药物组合物及其应用的制作方法

专利名称：药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种含有异喹啉类化合物和透明质酸的药物组合物， 及该组合物在制备非口服给药途径的药物制剂中的用途。
背景技术：
异喹啉类生物碱在植物界分布广泛，主要分布在防己科、毛茛科、小檗科、木兰科、 罂粟科、番荔枝科、樟科、芸香科、使君子科、睡莲科等10多个植物类群中。异喹啉类生物碱 从结构上可分为简单异喹啉类、苄基异喹啉类、苯并菲啶类、萘基异喹啉类、阿朴菲类、原小 檗碱类、普托品类、吗啡类等20余种，总数超过1000种。由于其结构多样，因而具有抗炎、 抗肿瘤、抗菌、抗虐、镇痛、抗心律失常、抗血小板聚集、降压、调节免疫等多种生理活性〔① 程轩轩，王冬梅，杨得坡。中草药，2006，37 (12) 1900 1904 ；②邵顺波，安徽医药，2007， 11(3) :254 255〕。某些异喹啉类生物碱，如蝙蝠葛碱、白屈菜碱、青藤碱、粉防己碱、小檗 碱、莲心碱等，具有明显的抗炎、抗肿瘤、抗菌、镇痛和免疫抑制活性，在临床上可用于肿瘤 和多种自身免疫性疾病的预防和治疗。青藤碱和粉防己碱是异喹啉类生物碱的代表物质，分别来源于抗风湿传统中药青 风藤和防己，具有显著的抗炎、镇痛和免疫抑制作用。其抗炎镇痛机制主要归于对环氧酶 (C0X-2)的选择性抑制和对白介素(IL-Ιβ、IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF_a)等细胞因子的 抑制，抑制炎症过程的多个环节，包括抑制炎症细胞功能、抗自由基损伤、抑制炎症介质释 放和对抗炎症介质的效应等〔①梁瑞燕，曹柳英，王文君，等。广州中医药大学学报，2007， 24(2) :141 143 ；②崔元璐，姚康德，戚爱棣。中草药，2006，37 (12) :1847 1851〕。此 夕卜，青藤碱可促进体外培养成纤维样滑膜细胞的增殖并下调基质金属蛋白酶(MMP-3)的表 达；低浓度的粉防己碱可以促进体外培养软骨细胞的增殖，提高软骨细胞的活性，维持软骨 细胞的功能表达〔①张娟，李娟，赵毅，等。中国中医药信息杂志，2008，15(3) :23 25;② 崔元璐，姚康德，戚爱棣。中草药，2006，37 (12) :1847 1851〕。大量临床资料已证实青藤碱对各种类型关节炎的疗效确切，其治疗急慢性风湿及 类风湿关节炎(RA)的总有效率为85%以上，起效时间为2 3周，约1个月后明显好转。 其给药途径主要为口服，其它还包括肌肉注射、离子导入、穴位注射以及关节腔注射等〔蔡 颖，邱赛红，孙必强。中医药导报，2006，12 (12) :84 86;〕。CNl 154843、CNl 199623和 CN1206588等多项专利公开了青藤碱在治疗视网膜色素膜炎、葡萄膜炎等自身免疫性眼病 的应用，CN100377707公开了青藤碱在治疗老年性黄斑变性、视网膜色素变性以及糖尿病视 网膜病变等视网膜变性疾病中的应用。由于青藤碱口服治疗用药剂量大，用药周期长，采用 关节腔、穴位注射或导入等局部给药方式，可使药物直接作用于病灶，减少用药剂量且减少 全身用药的不良反应，CN1883483公开了适用于局部给药途径的小规格盐酸青藤碱注射液。关节腔注射治疗兔模型膝骨关节炎(OA)的试验表明，青藤碱对血清及关节液中 IL-Il β和IL-6的抑制作用优于玻璃酸钠注射液(博士伦福瑞达公司生产的施沛特 ,， 主要成分为1 %的透明质酸钠)，每周注射一次，连续给药5周后的软骨病理切片观察及Mankin' s评分显示青藤碱有减缓软骨降解、保护软骨的作用，可延缓OA的病变发展进程， 且对软骨退变的延缓优于玻璃酸钠注射液。有临床研究资料报道，关节腔注射治疗40 70 岁的OA患者，青藤碱与透明质酸减轻OA患者病情进展的疗效相当，但前者膝关节疼痛积 分、僵硬积分及关节功能积分(W0MAC评分)的改善程度优于后者，且用药前后的血、尿、大 便常规检查以及肝功、肾功检查未见异常，无明显不良反应及毒副作用〔①杨惠琴，陈礼荣。 中西医结合学报，2008，6(12) :1275 1280 ；②杨惠琴，陈礼荣。中医药导报，2007，13 (10) 62 64 ；③陈礼荣。湖北中医学院硕士学位论文，20080518〕。有临床试验报道膝OA患者 行关节腔冲洗后分别注射青藤碱注射液(正清风痛宁注射液)和曲安奈德注射液，3个月后 随访有效率分别为80%和57%，6个月分别为68%和38%，前者远期疗效优于后者〔甘文， 刘华文，欧泽云，等。中医药导报，2006，12 (9) :36 37〕。透明质酸(hyalouronic acid,简称HA，药品领域称玻璃酸；其钠盐简称SH)是构 成皮肤、玻璃体、关节滑液和软骨组织的重要成分，具有良好的润滑性、黏弹性和非免疫原 性(Laurent TC等，Ann. Rheum. Dis. 1995，54 429 432)。透明质酸及其衍生物在临床上 已得到广泛应用，如作为黏弹剂用于眼科和骨科手术中、关节腔注射用于治疗OA和类风湿 性关节炎(RA)、作为隔离剂用于预防术后粘连、作为填充剂用于软组织修复以及作为药物 媒介用于多种药物制剂中〔凌沛学和贺艳丽等，中国生化药物杂志，1998，19 137 235〕。透明质酸在眼玻璃体中与胶原纤维形成两个相互平衡的网状体系，胶原的网状结 构起固体支架作用，透明质酸的大分子网状结构结合大量的水分，与可溶性蛋白质共同形 成凝胶充填于其中。角膜基质中的透明质酸对维持角膜形态具有重要的作用。玻璃酸钠注 射液(药品用名)、透明质酸凝胶(医疗器械用名)及其衍生物作为眼科手术辅助用黏弹剂 近半个世纪，广泛应用于玻璃体视网膜、前房以及青光眼、角膜移植等多种眼科手术，其具 有扩大手术视野、保护角膜内皮细胞及眼内组织、减少术后并发症、提高手术成功率等多种 作用〔Balazs EA. CurrPharm Biotechnol. 2008Aug ；9 (4) :236_8〕。透明质酸在关节腔内起润滑、屏障及缓冲应力作用。目前，玻璃酸钠钠注射液、 透明质酸凝胶或交联的透明质酸凝胶于关节腔内注射一次或多次，通过补充外源性透明 质酸，增强关节液的黏弹性和润滑功能，保护关节内已损伤或正常的软骨面，阻止关节软 骨的磨损和退变，促进软骨再生与愈合；同时外源性透明质酸可使滑膜组织和关节囊中透 明质酸含量明显升高，缓冲和改变关节腔内致痛因子分布，使关节囊神经末梢离子通透性 发生改变，从而减轻骨关节炎产生的疼痛〔凌沛学.透明质酸.北京中国轻工业出版社， 2000.137 150〕。研究表明，透明质酸凝胶治疗OA的总有效率为80%以上，近三十多年大量的临 床应用资料证明关节腔透明质酸注射不仅仅是对OA症状的缓解，而是可以显著降低关节 的退化(Migliore A, Granata M.Clin Interv Aging. 2008 ；3(2) :365_9〕。交联或未交联 的透明质酸产品注射后的治疗效果可维持5 13周，14 26周或更长时间内也可观察到 OA症状的改善；从安全性的角度看，避免了因使用C0X-2选择性或非选择性非留体抗炎药 (NSAIDs)对心血管、消化道和肾脏的毒副作用，关节腔注射透明质酸是治疗OA较好的选择 (Brzusek D, PetronD.Curr Med Res Opin. 2008 ；24(12) 3307 22.〕。透明质酸对轻、中度OA的疗效显著，但其对重度、晚期OA或RA的疗效欠佳。临床 上对急性发作的OA往往采用关节灌洗并给予皮质类固醇，治疗效果较理想。一个包括10项临床试验的统计分析结果认为，关节腔内皮质激素注射治疗可改善膝OA症状，在2周之 内及 16 24 周有疗效〔Arroll B, Goodyear-Smith F. BMJ.，2004328 (7444) :869 870〕。 虽然有人报道关节内注射透明质酸较注射留体激素药物强的松龙对OA疼痛和功能的改善 作用更显著〔Cabom D，Rush J, Lanzer W, et al. J Rheumatol, 2004，31 (2) :333 343.〕， 但多数临床报道认为关节腔注射皮质激素的短期疗效(注射后1 4周)与注射透明质酸 产品相当，但长期疗效(5 13周或更长)在疼痛积分、僵硬积分或WOMAC评分等一个或多 个指标不及透明质酸产品，且留体激素多次、长期使用可加剧关节软骨的损害以及OA的症 状(BellamyN, Campbell J, Robinson V, et, al. Cochrane Database Syst Rev. ,200619 ； (2) :CD005328〕。 透明质酸为直链的大分子，其分子中每一双糖单位含有一个羧基，可解离成负离 子，等空间距离的负离子相互排斥，使分子在溶液中呈一定刚性的线团状。当达到一定浓度 后，透明质酸分子可相互交错缠绕构成网状结构，使药物分子进入网格中，具有控制药物释 放速度的作用，透明质酸对一些生物大分子药物还有生物黏附作用。透明质酸作为药物缓 释载体具有诸多优点，如优良的生物相容性和可降解性，通过酯化、交联的透明质酸衍生物 由于改善了对强酸、强碱、热、自由基不稳定性及对透明质酸酶的敏感性，使其降解时间延 长，更适宜作为药物缓释载体的应用〔张文强，黄岳山，支晓兴。中国组织工程研究与临床康 复，2008，2(23) :4515 4518〕。由于对软骨和眼组织具有保护作用，透明质酸是制备关节 腔和眼内注射或植入药物最理想的药物载体。Allergan公司研究开发了一种以透明质酸为 载体的皮质激素注射剂(曲安奈德，Triaris )，眼玻璃体内注射用于治疗使用皮质激素外 眼给药无效的内眼炎，以及关节腔内注射用于急性发作的痛风、0A、RA以及滑膜炎的短期辅 助性治疗，安全性和有效性好于以其它赋形剂为载体的同类激素(Bristol-Myers Squibb 公司的 Kenalog -40)。临床有报道透明质酸联合强的松龙、曲安奈德或青藤碱和川弓嗪关节腔注射治疗 重症膝0A，疼痛缓解和功能改善均优于单独使用透明质酸〔周莉华梅步云汤韶明。实中西 医结合临床，2007，7 (4) :93 94〕。但联合用药需要在注射时更换注射器，操作繁琐，增加 污染机会，而且浪费药品包装不利于环保；更重要的是两种药物先后注入，由于透明质酸黏 度大，药物不易均勻分散到透明质酸网状凝胶中，仅是简单混合，难以发挥透明质酸的缓释 作用，药物很快分散流失，治疗效果降低，注射于眼内时还存在不能将药物黏附在特定位置 的问题。本发明以透明质酸作为载体，制备异喹啉类化合物非口服给药途径的药物制剂， 特别是制备关节腔和眼后节局部给药途径的药物制剂，试验证明①异喹啉类化合物的抗 炎、抗过敏、抗氧化或镇痛作用与透明质酸的润滑和组织保护功能相结合，二者对疾病的治 疗起到协同作用，本发明治疗效果好于二者单独给药；②本发明以透明质酸作为药物载体， 异喹啉类药物均勻分散在透明质酸凝胶中，具有一定缓释效果，更利于延长药物在局部的 作用时间，可以降低药物的剂量或减少给药的次数，相同剂量条件下本发明疗效好于二者 联合(先后)给药；③本发明在制备关节腔给药途径药物的应用中，由于异喹啉类化合物对 关节软骨有保护或促进愈合的作用，与以透明质酸为载体的留体激素注射剂相比，长期、多 次关节腔给药，本发明抑制关节软骨退变的效果显著，远期疗效更好。
发明内容

本发明的目的是提供一种含有异喹啉类化合物和透明质酸的药物组合物及其在 制备非口服给药途径的药物制剂中的用途。本发明药物组合物，其特征是至少含有两个组分，其中第一组分为一种异喹啉类 化合物，第二组分为一种透明质酸盐，或者是一种透明质酸衍生物，也可以是一种透明质酸 盐和一种透明质酸衍生物的混合物。本发明药物组合物中第一组分的含量为0.01% 10% (g/mL)，优选范围0. 5% 5% (g/mL)，更优选范围 3% (g/mL)。即按重量体积百分比计算，组合物中所含异喹啉 类化合物的重量占组合物总体积的0. 01 % 10 %，优选范围0. 5 5 %，更优选范围1 %
3 % ο本发明药物组合物中第二组分的含量为0. 10% (g/mL)，优选范围0. 5% 5% (g/mL)，更优选范围 3% (g/mL)。即按重量体积百分比计算，组合物中所含透明 质酸盐或透明质酸衍生物的重量占组合物总体积的0. 10%，优选范围0. 5% 5%， 更优选范围1% 3%。本发明药物组合物中的第一组分是一种异喹啉类化合物，选自异喹啉类生物碱及 其衍生物。异喹啉类化合物指以异喹啉〔苯并吡啶(氮原子在位)〕或四氢异喹啉为 基本母核衍生的一类化合物，例如苄基异喹啉、原小檗碱类、双苄基异喹啉、苯酞异喹啉、阿 朴啡类和异阿朴啡类、吗啡类、苯骈菲啶类等，其中，苄基异喹啉如罂粟碱、去甲乌药碱、厚 扑碱、莲心季铵碱；原小檗碱类如小檗碱、延胡索乙素、左旋延胡索乙素、轮环藤酚碱；双苄 基异喹啉如粉防己碱(又称汉防己甲素)、蝙蝠葛碱(又称北豆根碱、北山豆根碱、山豆根 碱)、莲心碱、异莲心碱；苯酞异喹啉如那可汀；阿朴啡类和异阿朴啡类如紫堇定(紫堇啡 碱)、异紫堇定(异紫堇啡碱)、唐松草碱(又称厚果唐松草碱、木兰花碱、木兰碱、玉兰碱、 洋玉兰碱)、唐松草新碱(又称厚果唐松草次碱)、荷叶碱、降荷叶碱；吗啡类如吗啡、可待 因、青藤碱、莲花氏碱；苯骈菲啶类如白屈菜红碱、白屈菜碱。本发明药物组合物中的第一组分优选蝙蝠葛碱、白屈菜碱、青藤碱、粉防己碱、小 檗碱(黄连素)、莲心碱及其衍生物，更优选青藤碱、粉防己碱及其衍生物。青藤碱又称为清风藤碱，防己碱，毛防己碱等，可以从植物中提取得到，这些 植物包括但不仅限于青藤〔Sinomenium acutum(Thunb.)Rehd. et Wils.〕或毛青藤〔 Sinom-eniumacutum(Thunb.)〕的根和茎、蝙蝠葛(Menispermun dauricum DC.)叶等，也 不排除通过化学合成手段获得。青藤碱化学名称为(9 α，13 α，14 α)-7，8-二脱氢-4-羟 基-3，7- 二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮，英文名称为Sinomenine、coculine或 Sinomenone, CAS 登记号为 115-53-7。粉防己碱又名汉防己甲素、汉防己碱、粉防己甲素、小檗胺，可以从植物中提取 得到，这些植物包括但不仅限于防己科植物粉防己(Stephania tetrandra S.Moore)、 头花千金藤(S. c^pharantha Hayata)、马兜铃(Aristolochia debilis)或毛叶轮环
(Cyclea barbata Miers)白勺卞艮、■ @ 胃(Menispermun dauricum DC.)白勺 €，， 也不排除通过化学合成手段获得。粉防己碱化学名6，6' ,7,12-Tetramethoxy-2, 2' -dimethyl-1-beta-berbaman，英文名 Tetrandrine, CAS 登i己号 518-34-3。其中，所述衍生物包括其有机酸(酒石酸、枸橼酸、鞣酸)盐、无机酸(盐酸、硫酸、磺酸)盐或氧化、还原、甲基化、甲氧基化或乙酰化衍生物。例如但不仅限于盐酸小檗碱、 鞣酸小檗碱(无味黄连素)、硫酸氢小檗碱、四氢小檗碱、9-乙酰小檗碱、莲心碱高氯酸盐、 甲基莲心碱、盐酸汉防己甲素、盐酸青藤碱、轮环藤碱N-氧化物、2-乙酰-N-降荷叶碱、2， 6- 二乙酰-N-降荷叶碱、6-苯甲酰-N-降荷叶碱、盐酸异紫堇定(盐酸异可利定、解痉宁)
寸。 本发明药物组合物中的第一组分特别指定为盐酸青藤碱，为青藤碱的盐酸盐，英 文名为 Sinomenone Hydrochloride 或 Sinomenine HCl，CAS 登记号为 6080-33-7。本发明药物组合物中的第二组分可以是一种透明质酸盐，选自透明质酸钠、透明 质酸钾、透明质酸锌、透明质酸钙和透明质酸四丁基铵盐；优选透明质酸钠。所述透明质酸 盐可以是从动物组织提取得到，也可以是从微生物发酵提取得到，还可以是从基因工程植 物组织提取获得；可以是平均分子量较低的，如2 20kDa，也可以是平均分子量中等的，如 20 500kDa，也可以是平均分子量较高的，如500 7000kDa。本发明药物组合物中的第二组分也可以是一种透明质酸衍生物，选自酯化的透明 质酸衍生物和交联的透明质酸衍生物；优选透明质酸交联衍生物；更优选采用环氧醚和二 乙烯基砜交联的透明质酸衍生物。酯化的透明质酸衍生物，例如，硼酸酯化、交联的透明质酸衍生物，类似于专利 CN1961037(W02005116131)中描述的的产物苯丙酮衍生物部分酯化的透明质酸衍生 物，类似专利W003076475101405303长链脂肪醇部分酯化的透明质酸衍生物，类似专利 W09808876中描述的产物；透明质酸的丙烯酸酯，类似专利W02007106738A2-CN101405303 101405303 ；多元醇部分酯化、交联的透明质酸衍生物，类似于专利CN1025035(EP0265116) 中描述的的产物；脂肪醇、非脂肪醇、芳香醇等部分酯化的透明质酸衍生物，类似于意大利 Fidia 公司的 HYAFF 系列凝胶(EP0216453)。交联的透明质酸衍生物，可以是不使用交联剂的自交联产物，也可以是采用 一种交联剂交联的产物，也可以是采用两种或两种以上交联剂多重交联的产物。不使 用交联剂的自交联产物，例如透明质酸钠在酸性条件下产生的自交联凝胶，类似于专 利CN1259343(W02001057093)中描述的产物。采用一种交联剂交联的产物，例如环氧醚 (BDDE)交联的透明质酸钠凝胶，类似于瑞典Q-Med公司的NAS透明质酸系列凝胶；二乙烯 基砜交联的的透明质酸钠凝胶，类似于美国Genzyme公司hylan系列凝胶；碳二亚胺交联的 透明质酸凝胶，类似于专利CN1893989(W02005067994)中描述的产物。采用两种或两种以 上交联剂多重交联的产物，例如采用醛类、碳二亚胺、缩水甘油醚等多种交联剂多重交联的 透明质酸凝胶，类似于专利 CN1243773(W02000046252)、CN1200951 (W02000046253)中描述 的产物。所述透明质酸衍生物可以是通过对来源于动物组织、微生物发酵或基因工程植物 组织的透明质酸修饰或交联得到的产物，可以是水溶性的凝胶，也可以是水不溶性的凝胶。本发明药物组合物中的第二组分还可以是一种透明质酸盐和一种透明质酸衍生 物的混合物，例如透明质酸钠和透明质酸酯类衍生物的混合凝胶、透明质酸钠和二乙烯基 砜交联透明质酸衍生物的混合凝胶、透明质酸钠和环氧醚交联透明质酸衍生物的混合凝 胶。本发明组合物，还可以含有药物制剂中常用的辅料，例如由无机盐或有机盐组成的缓冲体系、渗透压调节剂、抗氧剂、络合剂、增溶剂、增黏剂、防腐剂等。由无机盐或有机盐组成的缓冲体系包括但仅不限于磷酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、 枸橼酸盐和硼酸盐缓冲体系，优选磷酸盐缓冲体系。例如可以调节组合物pH值在5 7 之间的缓冲体系0. 3mM磷酸二氢钠和0. 2mM磷酸氢二钠组成的缓冲体系、1. 5mM酒石酸 和3. 2mM氢氧化钠组成的缓冲体系、0. 9mM磷酸氢二钠和0. 15mM枸橼酸组成的缓冲体系、 0. 12mM醋酸和3. 75mM醋酸钠组成的缓冲体系、0. 3mM枸橼酸和1. OmM氢氧化钠组成的缓冲 体系、1. 8mM枸橼酸和4. 5mM氢氧化钠组成的缓冲体系、3mM硼酸组成的缓冲体系、15mM硼酸 和0. 05mM硼砂组成的缓冲体系。渗透压调节剂包括但不仅限于氯化钠(NaCl)、甘油、葡萄糖、甘露醇、1，2_丙二 醇，优选氯化钠。渗透压调节剂的用量与组合物中其它成分的含量有关，采用适量的渗透压 调节剂可以将组合物的渗透压调节在250 350m0smOl/L之间，更理想的是调节在280 330m0smol/L 之间。抗氧剂包括但不仅限于亚硫酸钠(Na2SO3)、亚硫酸氢钠(NaHSO3)、焦亚硫酸钠 (Na2S2O4)、盐酸半胱氨酸(L-cys)、抗坏血酸(Vc)。络合剂包括但不仅限于乙二胺四乙酸二钠(EDTA)。 增溶剂包括但不仅限于吐温80、聚乙二醇(PEG)、β环糊精(β -⑶)、乙醇、三乙
醇胺、二乙醇胺。增黏剂包括但不仅限于甲基纤维素、羟丙甲基纤维素(HPMC)、卡波姆、泊洛沙 姆、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)。防腐剂包括但不仅限于三氯叔丁醇、硫柳汞、氧氰化汞、尼泊金甲酯、尼泊金乙 酯、尼泊金丙酯、苯乙醇、山梨酸、山梨酸钾、三氯生(玉洁新DP300)。本发明所述组合物，用于制备非口服给药途径的药物制剂，优选用于制备注射给 药途径和植入给药途径的药物制剂，更优选用于制备关节腔和眼后节局部注射或植入给药 途径的药物制剂。所述非口服给药途径包括但不局限于涂布皮肤和黏膜表面给药，鼻腔和 鼻泪管、外耳道和中耳腔植入(注入)给药，阴道、子宫、膀胱和直肠给药，眼内注射或植入 给药，关节腔和鞘内注射或植入给药，真皮内和皮下注射或植入给药。根据本发明组合物的 用途可以是注射剂、植入剂、推剂、洗剂、灌注剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、外用凝胶剂等多种制 剂类型的药物。
具体实施例方式本发明含有异喹啉类化合物和透明质酸两种组分，根据多数文献报道，在极性溶 液环境中，异喹啉类化合物在ΡΗ2 5的酸性条件下稳定，然而，在酸性条件下，透明质酸易 发生降解，使制剂黏度下降，丧失了透明质酸在制剂中所起到的润滑、缓冲以及使药物在局 部延缓释放等作用，无法保证产品的稳定性。因此，需要确定较为适当的PH值，尽量减少透 明质酸的降解，同时通过调整制剂中的其它成分，提高异喹啉类化合物在制剂中的稳定性。以盐酸青藤碱和透明质酸钠的组合物为例，考察不同pH值条件下，不同辅料及其 不同加入量对制剂两种主要成分稳定性的影响。由于透明质酸钠的降解可引起溶液黏度降 低，盐酸青藤碱的降解引起溶液颜色呈黄绿色并逐渐加深，因此采用溶液的运动黏度和在 420nm波长处的吸光度分别作为二者降解程度的考察指标，测定方法分别依据《中国药典》2005年版二部附录VI G和附录IV A0(1)ρΗ值的影响在2mM的磷酸盐缓冲体系中加入2. 5%盐酸青藤碱，用盐酸或氢氧化钠调节溶液 不同pH，0. 22 μ m滤膜除菌，按1 %投入无菌透明质酸钠，加热助溶30min后过夜，完全溶解 后，密封，置40°C恒温箱，5天取样用蒸馏水作10倍稀释，测定运动黏度(ν)和420nm波长
处的吸光度(A 420nm )，结果见下表。
权利要求
一种药物组合物，其特征是至少含有以下两个组分a)异喹啉类化合物中的一种；b)透明质酸盐或透明质酸衍生物中的一种或两种的混合物。
2.权利要求1所述组合物，其中异喹啉类化合物的含量为0.01% 10%(g/mL)，优选 范围0.5% 5% (g/mL)，更优选范围 3% (g/mL)。
3.权利要求1所述组合物，其中透明质酸盐或透明质酸衍生物的含量为0. 10% (g/mL)，优选范围0. 5 % 5 % (g/mL)，更优选范围1 % 3 % (g/mL)。
4.权利要求1或2所述组合物，其中异喹啉类化合物为异喹啉类生物碱及其衍生物，优 选蝙蝠葛碱、白屈菜碱、青藤碱、粉防己碱、小檗碱、莲心碱及其衍生物，更优选青藤碱、粉防 己碱及其衍生物。
5.权利要求4所述组合物，其中异喹啉类化合物为盐酸青藤碱。
6.权利要求1或3所述组合物，其中透明质酸盐选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质 酸锌、透明质酸钙或透明质酸四丁基铵盐；优选透明质酸钠。
7.权利要求1或3所述组合物，其中透明质酸衍生物选自酯化的透明质酸衍生物或交 联的透明质酸衍生物；优选透明质酸交联衍生物；更优选采用环氧醚或二乙烯基砜交联的 透明质酸衍生物。
8.权利要求7所述组合物，其中透明质酸衍生物为1，4_丁二醇二缩水甘油醚交联的透 明质酸衍生物。
9.权利要求1所述组合物，还含有药物制剂中常用的辅料。
10.权利要求1 3任一所述组合物在制备非口服给药途径的药物制剂，优选注射给药 途径和植入给药途径的药物制剂，更优选关节腔和眼后节局部注射或植入给药途径的药物 制剂的用途。
全文摘要
一种药物组合物，其特征是含有a)异喹啉类化合物中的一种；和b)透明质酸盐或透明质酸衍生物其中的一种或两种的混合物。该类组合物可用于制备非口服给药途径的药物制剂，尤其是用于制备关节腔和眼后节局部给药途径治疗相关疾病的药物制剂，具有疗效好，毒副作用少的特点。
文档编号A61K31/485GK101961344SQ20091015823
公开日2011年2月2日 申请日期2009年7月23日 优先权日2009年7月23日
发明者凌沛学, 刘杰, 汪敏, 荣晓花, 贺艳丽, 陈建英, 陈彬合 申请人:山东省生物药物研究院