氨基喹啉衍生物和它们作为腺苷A₃配体的用途的制作方法

专利名称：：氨基喹啉衍生物和它们作为腺苷A₃配体的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及为腺苷A3受体配体、优选为拮抗剂的通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和异构体(互变异构体、稳变异构体、光学活性异构体)，本发明还涉及包含它们的药用组合物、通式(I)化合物以及它们的盐、溶剂化物和异构体的用途，通式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和异构体的制备方法，另夕卜，本发明还涉及部賴的通式(n")、(in")、(iv")、(v")、(vi")、(vir')、(vin")和(xin")的中间体以及它们的制备方法。
背景技术：
：众所周知，腺苷是多种内源性分子(ATP、NAD+、核酸)的组成部分。它在许多生理过程中起到了至关重要的作用。腺苷在心脏功能中的作用已于1929(DruryandSzentgyiirgyi，Physiol.68:213，1929)中有所iiJL由腺苷介导的大量生理功能的数目的增加的验证以及新的腺苷受亚型的发现为特定配体的治疗应用提供了可能(Poulse，S.A.andQuinn，R.J.BioorganicandMedicinalChemistry6:619，1998)。迄今为止，人们将腺苷受体分为三种主要的类型A,、入2和A3。A亚型通过与Gi膜蛋白偶合部分负责抑制腺苷酸环化酶，并且对其他第二信使系统产生部分影响。A2受体亚型可以再分为两种亚型，即A2a和A2b，这两种亚型可以刺激腺苷酸环化酶的活性。腺苷A3受体的序列首次自大鼠睾丸cDNA文库中得以鉴定。随后，经证实该受体为一种新的、功能性腺苷受体。A3受体的活化也与数种第二信使系统有关抑制腺苷酸环化酶、刺激磷脂酶C和D。人们已经在几种器官中发现了腺苷受体并且这些受体对器官的功能有调节作用。Ai和A2a受体在中枢神经系统和心血管系统中起到了重要的作用。在CNS中，腺苷抑制了突触递质的释放，这一作用是由A受体介导的。在心脏中，Ai受体也介导了腺苷的负性变力、负性变时和负性变传导作用。腺普A2a受体在紋状体中的含量相对较高，与多巴胺受体在调节突触传递中起相互作用。内皮和平滑肌细胞中的A2a腺苷受体负责腺苷诱导的血管舒张。基于对RNA的鉴定结果，人们发现A2b腺苷受体广泛分布于不同的组织。还发现它们几乎存在于每一种细胞类型中，但是在肠和膀胱中表达最高。这类亚型在调节血管紧张度中也可能具有重要的作用，并且在肥大细胞的功能中也起到了重要作用。与在蛋白水平上检测到其组织分布的A！和A2a受体相反，A2b和A3受体的存在是在mRNA水平上检测到的。与其它亚型相比，A3腺苷受体的表达水平是非常低的，并且它们具有很高的种属依赖性。A3腺苷受体主要在中枢神经系统、睾丸和免疫系统中表达，并且似乎也参与了即发超敏反应(immediatehypersensitivityreaction)中介质自月巴大细胞^^放的调节。在进行治疗时，必须确保分子不与或只与极高浓度的腺苷受体A"A2a和A加亚型结合。
发明内容本发明涉及通式(I)化合物以及它们的盐、溶剂化物和异构体，这些化合物均对腺苷受体A3亚型具有高的选择性。迄今为止，文献中介绍的A3拮抗剂，均属于类黄酮、1，4-二氢吡咬衍生物、三唑并会唑啉、蓬唑并萘咬和瘗唑并嘧咬类化合物。但是，大部分有效的对腺苷亚型具有选择性的拮抗剂，均具有纟艮强的亲脂性，因此它们在水中的溶解性很小。这些性质阻碍了所述化合物在体内的应用。根据文献报道，越来越多的研究致力于制备水溶性的腺苷A3受体拮抗剂(Ch.E.Miiller等，丄Med.Chem.45:3440，2002;A.Maconi等，J.Med.Chem.45:3579，2002)。专利申请WO02/096879公开了具有新型结构的2-^J^3-^会啉衍生物，这是一种有效的A3拮抗剂。在专利申请WO02/096879中所述的式(l)化合物是高选择性的A3拮抗剂。在通式(l)中，W代表氢原子或直链或支链d-4烷基；R"代表氢原子或直链或支链C^烷基；RS'代表氢原子或直链或支链Cw烷基、苯基、噻吩基或呋喃基，任选被一个或多个直链或支链Cw烷基、直链或支链C"烷氧基或卣素原子取代；六或五元杂芳环，所述杂芳环包含一个、两个或三个氮原子，或一个氮原子和一个氧原子，或一个氮原子和一个^P克原子，任选^f皮一个或多个直链或支链Cw烷基、直链或支链C"烷氧基或卤素原子取代；R9'、R1Q'、R"'和R^独立代表氢原子、直链或支链Cw烷基、直链或支链CL4烷氧基、羟基或囟素原子，或者R"和R"代表氢原子且R^和R"'—起形成亚曱二氧基；R6'代表氢原子或氰基、M氣基、d-4烷氧基羰基或氣基；iT代表氢原子或直链或支链CL4烷基、苯基、苄基、瘗吩基或咬喃基，任选被亚甲二氧基或一个或多个直链或支链C"烷基、直链或支链d-4烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基或卤素原子取代；或者包含一个、两个或三个氮原子，或一个氮原子和一个氧原子，或一个氮原子和一个石危原子的六元或五元杂芳环，任选被一个或多个直链或支链C"烷基、直链或支链d—4烷氧基或卣素原子取代；X'代表-CH2-基团、-NH-基团、-NRS'-基团或硫原子、氧原子、磺酰基(sulpho)或磺酰氧基(sulphoxy)，其中118'代表直链或支链C"烷基或C3_6环烷基；n，代表0、l或2;但是，这些化合物也有缺点，就是它们的水溶性也很低，这一缺点阻碍了它们作为药物的用途。本发明的一个主M制备具有会啉结构的A3配体、优选为拮抗剂的方法，所述的配体对A3受体具有很强的拮抗作用并且对A3受体具有较高的选择性，如它们可以以比抑制Ai、A^和A2b受体显著更低的浓度抑制A3受体。本发明的另外的主题是得到稳定性、生物利用度、治疗指数、毒性和溶解性方面的数据，从而可以将这些新的化合物开发为药物，并且使这些新的化合物经口月良给药时更有利于肠的吸收。申请人:发现通式(I)化合物其中R1代表氢原子或直链或支链C^烷基；R2代表氬原子或直链或支链C"烷基；RS代表氢原子或直链或支链Cw烷基、C^环烷基、苯基、噻吩基或呋喃基，任选被一个或多个直链或支链C"烷基、直链或支链Cw烷llJ^或面素原子取代；包含一个、两个或三个氮原子的六元或五元杂芳环，或者包含一个氮原子和一个氧原子或一个氮原子和一个硫原子的五元杂芳环，任选被一个或多个直链或支链d-4烷基、直链或支链d—4烷氧基或卤素原子取代；!^和RS独立代表氢原子、C3-6环烷基、直链或支链Ch4烷基，该基团任选包含一个氨基、被一个或两个直链或支链d，4烷基取代的氨基、羟基、羧基或者被直链或支链d—4烷基取代的烷氧基；或者R"代表氬原子或直链或支链d-4烷基或节基，且R5代表氩原子、-S020H基团或直链或支链d-4酰基，或者《Cft1R》R"和R5与氮原子一起形成通式a.)基团，其中117和118独立代表氢原子、直链或支链d-4烷基或C3.6环烷基；W代表氢原子或直链或支链Cw烷基、苯基、千基、瘗吩基或吹喃基，任选被亚甲二氧基取代，或者被一个或多个直链或支链d—4烷基、直链或支链Cw烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基或卤素原子取代；或者六元或五元杂芳环，所述杂芳环含有一个、两个或三个氮原子，或者一个氮原子和一个氧原子，或者一个氮原子和一个硫原子，任选^:一个或多个直链或支链C"烷基、直链或支链d—4烷氧基或卤素原子取代；X代表-CH2-基团、-NH-基团、^119-基团或硫原子、氧原子、磺酰基或磺酰氧基，其中！^代表直链或支链d-4烷基或C^环烷基；Z代表氧原子、硫原子、-11^)-基团或^议11-基团，其中R"代表氢原子、直链或支链d-4烷基，或者C3-6环烷基且R"代表氬原子、直链或支链d—4烷基、C^环烷基、-S020H基团或直链或支链d-4酰基；n代表0、l或2;m代表l、2或3;o代表l、2或3jp代表0或l.，r代表0或1，以及它们的盐、溶剂化物、异构体(互变异构体、稳变异构体、光学活性异构体)及其盐和溶剂化物可以达到上述标准，并且它们的溶解性数据远超过已知的2-#^-3-^^会啉化合物，此外，它们还具有高活性。液相NMR研究表明，通式(I)化合物的溶液是一种互变异构体形式(IA)和(IB)的平衡混合物。固相研究则表明，互变异构体(IA)和(IB)是可以被分离为稳变异构体(IA)和(IB)的。根据上^JC现，本发明也涉及稳变异构体(IA)和(IB)。通式(IA)和(IB)的取代基的含义如通式(I)所定义。通式(I)化合物，根据例如取代基R1、！^和RS的含义的不同，可以具有手性中心。因此，本发明也涉及通式(I)化合物以及它们的盐、互变异构体和稳变异构体的外消旋和光学活性形式。上述取代基的详细含义如下所述直链或支链d—4烷基意指曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选乙基或甲基。直链或支链d-4烷lL^意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，优选乙氧基或曱氧基。C3-6环烷基意指环丙基、环丁基、环戊基或环己基。直链或支链C"酰基意指甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-曱基-丙酰基或丁酰基。含有一个、两个或三个氮原子的杂芳环意指吡咯、咪唑、吡唑、1,2，3-三唑、1，2，4-三峻、吡咬、嘧咬、峻唤、吡唤或1，2，4-三噪环。所述环任选被d—4烷基、d-4垸氧基或卣素原子取代。含有一个氮原子和一个氧-或一个硫原子的杂芳环意指喁唑、异噁唑、蓉唑或异瘗唑环。所述环任选被Cw烷基、d-4烷氧基或囟素原子取代。a.)基团优选代表吡咯烷-l-基(pyrrolidino)、派咬-l-基(piperidino)、哌^"l-基(piperazino)、4-甲基旅溱-l-基、4-曱酰基旅溱-l-基、4-磺酰基派溱-1-基或吗啉-4-基(morpholino)。通式(I)化合物的盐意指与无机或有机酸和碱形成的盐。优选的盐为与药学上可接受的酸形成的盐，所述酸如盐酸、硫酸、乙磺酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸，以及与药学上可接受的碱形成的盐，所逸喊如氢氧化钠、氢氧化钾和乙醇胺。用于纯化或分离的盐例如甲磺酸盐或四氟硼酸盐也是本发明的主题。溶剂化物意指各种溶剂的溶剂化物，如与水和乙醇形成的溶剂化物。优选的通式(I)化合物如下定义,其中R1代表氢原子或直链或支链烷基；R2代表氩原子或直链或支链d_4烷基；RS代表氢原子或直链或支链d-4烷基、(:3_6环烷基、苯基、噢吩基或呋喃基，任选被一个或多个直链或支链Cw烷朞、直链或支链d-4烷ftj^或闺素原子取代；Ra和R5独立代表氩原子、(:3-6环烷基、直链或支链d-4烷基，该基团任选含有氨基、被一个或两个直链或支链d，4烷^代的氨基、羟基、羧基或者被直链或支链d—4烷基取代的烷氧基；或者R4代表氩原子或直链或支链Cw烷基或苄基，且R5代表氢原子、^02011基团或直链或支链<:1-4酰基，或者W和RS与氮原子一起形成通式a.)基团，其中议7和RS独立代表氢原子、直链或支链Cw烷基或C3.6环烷基；W代表氢原子或直链或支链C^烷基、苯基、苄基、噻吩基或呋喃基，任选被亚曱二氧基取代，或被一个或多个直链或支链Q-4烷基、直链或支链Cw烷氧基、羟基、三氟曱基、氰基或卤素原子取代；或者六元或五元杂芳环，所述杂芳环含有一个、两个或三个氮原子，或一个氮原子和一个氧原子，或一个氮原子和一个辟u原子，任选^L一个或多个直链或支链Cw烷基、直链或支链C^烷氧基或囟素原子取代；X代表-CH2-基团、-NH-基团、^议9-基团或硫原子、氧原子、磺酰基或磺酰氧基，其中R9代表直链或支链d_4烷基或C3-6环烷基；Z代表氧原子、硫原子、-CHR气基团或-NRU-基团，其中R"代表氢原子、直链或支链Cw烷基，或<:3_6环烷基，且RU代表氢原子、直链或支链Cw烷基、C3—6环烷基、-802011基团或甲酰基；n代表0、l或2;m代表l、2或3;o代表l、2或3jp代表0或ljr代表0或1，以及它们的盐、溶剂化物、异构体(互变异构体、稳变异构体、光学活性异构体)以及它们的盐和溶剂化物。一组特别优选的通式(I)化合物如下定义，其中RM戈表氬原子或甲基；W代表氢原子或甲基；R3代表苯基、蓉吟基或呋喃基；!^和R5独立代表氬原子、C3-6环烷基、直链或支链CL4烷基，该基团任选含有氨基、被一个或两个直链或支链Cw烷基取代的氨基、羟基、羧基或者被直链或支链Cw烷基取代的烷氧基；或者R4代表氬原子或直链或支链烷基烷基或节基，且KTVi承圣、/;f、T、-<J2<J±1芬叫取且從戮又從Ci-4耽丞,孰有W和RS与氮原子一起形成通式a.)基团，其中R"和RS独立代表氢原子、直链或支链Cw烷基或C3_6环烷基；W代表4-曱lL&苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-氟苯基、2-噢汾基或2-呋喃基；X代表-NH-基团或氧原子；Z代表氧原子、硫原子、-<:112-基团、-11-基团或^1111-基团，其中R"代表直链或支链d-4烷基、Cw环烷基、-802011基团或曱酰基；且n代表l;m代表2;o代表2;p代表o-，r代表0，以及它们的盐、溶剂化物、异构体(互变异构体、稳变异构体、光学活性异构体)以及它们的盐和溶剂化物。符合上述标准的特别优选的化合物是这样的化合物4-甲氧基-N-[6-(吗啉-4-基)-4-苄基絲-3-絲全啉-2-基-苯曱酰胺；4-曱氧基-N-[6-(4-甲基哌溱-l-基)-4-苄基氨基-3-氰基会啉-2-基苯甲酰胺；4-甲氧基-N-(6-二甲基氨基-4-苄基^J^-3-^J^^2-基)苯甲酰胺；3，4-亚甲二氧基-N-(6-二曱基氨基-4-苄基絲-3-絲会啉-2-基)苯曱酰胺；4-氟-N-(6-二曱基絲-4-苄基氨基-3-氰基奮*2-基)苯甲酰胺；4-甲氧基-N-(6-(哌溱-l-基)-4-苄基^J^3-^&会啉-2-基)苯甲酰胺；4-甲氧基-N-(6-氨基-4-苄基JL^-3-^Jjir^"2-基)苯甲酰胺；]\-[4-(千基氨基)-3-氰基-6-(4-甲酰基"底，秦-1-基)喹啉-2-基]-4-曱氧基苯曱酰胺；4-{4-(苄基絲)-3-絲-2-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基会啉-6-基)p底溱-l-磺酸；N-(3-氰基-6-(甲酰基氨基)-4-[(2-噻吩基甲基)氨基喹啉-2-基}-4-甲氧基苯曱酰胺；N-{3-氰基-6-(曱酰基猛)-4-[(2-噻吩基甲基)氨基]会啉-2-基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；N-[4-(苄基氨基)-3-氰基-6-(甲酰基氨基)喹啉-2-基]-l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；N-[4-(苄基絲)-3-絲-6-(曱酰基絲)会#~2-基-4-甲氧基苯曱酰胺；N-(4-(苄基氨基)-3-氰基-6-[曱酰基(曱基)氨基]喹啉-2-基}-4-曱氧基苯甲酰胺；]\-{3-氰基-6-[曱酰基(曱基)氨基-4-[(2-噻吩基甲基)氨基]喹啉-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺；{3-M-2-[(4-甲氧基苯曱酰基)J^-4-[(2-瘗吩基甲基)^J^会啉-6-基〉甲基氨基磺酸；{4-(苄基#^)-3-絲-2-[(4-甲氧基苯曱酰基)絲]会啉-6-基}曱基氨基磺酸；{4-(千基氨基)-3-氰基-2-(4-甲氧基苯曱酰基)氨基]喹啉-6-基}氨基磺酸；[2-[(l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)氨基I-4-(节基氨基)-3-氰基喹啉画6-基]絲磺酸；{2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)氨基-3-氰基-4-[(2-噻吩基甲基)雄会啉國6画基}氨基磺酸；{3-氰基-2-[(4-甲氡基苯甲酰基)絲]-4-[(2-參吩基甲基)氨基会啉-6-基}絲磺酸；以及它们的盐、溶剂化物、异构体(互变异构体、稳变异构体)以及它们的盐和溶剂化物。本发明的通式(I)化合物以及它们的盐、溶剂化物和异构体(互变异构体、稳变异构体、光学活性异构体)和它们的盐、溶剂化物，具有适当的水溶性，因此它们可以用作药用组合物的活性成分。专利申请WO02/096879中的式(I)化合物在水和水緩释溶液(pH-6.5和7.5)中的溶解度小于lmg/L，然而，本发明通式(I)化合物的溶解度在l-200mg/L之间。本发明也涉及含有通式(I)化合物或它们的异构体(互变异构体、稳变异构体、光学活性异构体)及其盐或溶剂化物作为活性成分药用组合物，这些组合物为适于口服的组合物，但可吸入、胃肠外和透皮制剂形式的药用组合物也是本发明的主题。上述药用组合物可以为固体或液体，如片剂、小丸、胶嚢、贴剂、溶液、悬浮液或乳液。就固体组合物而言，最优选为片剂和胶嚢。上述药用组合物可以通过常规的药用辅料并采用标准方法制备。通式(I)化合物可以用于治疗A3受体在疾病的t艮中起到重要作用的疾病。本发明化合物对A3受体具有选择性，可以用于治疗和/或预防心、肾、呼吸系统、中枢神经系统的功能障碍。它们可以抑制腺苷在肿瘤细胞生长中的保护作用、阻碍肥大细胞脱粒、抑制细胞因子的产生、减小眼内压、抑制TNFa释放、抑制嗜酸粒细胞、嗜中性粒细胞和其它免疫细胞的迁移、抑制支气管收缩和血浆外溢。基于这些作用，本发明的腺苷A3受体拮抗剂在下列方面有效抗炎、抗哮喘、抗局部缺血、抗抑郁、抗心律失常(antiarrhytmic)、肾保护、抗肿瘤、抗帕金森和增强认知功能。它们也可以用于治疗或预防心肌(miocardial)再灌注损伤、慢性阻塞性肺病(COPD)和成人呼吸窘迫综合征(ARDS),包括慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难、过敏反应(如鼻炎、毒葛诱导的反应、风瘆、硬皮病、关节炎)及其他自身免疫疾病、炎性肠疾病、阿狄森氏病、克罗恩氏病、银屑病、风湿病、高血压、神经功能紊乱、青光目艮和糖尿病(K.N.Klotz，Naimyn-Schmiedberg'sArch.Pharmacol.362:382，2000;P.G.BaraldiP.A.Borea，TiPS21:456,2000)。本发明化合物优选用于生产治疗下列疾病的药用组合物哮喘、COPD和ARDS、青光眼、肺瘤、过敏和炎性疾病、局部缺血、组织缺氧、心律不齐(arrythmia)和肾病。本发明进一步涉及通式(I)化合物在治疗上述疾病中的用途。建议日剂量为0.1-1000mg活性成分，具体的剂量取决于疾病的性质和严重性以及患者的性别、体重等。本发明的另外的主M制备通式(I)化合物的方法。通式(i")、(n")、(in")、(iv")、(v")、(vi")、(vii")、(vin")、(ix")、(X'，)、(XI")、(XII")、(XIII")和(XIV")的中间体和试剂的取代基定义如下R「代表氢原子或直链或支链Cw烷基；R"代表氢原子或直链或支链Cw烷基；R"代表氢原子或直链或支链d—4烷基、<:3-6环烷基、苯基、瘗吩基或呋喃基，任选被一个或多个直链或支链d-4烷基、直链或支链d—4烷lL^或卣素原子取代；含有一个、两个或三个氮原子的六元或五元杂芳环，或五元杂芳环，所述杂芳环含有一个氮原子和一个氧原子，或者一个氮原子和一个硫原子，任选被一个或多个直链或支链Cw烷基、直链或支链d.4烷氧基或囟素原子取代；R4"和R5"独立代表氬原子、C^6环烷基、直链或支链d—4烷基或保护基团，所述烷基任选含有氨基、被一个或两个直链或支链C"烷基取代的氨基、羟基、羧基或被直链或支链Cw烷基取代的烷氧基；或者R""代表氢原子或直链或支链d-4烷基或节基，且R5"代表氢原子、-802011基团或直链或支链<:1_4酰基或保护基团，或者W和RS"与氮原子一起形成一个硝基或通式a.)基团，其中R"'和R8"独立代表氬原子、直链或支链d.4烷基或C3_6环烷基；R"'代表氢原子或直链或支链d-4烷基、苯基、千基、瘗吩基或呋喃基，任选被亚甲二氧基取代，或者被一个或多个直链或支链Cw烷基、直链或支链Cw烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基或囟素原子取代；或者六元或五元杂芳环，所述杂芳环含有一个、两个或三个氮原子，或者一个氮原子和一个氧原子，或一个氮原子和一个硫原子，任选4皮一个或多个直链或支链d—4烷基、直链或支链d-4烷l^或卣素原子取代；X"代表-CHr基团、-NH-基团、-119"-基团，或者硫原子、氧原子、磺酰基或磺酰氡基，其中R"代表直链或支链Cw烷基或<:3-6环烷基；Z"代表氧原子、硫原子、-(:11111°"-基团或^议11"-基团，其中R""代表氢原子、直链或支链Cw烷基，或者C3—6环烷基，且R""代表氢原子、直链或支链Cw烷基、C3—6环烷基、-SO;jOH基团、直链或支链d—4酰基或保护基团；R"'代表直链或支链d-3烷基；Y"代表离去基团；n"代表0、1或2;m"代表1、2或3;o"代表l、2或3;p，代表0或1;r"代表0或1,本发明的进一步的目标是制备通式(i)化合物和部分新的通式(r)、(n")、(in")、(iv")、(v")、(vi")、(vn")、(vni")和(xin")的中间体的方法。根据本发明的方法V.)将通式(n")的双-甲酰胺选择性水解，并且如果需要将保护基团脱除，或者Wi.)为制备通式(I)化合物，其中R"代表氢原子、直链或支链C^烷基或爷基，且RS代表直链或支链d-4酰基，或者I^和R5与氮原子一起形成通式a.)基团，其中Z代表-NR"基团，其中R"代表直链或支链C,-4酰基，且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、X、n、m、o、p和r如上文定义，将通式(I)化合物，其中R"代表氬原子、直链或支链Cw烷基或千基且RS代表氬原子，或者议4和115与氮原子一起形成通式3.)基团，其中Z代表-NH基团且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、X、n、m、o、p和r如上文定义，用通式R"'COY"化合物酰化，其中RU"和Y"如上文定义，或者v/ii,)为制备通式(I)化合物，其中R"代表氢原子、直链或支链C"烷基或节基且R5代表-S020H基团，或者R"和RS与氮原子一起形成通式a.)基团，其中Z代表-NR"-基团，其中R"代表-S020H基团，且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、X、n、m、o、p和r:^上文定义，使通式(I)化合物，其中R"代表氢原子、直链或支链d-4烷基或苄基且RS代表氢原子，或者R"和RS与氮原子一起形成通式a.)基团，其中Z代表-NH-基团且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、X、n、m、o、p和r如上文定义，与吡咬-S03复合物或ClS03H反应，或Wiii.)为制备通式(I)化合物，其中R"代表氩原子、直链或支链C"烷基或千基且R5代表-S020H基团，且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、X、Z、n、m、o、p和r如上文定义,使通式(XIII")化合物，其中R1、R2、R3、R6、R9、X和n如上文定义，与Na2S204或NaHS03反应，或者还原并将得到的通式(XIV")化合物，其中R"代表氢原子且W、R2"、R3"、R6"、R9"、X"和n"如上文定义，用吡咬-S03复合物或C1S03H硫酸化，如果需要，上述反应在将R""氩原子转化为直链或支链C"烷基或苄基后进行，或者v/iv.)为制备通式(I)化合物，其中W代表氢原子、<:3-6环烷基、苄基、直链或支链d—4烷基，该基团任选含有JL&、被一个或两个直链或支链C"烷基取代的氨基、羟基、羧基或被直链或支链C"烷基取代的烷氧基，且R5代表氩原子，或R"和RS与氮原子一起形成通式a.)基团，其中lT和RS独立代表氢原子，直链或支链d—4烷基或Cw环烷基且Z代表-NR"基团，其中RU代表氢原子，除去通式(I")化合物的保护基团，其中W代表氢原子、<:3-6环烷基、节基、直链或支链Cw烷基，该基团任选含有氨基、被一个或两个直链或支链C^烷基取代的氨基、羟基、g或被直链或支链d-4烷基取代的烷氧基，且RS"代表保护基团，或R『和RS"与氮原子一起形成通式a".)基团，其中R"和R『独立代表氢原子，直链或支链d-4烷基或C3_6环烷基且Z代表-NR""基团，其中R11"代表保护基团，并且如果需要，可以通过已知的方法将得到的通式(I)化合物的取代基互相转化，和/或将这样得到的式(I)化合物转化为它的盐或溶剂化物，或从它们的盐或溶剂化物中释出，并且如果需要，将其拆分为它们的光学活性异构体，以及如果需要，可以将得到的稳变异构体转化为另外的稳变异构形式。就选择性水解的试剂而言，可采用碱性氢氧化物，优选溶于醇、优选甲醇中的氢氧化钾和/或氢氧化钠，当然也可以采用其它在有机化学领域已经的试剂来帮助酰胺水解的试剂。选捧性水解可以在很大的温度范围内进行，优选温度为2ox:-ioox:之间。反应v/i,)可以采用适当酸的酯的衍生物，于升高的温度下，或采用活化酸衍生物(如酸-卣化物)，于室温或升高的温度下采用适当的碱(如三乙胺)进行。反应Wii.)可以于室温或升高的温度下，采用吡咬-S03复合物，在适当的溶剂(优选p比咬中)中或采用C1S03H在适当的溶剂(优选吡咬或氯仿)中采用强有机碱(如DBU)或无;M成(如K;rC03)进行。反应v/iii.)可以于室温或升高的温度(100。C)下，在适当的硝基化合物的碱性水溶液中，采用过量的Na2S;j04或NaHS03作为反应剂进行。根据反应v/iii,)的变通方法，通过任何已经的方法将硝基衍生物还原，首先在已知的还原烷化或千化条件下将得到的氨基衍生物烷基化或节基化，然后将由此得到的烷基氨基或节基M衍生物如ii.)所述进行硫酸化。保护基团可以为任何已知的保护基团。保护基团的实例以及保护和脱除各种功能基团的方法如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",Green等，2dEdition*JohnWiley&Sons,Inc，纽约，1991所给出。优选的保护基团为Boc、乙lLiJl基、节lL&羰基等，最优选苄基。通式(I)化合物的取代基可以通过已知的方法互相转化(ComprehensiveOrganicTransformation,R.C.Larock，VCHPublisher,纽约，1989)。可以通过向碱的醇、优选乙醇溶液中加入1当量的酸，然后用乙醚稀释，最后滤出并干燥得到的晶体制备盐。通式(ii，)化合物，其中r1、R2"、r3、r4、r5"、r6、r7、r8、X"、Z"、n"、o"、p"、r"和m"如上文定义，可以才艮据几种已知的方法制备，其中一个方法^应流程1所述方法，通过有机化学已知的酰化方法酖化式(III")化合物。优选酰氯作为酰化剂，作为酸结合剂，可以采用三乙胺和/或吡咬，但也可以采用其他已知的酸结合剂化合物。通式(in")化合物，其中r1，，、r2"、r3"、r4"、r5"、r6"、r7"、r8"、X"、Z"、n"、o"、p"、r"和m"如上文定义，可以才艮据已知的方法(NanZhang，Bioorg.andMed.Chem.Lett.，10，2825,2000)，由式(IV")化合物制备。通式(IV")化合物，其中R4"、Rs"、R6"、R7"、R8"、X"、Z"、r"、o"、p"和m":i口上文定义，可以才艮据已知方法(D.L.Leysen，J.HeterocyclicChem.，24，1611，1987)，由式(V")化合物制备。通式(V")化合物，其中R4"、R5"、R7"、R8"、Z"、r"、o"、p"和m"如上文定义，可以根据已知方法(Pfizer(Inc)USP4,175,193)，由式(VI")化合物制备。通式(VI")化合物，其中R4"、R5，，、R7"、R8"、Z"、r"、o"、p"和m"力口上文定义，可以才艮据已知方法(D.L.Leysen，J.HeterocyclicChem.，24，1611,1987),由式(Vn")H合物制备。通式(vii")化合物，其中r4"、r5"、r7"、r8"、Z"、r"、o"、p"和m"如上文定义，可以根据已知方法(D.H.KlaubertandJ.H.Sellstedt，J.Med.Chem,24，742，1981),采用式(VIII")化合物制备，或者可以直接自市场购得，如其中r『和rs"与氮原子一起形成一个硝基的化合物。通式(VIII")化合物，其中r4"、r5"、r7"、R8"、Z"、r"、o"、p"和m"力口上文定义，可以通过已知方法(J.H.HutchinsonandJ.J.Cook,J.Med.Chem.39，4583，1996)，由式(IX")化合物制备。图1-图15为本发明化合物的结构式。图16为本发明化合物的合成流程图。本发明通式(i)、(r)、(n")、(ni")、(iv")、(v")、(vi")、(vn")、(vm")、(xin")和(xiv")化合物，以及它们的制备方法和生物活性如下文实施例所述，但本发明的范围不局限于实施例。具体实施方式实施例i.4-甲氧基-N-[6-(吗啉-4-基)-4-苄基氨基-3-^会啉-2-基l苯曱酰胺在通式(I)中，W和I^代表氢原子，RS代表苯基，基团3.)代表吗啉-4-基，W代表4-曱氧基苯基。a.)2-硝基-5-(吗啉-4-基)苯曱酸于120°C，将5g的2-硝基-5-氯代苯甲酸和15ml的吗啉的混合物搅拌6小时。向反应混合物中加入150ml乙酸乙酯。过滤出黄色晶体物质沉淀，溶于15ml水。用乙酸将混合物的pH调节至6，将沉淀物质滤出，用水洗涤并干燥，得到4.2g目标化合物。Mp.:172。C。tH-NMR(DMSO-d6)7.85ppm(m，1H)，7.0-6.9(m，2H)，3.67(m，4H)，2.85(m，4H)。b.)2-氨基-5-(吗裤4-基)苯曱酸于回流条件下，将6g的2-硝基-5-(吗啉-4-基)苯曱酸、15ml环己烯和3gPd/C(10"/。)的混合物在120ml乙醇中回流加热6小时。将热反应混合物经硅藻土过滤器滤除。蒸发滤液得到4.8g目标化合物。M.p.:242。C。'H-NMR(DMSO-d6)7.25ppm(m,1H)，6.96(m，1H),6.62(m，1H)，3.69(m，4H)，2.85(m，4H)。c)5-(吗淋-4-基)靛红酸酐于搅拌和外部冷水冷却下，向8.9g的2-氮基-5-(吗#-4-基)苯甲酸的60ml二嗜、烷的混合物中，滴加10ml双光气。于回流条件下，将混合物加热4小时。自冷却的反应混合物中，滤出固体物质，用50ml乙醚洗涤。在50ml曱醇和5ml三乙胺的混合物中搅拌产物5分钟，然后滤出并用30ml甲醇洗涤。干燥后，得到7g目标产物，m.p.:235°C。'H-NMR(DMSO-d6)7.8ppm(m，1H)，6.78(m，1H)，6.66(m，1H)，3.73(m，4H)，2.92(m，4H)。d)2-^J^3-^J^4-羟基-6-(吗^"4-基)^^:将4g丙二腈溶于50mL的二曱基甲酰胺中。向溶液中，分几份加入14g60。/。氢化钠的油性^t体。向澄清溶液中，加入8g5-(吗啉-4-基)靛红酸酐并将混合物于室温下搅拌10小时。反应混合物用70mL的7jC稀释并用2x30mL的乙酸乙酯萃取。真空蒸发7jC相，固体残留物溶于20mL水中，用乙酸将pH值调节至6。将沉淀物质滤出，用水洗涤。干燥后得到6.5g目标化合物，m.p.:291。C。'H-NMR(DMSO-d6)7.27ppm(m，1H)，7.14(m，1H)，7.03(m，1H)，3.74(m，411)，3.12(m，4K)。6.)2-氨基-3-氰基-4-氯代-6-(吗*4-基)奮啉将1.7g2-^J^3-^J^-4-羟基-6-(吗啉-4-基)会啉和3.4mL磷酰氯混合物于120。C搅拌4小时。将冷却的反应混合物倾至30g冰上，用10%氢氧化钠溶液调节混合物pH值至8，并滤出沉淀物质。干燥后得到目标化合物1.5g，m.p.:206。C。1H-NMR(DMSO-d6)7.69ppm(m，1H)，7.49(m，1H)，7.08(m，1H)，6.83(s，2H)，3.74(m，4H)，3.08(M,4H)。f)2-氨基-3-絲-4-苄基氨基-6-(吗啉-4-基)会啉于125。C，将3g2-i^-3-f^-4-氯代-6-(吗^-4-基)会淋和6mL的千基胺搅拌3小时。将反应混合物倾至30mL的水中。滤出沉淀物质，用20ml水洗涤。干燥后得到目标化合物2.3g，m.p.:202。C。^-NMR(DMSO-d6)8.14ppm(m，1H)，7.5-7.2(m,8H),5.85(s，2H)，5.04(d，2H)，3.65(m，4H),3.1(m，4H)。g.)l-曱緣-N-(4-曱錄苯曱酰基)-N-((6-吗^"4-基)-4-苄基絲-3-絲喹#~2-基)苯甲酰胺于搅拌并冷却下，向0.4g2-#^-3-^-4-苄基氨基-6-(吗啉-4-基)会啉的2mL的吡咬溶液中，加入0.4mL的4-甲氧基苯甲酰氯。于80。C，搅拌反应混合物8小时，然后倾至5mL的冰-水中。滤出沉淀物质，用3mL的7K洗涂两次。干^^"得到目标化合物0.53g，m.p.:157°C。力-匪R(DMSO-d6)8.92ppm(t，1H),8.32(m，4H)，7.61(m，3H)，7.38(m，5H)，7.12(m4H)，5.1(d，2H)，3.82(m，8H)。h.)4-曱iL^-N-[(6-(吗啉-4-基)-N-4-苄基^J^3-fJ^r^"2-基)苯甲酰胺；向2.3g4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯曱酰基)-N-(6-(吗啉-4-基)-4-爷基絲-3-^会啉-2-基)苯曱酰胺的20mL乙腈溶液中加入5mL的IN甲醇制氢氧化钟溶液。于回流下，回流加热反应混合物10分4中，加入1.5mL的冰乙酸，然后用15mL的1M碳酸氢钠溶液中和。滤出沉淀，黄色晶体物质自5mL的二甲基甲酰胺和40mL乙醇混合物再结晶。干燥后得到目标化合物l,3g，m.p.:260。C。1HNMR(DMSOd6)10.5ppm(s，1H)，8.92(t，1H)，8.4(m，2H)，7.66(m，3H),7.35(m，5H)，7.05(，2H)，5.1(d，2H)，3.82(m，8H)。实施例2.4-甲氧基-N-[6-(4-甲基哌嗪-l-基)-4-苄基氨基-3-絲会啉-2-基苯曱酰胺在通式(I)中，W和I^代表氢原子，W代表苯基，基团a,)代表4-甲基P底溱-l-基，R6代表4-甲氧基苯基。a.)2-硝基5-(4-曱基哌溱-l-基)苯甲酸于120°C，将10g2-硝基-5-氯代苯甲酸和30mL的N-甲基哌溱的混合物搅拌6小时。向反应混合物中加入150mL的乙酸乙酯。滤出沉淀的黄色晶体物质，溶于15mL水。用乙酸将混合物的pH调节至6。滤出沉淀物质，用水洗涤并干燥，得到11.2g目标化合物。Mp.:212°C。^-NMR(DMSO-d6)7.89ppm(d，1H)，7.03-6.93(m，2H),3.7-3.45(m，8H)，2.25(s，3H)。1).)2-絲-5-(4-甲基哌溱-l-基)苯曱酸于回流条件下，将9g2-硝基-5-(4-曱基哌、秦-l-基)苯甲酸、20mL环己烯和3.5gPd/C(10。/o)的混合物在120mL乙醇中加热6小时。经珪藻土垫滤除热反应混合物。蒸发滤液，得到3.5g目标化合物。M.p.:212'C。1H-NMR(DMSO-d6)7.19ppm(d，1H),7.06(m，1H)，6.69(d，1H)，2.9(m，4H)，2.43(m，4H)，2.22(s，3H)。c.)5-(4-甲基哌溱-l-基)靛红酸酐于搅拌和外部冷水冷却下，向5.3g2-絲-5-(4-甲基哌臻-l-基)苯甲酸的30mL的二巧恶烷混合物中滴加入6mL双光气。于回流下，加热混合物4小时。自冷却的反应混合物中滤出固体物质，用50mL乙醚洗涤。将产物在50mL甲醇和5mL的三乙胺的混合物中搅拌5分钟，滤出，用30mL曱醇洗涤。干燥后得到5.4g目标产物，m.p.:285°C。1H-NMR(DMSO-d6)7.81ppm(m，lH)，6.73(m，lH)，6.62(m，1H)，3.73-2.92(m，8H)，2.23(s，3H)。(1.)2-M-3-絲-4-羟基-6-(4-甲基哌溱-l-基)奮啉将2g丙二腈溶于30mL的二甲基甲酰胺。分数份向溶液中加入1.3g的60。/。氢化钠的油性^t体。向澄清溶液中加入6.5g的5-(4-曱基哌#"1-基)靛红酸酐，并将混合物于室温下搅拌10小时。反应混合物用70mL水稀释并用2x30mL的乙酸乙酯萃取。真空蒸发水相，固体残留物溶于20mL水，用乙酸将pH值调节至6。滤出沉淀物质，用水洗涤。干燥后得到目标化合物5.2g，m.p.:156°C。^-NMR(DMSO-d6)7.23ppm(m，lH)，7.12(m，1H)，7.03(m,lH)，3.65-2.83(m，8)，2.1(s,3H)。6.)2-絲-3-絲-4-氯代-6-(4-甲基哌溱-l-基)会啉于120。C，将2g的2-絲-3-絲-4-羟基-6-(4-甲基哌溱-l-基)会啉和4mL的磷酰氯的混合物搅拌4小时。将冷却的反应混合物倾至40g冰上，用10。/。氢氧化钠溶液将混合物pH值调节至8，滤出沉淀物质。干燥后得到目标化合物l,5g，m.p.:189。C。^-NMR(DMSO-d6)7.69ppm(m，1H)，7.49(m，1H)，7.08(m，1H)，6.83(s，2H)，3.25-2.57(m，8H)，2.29(s，3H)。f.)2-絲-3-^-4-苄基^^-6-(4-曱基p底溱-l-基)会啉于125。C，将3g2-^J^-3-絲-4-氯代-6-(4-曱基哌，秦-l-基)会啉和6mL的节基胺搅拌3小时。将反应混合物倾至30mL水中。滤出沉淀物质，用20mL水洗涂。干燥后得到目标化合物2.3g，m.p.:176。C。iH-NMR(DMSO-d6)8.5ppm(t，1H)，7.5-7.15(m，8H)，5.85(s，2H)，5.04(d，2H)，3.65-3.12(m，8H)，2,23(s，3H)。g.)4-甲氧基->[-(4-甲氧基苯曱酰基)-^[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苄基氨基-3-M会啉-2-基苯曱酰胺在搅拌及冷却下，向0.6g2-#^-3-^-4-苄基#^-6-(4-甲基咪溱-1-基)奮啉的2mL的吡咬溶液中加入0.6mL的4-甲氧基苯曱酰氯。于80°C，搅拌反应混合物8小时，然后倾至5mL的水水中。滤出沉淀物质，用3mL水洗涂2次。干燥后得到目标化合物0.63g，m.p.:176°C。iH-NMR(DMSO-d6)8.39ppm(m，1H)，7.95(m，2H)，7.47(m，5H)，7.32(m，5H)，7.14(m,4H)，5.1(m，2H)，3.82(s，3H)，3.52画2.98(m，8H)，2.25(s，3H)。h.)4-甲氧基-N-[6-(4-甲基艰溱-1-基)-4-苄基絲-3-絲会#-2-基苯甲酰胺向2.3g4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(6-(4-曱基旅溱-l-基)-4-千基#^-3-氰基会#"2-基)苯曱酰胺和15mL的乙腈溶液中加入4mL的1N曱醇制氢氧化钾溶液。于回流下，加热反应混合物10分钟，加入lmL的冰乙酸，然后用12mL的1M碳酸氢钠溶液中和。滤出沉淀，自15mL的甲醇和35mL水的混合物中再结晶黄色晶体物质。干燥后得到目标化合物l.lg，m.p.:173。C。！H-NMR(DMSO-d6)10.53ppm(m，1H)，8.39(m，1H)，7.95(m，2H)，7.57(m，3H),7.34(m，5H)，7.04(m,2H)，5.1(m，2H)，3.82(s，3H)，3.52國2.98(m，8H)，2.25(s，3H)。实施例3.4-甲氧基-N-(6-二甲基氨基-4-苄基^J^3-H^会本2-基)苯甲酰胺在通式(I)中，W和I^代表氢原子，RS代表苯基，基团a.)代表二甲基氨基，R6代表4-甲氧基苯基。a.)2-硝基-5-二甲基氨基苯甲酸于100。C，将5g2-硝基-5-氯代苯曱酸和15mL的60%二曱基胺水溶液的混合物搅拌6小时。蒸发反应混合物，残留物溶于15mL水。用乙酸将混合物pH调节至6。滤出沉淀的黄色晶体物质，用水洗涤并干燥，得到3.4g目标化合物。Mp.:189。C。化匪R(DMSO-d6)7.78ppm(d，1H)，6.59(m，1H)，6.48(m,1H)，3.0(s，6H)。b.)2-M-5-二甲基#^基苯曱酸于回流下，将2.1g2-硝基-5-二曱基氨基苯曱酸、7mL的环己烯和1.5gPd/C(10。/。)的混合物在60mL乙醇中加热6小时。热反应混合物经硅藻土垫过滤。蒸发滤液得到l.lg目标化合物。M.p.:232°C。'H-NMR(DMSO-d6)7.01ppm(m，1H),6.84(m，1H)，6.78(m,1H)，2.88(s，6H)。c.)5-二甲基M靛红酸酐于搅拌和外部冷水冷却下，向8.9g2-氨基-5-二曱基氨基苯甲酸的60mL的二5悉烷混合物中，滴加入10mL双光气。于回流下，加热混合物4小时。自冷却的反应混合物中滤出固体物质，用50mL乙醚洗涤。在50mL的曱醇和5mL的三乙胺混合物中搅拌产物5分钟，滤出，用30mL甲醇洗涤。干燥后得到7g目标产物，m.p.:258。C。^-NMR(DMSO-d6)7.56ppm(m,1H)，7.42(m，1H),7.13(m，1H)，2.97(s，6H)。丄)2-#^-3-|1^-4-羟基-6-二曱基#^奮啉向4g丙二腈的50mL的二甲基甲酰胺溶液中分份加入2.4g氢化钠的60%油性*体。向澄清溶液中加入8g5-二甲基^靛红酸酐，并于室温下搅拌混合物10小时。将混合物用70mL水稀释并用2x30mL的乙酸乙酯萃取。水相真空蒸发，固体残留物溶于20mL水，pH值用乙酸调节至6。滤出沉淀物质，用水洗涤。干燥后得到目标化合物6.5g，m.p.:360。C。1H-NMR(DMSO-d6)7.43ppm(m，1H)，7.23(m，1H)，7.11(m，1H)，2.95(s，6H)。e.)2-iJ^-3-絲-4-氯代-6-二甲基絲会啉于120°C，将1.7g2-氨基-3-M-4-羟基-6-二曱基絲会啉和3.4mL的磷酰氯混合物搅拌4小时。将冷却的反应混合物倾至30g水上，用10%氩氧化钠溶液调节混合物pH值至8，并将沉淀物质滤出。干燥后得到目标化合物1.5g，m.p.:285。C。^-NMR(DMSO-d6)7.43ppm(mm，1H),7.21(m，1H)，7.05(m，1H)，6.75(s，2H)，2.99(s，6H)。f.)2-M-3-M-4-苄基氨基-6-二甲基M奎啉于125。C将3g2-#^-3-^-4-氯代-6-二曱基#^会啉和6mL的苄基胺搅拌3小时。反应混合物倾至30mL水中。滤出沉淀物质，用20mL水洗涤。干燥后得到目标化合物2.3g,m.p.:265°C。1H-NMR(DMSO-d6)8.55画8.45ppm(m，2H)，7.8(m,1H)，7.5-7.23(m，7H)，6.25(s，2H)，5.08(d，2H)，2.99(s，6H)。g.)4-曱氧基-N-(4-曱氧基苯甲酰基)-N-(6-二甲基氨基-4-苄基氨基-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺于搅拌并冷却下，向O.化2-絲-3-絲-4-苄基氨基-6-二甲基絲会啉的2mL的吡咬溶液中加入0.4mL的4-曱氧基苯甲酰氯。于80。C，搅拌反应混合物8小时，然后倾至5mL的冰-水中。滤出沉淀物质，用3mL水洗涤2次。干絲得到目标化合物0.538,m.p.:156°C。^-NMR(DMSO-d6)8.35ppm(m，1H)，7.9(m，2H)，7.47(m，5H)，7.3(m，5H)，7.1(m,4H)，5.12(m,2H)，3.82(s，3H)，3.0(s，6H)。h.)4-甲氧基-N-(6-二甲基絲-4-苄基絲-3-猛全啉-2-基)苯曱酰胺向2.3g4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(6-二甲基M-4-苄基氨基-3-^奮啉-2-基)苯甲酰胺的20mL的乙腈溶液中加入5mL的1N甲醇制氬氧化钾溶液。于回流下加热反应混合物IO分钟，加入1.5mL的水乙酸，然后用15mL的1M碳酸氢钠溶液中和。滤出沉淀，自5mL的二甲基曱酰胺和40mL的乙醇的混合物中将黄色晶体物质再结晶。干燥后得到1.3g目标化合物，m.p.:185。C。^-NMR(DMSO-d6)10.5ppm(m，1H)，8.35(m，1H)，7.91(m，2H)，7.53(m，3H)，7.3(m,5H)，7.02(m，2H)，5.1(m，2H),3.85(s，3H)，3.0(s，6H)。实施例44-甲氧基-N-(6-二甲基氨基-4-2-呋喃基甲基氨基]-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺在通式(I)中，W和I^代表氢原子，RS代表2-吹喃基M，基团a.)代表二甲基M，R6代表4-曱氧基苯基。a.)2-絲-3-総-4-[2-呋喃基甲基絲-6-二甲基^J^会啉于125'C，将3g2-^J^-3-氰基-4-氯代-6-二甲基^J^喹啉和6mL的糠基胺搅拌3小时。将反应混合物倾至30mL水中。滤出沉淀物质，用20mL水洗涂。干燥后得到目标化合物2.05g，m.p.:235°C。^-NMR(DMSO-d6)8.7ppm(m，1H)，7.6(m，1H)，7.35陽7.23(m，3H)，6.8(s，2H),6.4(m，2H),5.06(d，2H)，2.96(s，6H)。b.)4-曱氧基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(6-二曱基氨基-4-[2-呋喃基曱基氨基-3-^会眷2-基)苯甲酰胺于搅拌并冷却下，向0.4g2-^J^3-^J^-4-[2-呋喃基甲基氨基-6-二甲基M会啉的2mL的吡咬溶液中加入0.4mL的4-甲氧基苯甲酰氯。于80。C搅拌反应混合物8小时，然后倾至5mL的冰-水中。滤出沉淀物质，用3mL水洗涤2次。干燥后得到目标化合物0.5g，m.p.:143。C。'H-NMR(DMSO-d6)8.35ppm(m，1H)，7.9國7.1(m，14H)，5.12(m，2H)，3.82(s,6H)，3.0(s，6H)。c.)4-甲氧基-N-(6-二曱基氨基-4-[2-呋喃基甲基氨基-3-氰基会啉基)苯曱酰胺；向2.3g4-曱氧基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(6-二甲基猛-4-[2-呋喃基甲基氨基-3-"^会啉-2-基)苯曱酰胺的20mL乙腈溶液中，加入5mL的1N甲醇制氢氧化钾溶液。于回流下，加热反应混合物10分钟，加入1.5mL的水乙酸，然后用15mL的1M碳酸氢钠溶液中和。滤出沉淀，自5mL的二甲基甲酰胺和40mL的乙醇的混合物中再结晶黄色晶体物质。干燥后得到目标化合物l.lg,m.p.:195°C。力-NMR(DMSO-d6)10.5ppm(m，1H)，8.25(t，1H)，7.98(m，2H)，7.63-7.03(m，7H)，6.42(d，lH)，5.04(d，2H)，3.85(s,3H)，3.05(s，6H)。实施例54-曱氧基-N-(6-二曱基氨基-4-[2-噻吩基甲基氨基-3-氰基会啉-2-基)苯甲酰胺在通式(I)中，Ri和R2代表氩原子，R3代表2-瘗吩基甲基M，基团a.)代表二曱基絲，R6代表4-甲氧基苯基。a.)2-絲-3-氰基-4-[2-噻吩基甲基絲l-6-二甲基絲奮啉于125。C下，将3g2-氨基-3-氰基-4-氯代-6-二曱基tt会啉和6mL2-噻吩基甲基胺搅拌3小时。反应混合物倾至30mL水中。滤出沉淀物质，用20mL水洗涤。干燥后得到1.9g目标化合物，m.p.:211。C。^-NMR(DMSO-d6)8.2ppm(m，1H),7.46画6.95(m，6H)，6.08(s，2H)，5.18(d，2H)，2.94(s，6H)。b.)4-曱氧基-]\-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(6-二甲基氨基-4-[2-噻吩基甲基氨基-3-鉢会啉-2-基)苯甲酰胺于搅拌和冷却下，向0.化2-氨基-3-絲-4-[2-瘗吩基甲基絲1_6-二甲基^J^会啉的2mL吡啶溶液中，加入0.4mL的4-曱氧基苯曱酰氯。于80°C搅拌反应混合物8小时，然后倾至5mL的冰-水中。滤出沉淀物质，用3mL水洗涤2次。干燥后得到0.43g目标化合物，m.p.:171°C。iH-NMR(DMSO-d6)8.35ppm(m，1H)，7.9-7.05(m，14H)，5.12(m，2H)，3.82(s,6H)，3.0(s，6H)。c.)4-甲氧基-N-(6-二甲基氨基-4-[2-噻吩基甲基氨基]-3-氰基全啉-2-基)苯甲酰胺向2.3g4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(6-二甲基絲-4-[2-嚷吩基甲基^J小3-^J^会啉-2-基)苯甲酰胺的20mL乙腈溶液中，加入5mL的1N曱醇制氢氧化钾溶液。于回流下加热反应混合物IO分钟，加入1.5mL的冰乙酸，然后用15mL的1M碳酸氩钠溶液将其中和。滤出沉淀，黄色晶体物质自5mL的二甲基曱酰胺和40mL的乙醇混合物再结晶。干燥后得到1.15g目标化合物，m.p.:163。C。1H-NMR(DMSO-d6)10.5ppm(m,1H)，8.3(t，1H)，7.98(m，2H)，7.63誦6.96(m，8H)，5.2(d，2H)，3.85(s，3H)，3.05(s，6H)。实施例64-甲氧基-N-[6-(哌溱-l-基)-4-苄基^J^3-^J^会^2-基苯甲酰胺在通式(i)中，Ri和R2代表氩原子，r3代表笨基，基团a.)代表哌溱-l-基，R6代表4-甲氧基苯基。a.)2-硝基-5-(4-节基哌溱-l-基)苯甲酸于120。C将20g2-硝基-5-氯代苯甲酸和50mLN-千基哌溱混合物搅拌6小时。向反应混合物中加入250mL的乙酸乙酯。滤出沉淀的黄色晶体物质，溶于200mL水。混合物pH值用乙酸调节至6。滤出沉淀物质，用水洗涤并干燥，得到30g目标化合物。Mp.:172。C。^-NMR(DMSO-d6)7.8-6.7ppm(m，8H)，3.5(s，2H)，3.5-2.8(m，8H)。b.)2-絲-5-(4-爷基哌溱-l-基)苯曱酸于回流下，将6g2-硝基-5-(4-节基哌溱-l-基)苯甲酸，15mL的环己烯和3gPd/C(10。/。)混合物于120mL乙醇中加热6小时。热反应混合物经硅藻土滤垫过滤。蒸发滤液得到4.8g目标化合物。M.p.:242。C。1H-NMR(DMSO-d6)7.5-6.8ppm(m，8H)，3.68(s，3H)，3.5-2.95(m，8H)。<:.)5-(4-千基艰嗪-1-基)靛红酸酐于搅拌和外部冷水冷却下，向15g2-l^-5-(4-千基哌噪-l-基)苯甲酸的90mL二5恶烷混合物中滴加12.7mL双光气。于回流下将混合物加热4小时。自冷反应混合物中滤出固体物质，用120mL乙醚洗涤。于100mL的甲醇和10mL的三乙胺混合物中将产物搅拌5分钟，滤出并用50mL曱醇洗涤。干燥后得到17g目标产物，m.p.:235。C。^-NMR(DMSO-d6)7.68-7.1ppm(m，8H)，3.6(s，2H)，3.5画2.5(m，8H)。丄)2-絲-3-絲-4-羟基-6-(4-苄基哌溱-1-基)奮啉将6.1g丙二腈溶于100mL的二曱基甲酰胺。向溶液中，分几份加入3.6g60。/。氢化钠的油性^t体。向澄清溶液中加入18g5-(4-千基派溱-l-基)餃红酸酐并将混合物于室温下搅拌10小时。反应混合物用100mL水稀释并用2x50mL的乙酸乙酯萃取。真空蒸发7jC相，固体残留物溶于50mL水，pH值用乙酸调节至6并回流5小时。冷却后滤出沉淀物质，用水洗涤。干燥后得到14.3g目标化合物，m.p.:291。C。^-NMR(DMSO-d6)7.7-6.5ppm(m，IOH)，4.2(s，2H)，3.5-2.5(m，8H)。e.)2-氨基-3-絲-4-氯代-6-(4-节基哌溱-l-基)会啉于120。C下，将14g2-絲-3-絲-4-羟基-6-(4-千基哌溱-l-基)会啉和28mL的磷酰氯混合物搅拌6小时。冷却的反应混合物倾至500g冰上，混合物pH值用10%氢氧化钠溶液调节至8，并滤出沉淀物质。干燥后得到14.5g目标化合物，m.p.:206°C。iH-NMR(DMSO-d6)7.7-7.14ppm(m，8H)，6.9(s，2H)，3.7(s，2H)，3.5-2.5(m，8H)。f.)2-狄-3-絲-4-苄基M-6-(4-苄基哌溱-l-基)会啉于125-C下，将14g2-絲-3-絲-4-氯代-6-(4-节基哌唤-l-基)会啉和28mL的千基胺搅拌4小时。反应混合物倾至100mL水中。滤出沉淀物质，用2x50mL水洗涤。干躲得到8g目标化合物，m.p.:202°C。1H-NMR(DMSO-d6)8.1ppm(m，1H)，7.5-7.2(m，13H)，5.8(s，2H)，5.0(d，2H)，3'54(s，2H)，3.5-2.5(m，8H)。g.)4-曱氧基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(6-(4-苄基哌嗪-l-基)-4-苄基氨基-3-壹啉-2-基)苯曱酰胺于搅拌和冷却下，向0.9g2-氨基-3-絲-4-千基氨基-6-(4-苄基p底溱-l-基)奮啉的5mL的含有0.3mL的三乙胺的乙酸乙溶液酯中，加入0.5mL的4-甲氧基苯曱酰氯。于80'C，搅拌反应混合物8小时，然后倾至10mL的冰-水中。滤出沉淀物质，用3mL水洗涤2次。干燥后得到0.53g目标化合物，m.p.:157。C。^画NMR(DMSO-d6)8.92ppm(t，1H)，8.32(m，4H)，7.61(m，3H)，7.38(m，5H),7.12(m，4H)，5.1(d，2H)，3.82(s，6H)，3.56(s，2H)，3.5-2.5(m，8H)。h.)4-甲氧基-N-[(6-(4-苄基哌嗪-l-基)-4-苄基氨基-3-氰基喹啉-:2-基l苯甲酰胺向2.0g4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯曱酰基)-N-(6-(4-苄基哌嗪-l-基)-4-苄基M-3-氰基会^2-基)苯甲酰胺的20mL的乙腈溶液中加入4mL的1N甲醇制氢氧化钾溶液。于回流下加热反应混合物10分钟，加入1.5mL的冰乙酸，然后用15mL的1M碳酸氢钠溶液中和。沉淀滤出，自5mL的二甲基甲酰胺和40mL的乙醇混合物中再结晶黄色晶体物质。干燥后得到1.3g目标化合物，m.p.:260°C。iH-NMR(DMSO-d6)10.5ppm(s，1H)，8.92(t，1H)，7.97-7.01(m，17H),5.1(d，2H)，3.82(s，3H)，3.56(s,2H)，3.5-2.5(m，8H)。i.)4-甲氧基-N-[(6-(哌溱-l-基)-4-节基狄-3-絲奮啉-2-基)苯甲酰胺将lg4-曱氧基-N-[(6-(4-苄基哌溱-l-基)-4-苄基M-3-M会啉-2-基]苯曱酰胺溶于含有0.5mL的乙酸的二甲基甲酰胺和水中，于45。C，在50mgPd/C(10。/。)存在下氩化4小时。滤出催化剂并蒸发溶剂后，经层析纯化粗品产物，得到0.65g目标化合物，mp:145。C。iH-NMR(DMSO-d6)10.5ppm(s，1H)，8.48(m，1H)，7.94(m,2H),7.6-7.35(m，2H)，7.33(s，5H)，7.24(m，1H)，7.02(m，2H)，5.08(d，2H)，3.83(s，3H)，3.22(m，4H)，2.86(m，4H)。实施例7]\-[6-絲-4-(苄基氨基)-3-氰基会啉-2-基-4-甲氧基苯曱酰胺在通式(i)中，！^和R2代表氢原子，R3代表苯基，NR4r5代表NHz，R6代表4-曱fL&苯基。a，)5-硝基靛红酸酐于搅拌下，向37g2-M-5-硝基苯曱酸的500mL二喷、烷混合物中滴加入24.5mL双光气。于回流下，加热混合物6小时然后蒸发至干。残留物悬浮于100mL的乙醚并滤出，得到41.4g目标产物，为盐酸盐，m.p.:256画259。C。LC-MS:MH+209;寸果留时间5.00分钟。^-NMR(DMSO-d6)8.54(d，1H)，8.46(dd，1H)，7.37(d，1H)ppm。b，)2-^J^-3-^-4-羟基-6-硝基全啉向47.25g5-硝基锭红酸酐的230mL的DMF溶液中，加入15g丙二腈和63.3mL的三乙胺，于60。C，搅拌反应混合物2小时。减压蒸发溶剂，残留物与570mL的乙腈和114mL的浓盐酸混合。于室温下搅拌溶液过夜。然后滤出沉淀，用水和乙醇洗涤，得到49.7g产物，m.p.:>360°C。LC-MS:MH+231;保留时间4.78分4中。^-NMR(DMSO-d6)8.64(d，1H)，8.36(dd，1H)，7.6(s,2H)，7.55(d，1H)ppm。c，)2-氨基-3-氰基-4-氯代-6-硝基会啉将搅拌的48.5g2-M-3-ll^-4-羟基-6-硝基全啉和550mL的磷酰氯混合物回流4小时。浓缩反应混合物至其体积的一半，并将残留物倾至1500g水上。滤出黄色沉淀，用水洗涤，得到60.5g固体。于室温下将25g该固体在500mL的0.5NHC1中搅拌6小时，然后滤出沉淀，用水洗涤，得到18.5g产物，m.p.:>360。C。LC-MS:MH+249;保留时间5.94分钟。'H誦NMR(DMSO-d6)8.73(d，1H)，8.48(dd，1H)，7.92(d，1H)ppm。d，)2-M-3-^-4-苄基M-6-硝基全啉于55°C,将7g2-#^-3-^&-4-氯代-6-硝基会啉和30mL的爷基胺混合物搅拌1.5小时。反应混合物倾至30mL水中。滤出沉淀物质，用水洗涤，得到7g目标叶匕合物，m.p.:280-283。C。LC-MS:MH+2320;保留时间5.19分钟。力-匪R(DMSO-d6):9.28(d，1H)，8"0(t，1H)，8.24(dd,1H)，7.3(m，5H)，6.98(s，2H)，5.04(d，2H)ppm。e，)4-曱氧基-]\-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(4-苄基氨基-3-氰基-6-硝基喹啉-2-基)苯甲酰胺将3.5g2-狄-3-絲-4-爷基氨基-6-硝基会啉的50mL的无水吡咬悬浮液与5.6g4-曱氡基苯甲酰氯回流3.5小时。减压蒸发溶剂，残留物悬浮于30mL的饱和Na;jC03水溶液。悬浮液用3x25mLCH;rCl2萃取。将合并的有机萃取物蒸发至干，残留物溶于乙醚，溶液在水箱出放置过夜。滤出沉淀，用乙醚洗涤，得到6，25g目标化合物，m.p.:145-148°C。LC-MS:MH+588;保留时间7.00分钟。^]^_[(4-节基^1^-3-^&-6-硝基奮#"2-基)]-4-甲氧基-苯甲酰胺将6.2g]\-(4-甲氧基苯曱酰基)-1^(4-节基氨基-3-氰基-6-硝基喹啉-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺的75mL的乙腈悬浮液与25.2mL的1N曱醇制氢氧化钾溶液回流6分钟。趁热将4.4mL的冰乙酸滴加至溶液中，冷却并用56.3mLlMNaHC03水溶液中和。滤出沉淀，用水洗涤，得到4.1g目标化合物，m.p.:264画266。C。！H-NMR(DMSO-d6)10.9(s，1H)，9.55(d，1H)，9.28(t，1H)，8.77(d，1H)，8.48(dd，1H)，8.00(d，2H),7.90(d，1H),7.4(m，4H)，7.29(m，1H),7.05(d，2H)，5.12(d，2H)，3.84(s，3H)ppm。8，)^[6-絲-4-(苄基絲)-3-絲会*2-基-4-甲氧基苯甲酰胺将320mL的乙醇、80mL水、200mL的THF、7.6g铁粉和lmL的浓HC1混合物回流10分钟。然后加入9gN-[(4-千基^J^3-^J^-6-硝基喹啉-2-基-4-甲氧基-苯甲酰胺，将反应混合物充分回流2小时，然后冷却至35°C。滤出沉淀，用1:1的CH2Ch和乙醇混合物洗涤。合并的有机溶液经活性炭过滤并蒸发至干。残留物悬浮于50mL水和10mL的乙醇混合物，滤出固体物质，用水洗涤，得到6.65g目标化合物，mp:228-230°C。LC画MS:MH+424;保留时间5.33分4中。！H画NMR(DMSO-d6)10.44(s，1H)，8.0(s+d，3H)，7.50(d，1H)，7.3-7.1(m，7H)，7.03(d，2H)，5.55(s，2H)，5.04(d，2H),3.83(s，3H)ppm。实施例8N-(6-絲-4-[(2-噻吩基曱基)氨基)]-3-氰基奮啉-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺在通式(I)中，R1和R2代表氢原子，R3代表2-瘗吩基,NR4R5代表NH2，W代表4-甲氧基苯基。a，)2-絲-3-猛-4-(2-噻吩基曱基)絲-6-硝基全啉采用与实施例7d相同的方法，将千基胺改为(2-噻吩基曱基)胺，得到7.1g目标4匕合物，m.p.:277-280。C。LC-MS:MH+326;寸呆留时间5.25分钟。b，)N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-[3-氰基-6-硝基-4-(2-噻吩基甲基)-氨基喹淋—2-基-4-甲氧基苯曱酰胺以2-氨基-3-氰基-4-(2-噻吩基甲基)JL^-6-硝基喹啉(3.6g)为原料开始反应，采用实施例7e所述方法，制备6,3g目标化合物，m.p.:174-177°C。LC-MS:MH+595;保留时间7.16分钟。c，)N-[3-氰基-6-硝基-4-(2-噻吩基甲基)氨基查啉-2-基1-4-甲氧基苯甲酰胺以N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-[3-氰基-6-硝基-4-(2-噻吩基甲基)氨基喹啉-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(6.2g)为原料开始反应，采用实施例7f所述方法，制备4.3g目标化合物，m.p.:217-220。C。LC-MS:MH+460;保留时间6.57分4中。！H-NMR(DMSO-d6):ll.O(s，1H)，9.50(s，1H)，9.29(s，1H)，8.48(dd，1H)，8.02(d，2H)，7.卯(d，1H)，7，48(dd，1H),7.21(d，1H)，7.0(m，3H),5.27(s，2H),3.85(s,3H)ppm。d，)N-(6-氨基-4-[(2-噻吩基甲基)氨基-3-氰基喹啉-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺；N-4-(2-噻吩基甲基)絲-3-氰基-6-硝基会啉-2-基]-4-曱氧基苯甲酰胺(10g)为原料开始反应，采用实施例7g所述方法，制备9，3g目标化合物，mp:200画203。C。LC-MS:MH+430;保留时间5.52分钟。，H-NMR(DMSO-d6)10.48(s，1H),7.98(s+d，3H)，7.50(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.21(s，1H)，7.16(dd，1H)，7.1l(d，1H)，7.04(d，2H)，6.98(dd，1H)，5.45(s，2H)，5.18(d，2H)，3.84(s，3H)ppm。实施例9N-(4-(苄基^iJ0-3-絲-6-(曱基#^)壹啉-2-基}-4-曱氧基苯甲酰胺在通式(I)中，Ri和R2代表氬原子，R3代表苯基，R4代表Me，议5代表H且R6代表4-甲氧基苯基。将igN-(4-(苄基氨基)-3-氰基-6-絲喹t2-基)-4-曱氧基苯甲酰胺和0.65g多聚甲醛在48mL乙醇和48mLCH2C12混合物中的悬浮液与0.5mL的54。/oHBF4的乙醚溶液一起回流1.5小时。加入0,3gNaBH4后，继续回流1.5小时，然后再加入0,3gNaBH4并回流2小时。重复加入0.25mL的54%HBF4的乙醚溶液和0.3gNaBH4后，再继续回流1.5小时。趁热过滤反应混合物，固体用1:1的CH2C!2和乙醇混合物洗涤。浓缩合并的有机溶液，残留物经珪胶层析(洗脱液为50:1的CHCl3和乙酸乙酯的混合物)，得到粗品产物。自2:1的乙醇和DMF的混合物再结晶，得到0.6g目标化合物，m.p.:237画240。C。LC-MS:MH+438;保留时间5.76分钟。iH-NMR(DMSO-d6)10.43(s，1H)，8.18(t，1H)，7.94(d，2H)，7.50(d，1H)，7.3画7.0(m，9H)，6.24(m，1H)，5.08(d，2H)，3.83(s，3H)，2.83(d，3H)ppm。实施例10N-(3-氰基-6-(甲酰基氨基)-4-(2-噻吩基甲基)氨基喹啉-2-基-4-甲氧基苯甲酰胺在通式(I)中，Ri和R2代表氯原子，R3代表2-镶吩基，R4代表Me，R5代表CHO且R6代表4-曱氧基苯基。于100。C,将0.32g^{6-#^-4画[(2-噻汾基甲基)絲-3-脉奮啉-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺的悬浮液置于60mL的甲酸曱酯中，并且装在密封容器(内压10巴)中7小时。冷却后蒸发溶剂，残留物自CH2Cl2/MeOH再结晶，得到0.22g目标化合物，m.p.:223-226°C。LC-MS:MH+458;保留时间5.71分4中。实施例11{4-(节基氨基)-3-総-2-[(4-曱氧基苯曱酰基)絲]会啉-6-基}絲磺酸在通式(I)中，Ri和R2代表氬原子，R3代表苯基，R4代表H，R5代表S02OH且R6代表4-曱氧基苯基。向5.2g328204(纯度85%)的160mL水和200mL乙醇溶液中加入20mL的1NNaOH水溶液。将溶液加热至沸腾，然后加入2.27gN-(4-节基#^-3-^^-6-硝基会啉-2-基-4-甲氡基苯曱酰胺，持续回流2小时。于室温下方文置反应混合物过夜，然后浓缩成体积的一半。加入1NNaOH溶液碱化残留物(pH-8)，用CH2Cl2萃取。加入浓HC1溶液将水溶液酸化至pEN5并滤出沉淀。固体经硅胶层析(洗脱液先用乙酸乙酯/甲醇/25%氨混合物=220/30/2，然后再用200/80/2)，得到0.5g目标化合物，为铵盐，m.p.:220國222。C。LC陽MS:MH+504;保留时间5.56分4中。'H-NMR(DMSO-d6)10.48(s,1H)，8.21(s,1H)，8.09(t,1H)，7.95(d，2H)，7.70(s，1H)，7.62(d，1H)，7.56(d，1H)，7.3(m，4H)，7.25(m，1H)，7.03(d，2H)，5.05(d，2H)，3.83(s，3H)ppm。实施例12{4-(千基絲)-3-絲-2-[(4-曱緣苯甲酰基)絲会啉-6-基}甲基絲磺酸在通式(I)中，Ri和R2代表氬原子，R3代表苯基，R4代表Me，115代表S02OH且R6代表4-曱lL&苯基。于室温下，将110mgN-H-(苄基氨基)-3-氰基-6-(曱基氨基)喹啉-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺的10mL的吡啶溶液与0.2mLDBU和150mg吡啶镥-S03复合物搅拌2小时。浓缩反应混合物至干，残留物经硅胶层析(洗脱液混合物乙酸乙酯/曱醇/25%铵=200/80/2)，得到10mg目标化合物，为铵盐。LC-MS:MH+518;保留时间6.22分钟。实施例13N-(4-(苄基氨基)-3-氰基-6-[曱酰基(曱基)氨基喹啉-2-基}-4-甲氧基苯曱酰胺在通式(I)中，！^和R2代表氢原子，R3代表苯基，R4代表Me，W代表CHO且R6代表4-甲氧基苯基。将110mg1\-{4-(千基氨基)-3-絲-6-(曱基絲)会啉-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺的悬浮液在10mL的甲酸乙酯中回流24小时。冷却后，滤出沉淀的晶体，用曱酸乙酯和乙醇洗涤，得到30mg目标化合物，m.p.:237-240°C。LC-MS:MH+465;寸呆留时间6.11分钟。实施例144-甲氧基-N-[6-(4-甲酰基P底溱-l-基)-4-苄基絲-3-氰基奮t2-基苯甲酰胺在通式(I)中W和W代表氬原子，R"代表苯基，基团a,)代表4-曱酰基哌"H-基，R6代表4-曱氧基苯基。将120mg4-曱氧基-N-[6-(哌嗪-l-基)-4-千基氨基-3-氰基奮啉-2-基苯甲酰胺的5mL的甲酸乙酯溶液回流2小时。冷却后蒸发溶剂，残留物自甲醇再结晶，得到65mg目标化合物。mp:243。C。力-NMR(DMSO-d6)10.6ppm(s，1H)，8.48(m，1H)，8.1(s，1H)，7.94(m，2H)，7.6-7.1(m，8H)，7.05(m，2H),5.1(d，2H),3.82(s，3H)，3.7画3.2(m，8H)。实施例154-[2-(苯曱酰基^J0-4-苄基JL&)-3-絲会芈6-基]哌唤-l-磺酸在通式(I)中，Ri和R2代表氬原子，R3代表苯基，基团a,)代表4-磺酰基哌溱-l-基，RS代表4-甲絲苯基。将50mg4-甲猛-N-[6-(派^^l-基)-4-苄基絲-3-氰基全啉-2-基I苯甲酰胺的0.5mL吡啶和吡咬錄-S03复合物的溶液回流2小时并根据文献中描述的方法处理(G..F.Smith和D.A.Taylor，Tetrahedron,29，669，1973)。LC-MS:MH+572;寸呆留时间5.9分4中。其中W和I^代表氢原子、X代表-NH-基团且n代表l的另外的通式(I)化合物的结构及物理特征如下表I所示表I<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>实施例40可以才艮据已知的方法制备具有下列组分的片剂活性成分25mg乳糖50mg^:晶纤维素21mg交聚聚维酮3mg硬脂酸镁lmg生物测定方法与人腺苷A3受体的结合制备细胞膜悬浮液将表达克隆的人A3受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-hA;j)适当地培养并维持。得到融合的细胞层，经37°CPBS洗涤自细胞中除去培养基，然后将细胞悬浮于水冷的PBS中，离心分离(1000xg10分钟)(Sigma3K30)并采用特氟纶均化器(B.BraunPotterS)于1500/分转速下均化15秒，该过程在下列緩冲液中进行50mMTris、10mMMgCl2、lmMEDTA，pH8.0。离心悬浮液(43，000g，10分)。将沉淀悬浮于上述緩冲液中，蛋白浓度为0.1mg/ml(布拉德福方法)。将细胞膜制剂分份储存于-80。C待用。结合测定方法于室温下，在温育緩冲液(50mMTris，lOmMMgCl2，lmMEDTA，3U/mL腺苷脱氨酶，pH8.0)中，在0.5nM[125I]AB-MECA(p-氨基-3-碘代-千基-5'-N-甲基甲酰氨基腺苦)(100，000cpm)和lOO^MR-PIA(NL-2-苯基异丙基腺苷)存在下，温育CHO-hA3细胞膜制剂(含有2jig蛋白质)1小时，从而测定总量为50|uL的体积中待测化合物的非特异性结合。在96孔Brandel细胞收集器上经WhatmanGF/B玻璃纤维过滤器(用0.5%聚乙烯亚胺预浸3小时)过滤，用lmL冰冷的50mMTris、10mMMgCl2、lmMEDTA(pH8.0)洗涤4次。用y画计数器(1470Wizard,Wallac)测定活性。抑制率[%]=100-((在待测化合物存在下测定的活性-非特异性活性)/(总活性-非特异性活性))*100。人腺苷&受体结合测定制备细胞膜悬浮液将表达克隆的人&受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-hA0适当地培养并维持。得到融合的细胞层，经37。CPBS洗涤自细胞中除去培养基，然后将细胞悬浮于水冷的PBS中，离心分离(1000xg10分钟)(Sigma3K30)并采用特氟纶均化器(B.BraunPotterS)于1500/分转速下均化15秒，该过程在下列緩冲液中进行50mMTris、lOmMHCl,pH7.4。离心悬浮液(43，000g，10分)。沉淀悬浮于上述緩冲液中，蛋白浓度5mg/ml(布拉德福方法)。将细胞膜制剂分份储存于-80°0待用。结合测定方法于室温下，在温育緩冲液(50mMTris，3U/mL腺苷脱氨酶，pH7.4)中，在10nM[3HCCPA(2-氯代-N、环戊基-腺苷)(80，000dpm)和10fiMR-PIA(N6-[L-2-苯基异丙基]腺苷)存在下，温育CHO-hAi细胞膜制剂(含有50ng蛋白质成分)3小时，从而测定总量为100pL的体积中待测化合物的非特异性结合。在96孑LBrandel细胞收集器上经WhatmanGF/B玻璃纤维过滤器(用0.5%聚乙烯亚胺预浸3小时)过滤，用1mL冰冷的50mMTris(pH7.4)洗涤4次。在200jilHiSafe-3混合液存在下，用|3-计数器(1450Microbeta，Wallac)测定活性。抑制率[。/ol-100-((在待测化合物存在下的活性-非特异性活性)/(总活性-非特异性活性))*100。人腺苷A2a受体结合测定结合测定方法于室温下，在温育緩冲液(50mMTris-HCl、10mMMgCl2、lmMEDTA、2U/mL腺香脱氨酶，pH7.4)中，在20nM[3H]CGS-21680(2-[p-(2-羰基乙基)苯基乙基氨基-5，-N-乙基甲酰氨基腺苷)(200，000dpm)和50nMNECA(5，-N-乙基曱酰氨基腺苷)存在下，温育7照细胞膜制剂(转染于HEK-293细胞中的人A2a腺苷受体，源自ReceptorBiology,Inc)90分钟，从而测定总量为100pL的体积中待测化合物的非特异性结合。在96孔Brandel细胞收集器上经WhatmanGF/B玻璃纤维过滤器(用0.5%聚乙烯亚胺预浸3小时)真空过滤，用lmL冰冷的50mMTris、lOmMMgCl2、lmMEDTA、0.9。/。NaCl(pH7.4)洗涤4次。在200jilHiSafe-3混合液存在下，用p-计数器(1450Microbeta，Wallac)测定活性。抑制率[%=100-((在待测化合物存在下的活性-非特异性活性)/(总活性-非特异性活性》*100。人腺苦A2b受体结合测定结合测定方法于室温下，在温育緩沖液(50mMTris-HCl、10mMMgCl2、lmMEDTA、O.lmM苯甲脒、2U/mL腺香脱氨酶，pH6.5)中，在32.4nM3HDPCPX(8-环戊基-l，3-二丙基黄嘌呤)(800,000dpm)和lOO^MNECA(5，-N-乙基曱酰氨基腺苷)存在下，温育20.8照细胞膜制剂(转染于HEK-293细胞中的人A;jb腺普受体，源自ReceptorBiology,Inc.)30分钟，从而测定总量为lOOjiL的体积中待测化合物的非特异性结合。在96孔Brandel细胞收集器上经WhatmanGF/C玻璃纤维过滤器(用0.5%聚乙烯亚胺预浸3小时)于25Hgmm真空下过滤，用lmL冰冷的50mMTris(pH6.5)洗涤4次。在200uL的HiSafe-3混合液存在下，用P-计数器(1450Microbeta，Wallac)测定活性。抑制率[%=100-((在待测化合物存在下的活性-非特异性活性)/(总活性—非特异性活性》no0。结果如果化合物在lpM的试验条件下抑制放射配体与人腺苷A3受体的结合的活性可以达到80%,那么则认为该化合物具有生物学活性。[125IAB-MECA在CHO-hA3细胞膜制剂上的解离常数(Kd)可以借助于Scatchard分析(G.Scatchard，Ann.N.Y.Acad.Sci.51:660，1949)经同位素饱和研究进行测定。用Cheng-Prusoff方程(Y.J.Cheng和W.H.Prusoff，Biochem.Pharmacol.22:3099,1973)，将IC知经转换成亲和常数(Ki)。许多通式(I)化合物具有显著的生物学活性。最有活性的通式(I)化合物为权利要求2-4中所定义的那些化合物。特别有效的化合物是在实施例中给出的化合物，其Kj值为0.5nM-900nM，优选0.5nM-700nM。最有效的化合物的Kj值为0.5nM-18nM，最优选0.5-15nM。上述化合物具有优异的生物利用度，并且相对于人腺苷ApA^和A2b受体亚型，它们的选择性至少为3个数量级。此外，上述化合物在静脉内和口腔给药时，作用持续时间长，其EDso值较低，毒性和副作用较低。上述数据说明，通式(I)化合物特别适用于治疗应用。权利要求1.通式(III”)化合物在该式中，R1”代表氢原子或直链或支链C1-4烷基；R2”代表氢原子或直链或支链C1-4烷基；R3”代表氢原子或直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、噻吩基或呋喃基，任选被一个或多个直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基或卤素原子取代；含有一个、两个或三个氮原子的六元或五元杂芳环，或含有一个氮原子和一个氧原子或者一个氮原子和一个硫原子的五元杂芳环，所述杂芳环任选被一个或多个直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基或卤素原子取代；R4”和R5”独立代表氢原子、C3-6环烷基、直链或支链C1-4烷基或保护基团，所述烷基任选含有氨基、被一个或两个直链或支链C1-4烷基取代的氨基、羟基、羧基或被直链或支链C1-4烷基取代的烷氧基；或者R4”代表氢原子或直链或支链C1-4烷基或苄基，且R5”代表氢原子、-SO2OH基团或直链或支链C1-4酰基或保护基团，或者R4”和R5”与氮原子一起形成硝基或通式a”.)基团其中R7”和R8”独立代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基；Z”代表氧原子、硫原子、-CHR10”-基团或-NR11”-基团，其中R10”代表氢原子、直链或支链C1-4烷基，或者C3-6环烷基，且R11”代表氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、-SO2OH基团、直链或支链C1-4酰基；m”代表1、2或3；o”代表1、2或3；p”代表0或1；r”代表0或1；X”代表-CH2-基团、-NH-基团、-NR9”-基团，或者硫原子、氧原子、磺酰基或磺酰氧基，其中R9”代表直链或支链C1-4烷基或C3-6环烷基；n”代表0、1或2。2.通式(IV")化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>在该式中，114"和RS"如权利要求3.通式(V")化合物l定义。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>在该式中，W和RS"如权利要求1定义。4.通式(VI")化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在该式中，R""和RS"如权利要求1定义，前提是R""和RS"与氮原子一起不是二曱基氨基和氨基。5.通式(VII")化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在该式中，W和RS"如权利要求1定义，前提是R4'>RS"与氮原子一起不是二甲基絲、二乙基絲和絲。6.通式(VIII")化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在该式中，R""和R5"与氮原子一起代表吗參4-基、N-甲基哌溱-l-基、哌溱-l-基或4-苄基咪溱-l-基。7.通式(XIII")化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(XIII)其中取代基R「、R2"、R3"、R6"和n"如权利要求l定义。全文摘要本发明涉及氨基喹啉衍生物和它们作为腺苷A₃配体的用途。具体而言，本发明公开通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物、异构体(互变异构体、稳变异构体、光学活性异构体)及其盐和溶剂化物，它们为很强的腺苷A₃受体配体，特别是拮抗剂。文档编号A61P11/00GK101239945SQ20081000967公开日2008年8月13日申请日期2004年7月23日优先权日2003年7月31日发明者E·米库什,G·蒂马里,塞赖迪J·瓦尔格内,K·乌尔班-绍宝,K·博埃尔,K·格贝尔,M·菲内,P·奥劳尼,S·巴托里,Z·卡布依申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司