一项所要求的化合物的方法，所述方法包括具有下式的化合物HN与具有下式的化合物进行反应。全文摘要本发明提供了式(I)的化合物，包括其拆分的对映异构体、拆分的非对映异构体、溶剂合物和可药用盐。本发明还提供了使用本发明化合物作为AKT蛋白激酶抑制剂和用于治疗过度增生性疾病例如癌症的方法。文档编号A61P35/00GK101578273SQ200780033085公开日2009年11月11日申请日期2007年7月5日优先权日2006年7月6日发明者伊恩·S·米切尔,伊莱·M·华莱士,克里斯琴·沙博特,基思·L·斯潘塞,安娜·L·班卡,尼古拉斯·C·卡兰,布赖恩·萨费纳,张碧荣,睿徐,斯蒂文·多,斯蒂芬·T·施拉克特,校登明,军梁,约瑟夫·R·本克西克,詹姆斯·F·布莱克申请人:阵列生物制药公司;健泰科生物技术公司