专利名称：：一种辅酶a药物冻干制剂的制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，特别是涉及一种辅酶A药物冻干制剂的制备方法。
背景技术：
：辅酶A是核甙酸类辅酶，由泛酸、腺甙、磷酸及氨基乙硫醇组成，分子式C21H36N7016P3S;分子量767.54。分子结构见下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>它是体内乙酰化酶的辅酶，起着传递乙酰基的作用，在人体生理代谢过程三羧酸循环(tricarboxylicacidcycle)中对糖、蛋白质和脂质的代谢起了重要作用。20世纪50年代其化学结构得到阐明，60年代由基础医学引入临床医学研究，七十年代开始用于临床，安全性已得到广泛验证。注射用辅酶A(CoenzymeAforinjection):是CoA加适宜赋形剂的无菌冻干品，为白色或类白色的冻干块状或粉状物。临床用于白细胞减少症、原发性血小板减少性紫癜及功能性低热的辅助治疗。辅酶A在水溶液中不稳定，临床上常用其冻干制剂，冻干制剂的生产流程为药液配制-灌装半加塞-冷冻干燥-压塞轧盖-目检-包装。现有的生产工艺大致有以下几种—、组成辅酶A;甘露醇；乳糖；盐酸半胱氨酸。生产工艺操作过程将称定的甘露醇、乳糖、盐酸半胱氨酸加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，加入配制体积0.3%的药用炭，煮沸30min。经过滤脱炭处理后，加入配制体积50%的注射用水，将辅酶A完全溶解其中，调pH值4.05.O，补加注射用水至全量，经除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，灌装、冻干、轧盖、灯检。二、组成辅酶A;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸钙；亚硫酸氢钠。生产工艺操作过程将称定的右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖酸钙和亚硫酸氢钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，再将辅酶A加入配制罐，搅拌至完全溶解，调pH值4.34.5，补加注射用水至全量。加入配制体积0.3X的药用炭，静置30min。经钛棒脱炭、除菌滤器过滤，半成品检验合格后，灌装、冻干、轧盖、灯检。三、组成辅酶A;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸钙；亚硫酸氢钠。生产工艺操作过程将称定的右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖酸钙和亚硫酸氢钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，加入配制体积O.3X的药用炭，煮沸30min。经钛棒脱炭处理后，加入配制体积80%的注射用水，将辅酶A完全溶解其中，调pH值4.34.5，补加注射用水至全量，经除菌滤芯过滤至贮罐，贮罐底部接上中空纤维超滤设备，半成品检验合格后，灌装、冻干、轧盖、灯检。四、组成辅酶A;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸钙；盐酸半胱氨酸。生产工艺操作过程将称定的甘露醇、葡萄糖酸钙、盐酸半胱氨酸加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，加入配制体积0.3%的药用炭，煮沸30min。经过滤脱炭处理后，加入配制体积约50%的注射用水，再将辅酶A完全溶解其中，补加注射用水至全量，控制并调pH值4.2-4.6，经除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，灌装、冻干、轧盖、灯检。上述的工艺操作过程，辅酶A冻干制剂在生产过程中，由于要先配制成水溶液，再经过灌装半加塞直到冷冻干燥结束前，辅酶A—直处于非干燥状态，容易降解、效价降低，产品质量不稳定(1)配制、灌装到冻干开始前通过稳定性考察发现辅酶A在配制、灌装到冻干开始前的水溶液中降解速度为每小时0.7%-0.8%;而在偏酸或偏碱性溶液中(pH值>7.0)降解更快，降解速度可达每小时0.8%以上，辅酶A经过配制、灌装到冻干开始时，辅酶A效价(标示含量)下降5.0%-8.0%。(2)在冷冻干燥过程中辅酶A仍处于非干燥状态，辅酶A效价(标示含量)仍不稳定，继续降解，冻干过程时间越长，辅酶A的效价下降越明显，目前注射用辅酶A冷冻干燥时间一般在20小时以上，经历冷冻干燥过程后，辅酶A效价一般下降5.0%以上，故改进冻干工艺、縮短冻干时间有利于提高产品质量。(3)pH值的变化对注射用辅酶A的影响目前的生产工艺，注射用辅酶A经过配制、灌装到冻干结束，再到临床使用复溶时，pH值变化较大，往往在配制时pH值合格的产品，经历冻干再复溶时，pH值的变化较大，达到±0.8，易超出内控范围。按照已有的生产工艺，经过一个生产周期，注射用辅酶A中辅酶A的效价(标示含量)一般比投料量降低10-13%，故配料时，投料量一般为110-113X，辅酶A的降解，必然增加其它有关杂质，影响产品质量；同时由于投料量的增加，生产成本增加10%以上。
发明内容本发明的目的是提供一种改进了冷冻干燥工艺条件的辅酶A药物冻干制剂的制备方法，其将冻干时间由20小时以上縮短至13-16小时，降低能耗20%_35%;同时由于縮短冻干时间，在不增加硬件投入的情况下，提高了生产产能20%_35%，节能增产，降低了生产成本。—种辅酶A药物冻干制剂的制备方法，包括配制药液、除菌过滤、灌装和冻干步骤，其中冻干步骤为(1)预冻首先将冷凝器温度预降至-40°〇以下，产品进箱后在0.5-1小时内将板层温度降至-3(TC以下，保持低温状态2小时；(2)—次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，0.5小时升温至5t:，保温2.5-3小时，进行一次干燥；(3)二次干燥制品一次干燥后，0.5小时将板层升温至15t:，真空度控制在10-20Pa，保温1.5-2小时，O.5-1小时升温至35。C，保温5-6小时。本发明的制备方法，可适用于已知的各种配方的辅酶A药物冻干制剂。更优选用于以下配方中药液的原辅料为辅酶A;甘露醇；葡萄糖酸钙；盐酸半胱氨酸；磷酸缓冲盐；和注射用水。具体用量优选为辅酶A:90.0_110.0单位/mL;甘露醇10-60mg/mL;葡萄糖酸钙0.5-2.0mg/mL;盐酸半胱氨酸0.5-2.Omg/mL;磷酸缓冲盐1.0-6.Omg/mL;用注射用水补足总量。本发明采用的磷酸缓冲盐为市售的药用级磷酸缓冲盐，其中磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的重量比为1:6。配制后的药液pH值一般在pH5.2-5.8，还可采用稀酸或稀碱来调节。上述优选配方的制备方法，包括以下步骤(1)药液的配制甘露醇、葡萄糖酸钙、盐酸半胱氨酸加入注射用水中，搅拌至完全溶解，加入活性炭搅拌15-30分钟，然后过滤脱炭处理，得溶液①；磷酸缓冲盐加入注射用水中，搅拌至完全溶解，再将辅酶A完全溶解其中，得溶液②；合并溶液①、溶液②，合并液补加注射用水至总量，控制并调pH值5.2-5.8;(2)除菌过滤经过滤器，加压压滤后灌装；(3)冷冻干燥a.预冻首先将冷凝器温度预降至-4(TC以下，产品进箱后在0.5_1小时内将板层温度降至-30°C以下，保持低温状态2小时；b.—次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，0.5小时升温至5t:，保温2.5-3小时，进行一次干燥；c.二次干燥制品一次干燥后，0.5小时将板层升温至15t:，真空度控制在10-20Pa，保温1.5-2小时，0.5-1小时升温至35°C，保温5-6小时；冻干结束后，进行液压加塞。本发明提供的制备方法，改进了冷冻干燥工艺，縮短冻干时间可使辅酶A尽快脱离非干燥状态，本发明采用的冻干工艺，将冻干时间由20小时以上縮短至13-16小时，降低能耗20%-35%;同时由于縮短冻干时间，在不增加硬件投入的情况下，提高了生产产能20%_35%，节能增产，降低了生产成本。本发明的制备方法结合优选药液配方，由于含有磷酸缓冲盐，冻干后产品复溶pH值的变化不超过±0.3，从而使辅酶A的稳定性进一步得到保证。经过整个冷冻干燥过程，辅酶A降解不超过1.5X。结果见下表注射用辅酶A在冻干前后pH值、标示含量的变化<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具体实施例方式下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1:—、原辅料辅酶A100万单位；甘露醇100g;盐酸半胱氨酸5g;葡萄糖酸*丐10g;磷酸缓冲盐20g;加注射用水至lOOOOmL二、制备过程1.药液的配制1.1甘露醇处理称取甘露醇，于不锈钢桶中加入2000mL注射用水溶解得溶液①。1.2盐酸半胱氨酸、葡萄糖酸钙处理称取盐酸半胱氨酸于烧杯中，加入注射用水lOOOmL溶解得溶液②；称取葡萄糖酸钙于烧杯中，加注射用水500mL，煮沸溶解得溶液③。1.3合并溶液①、溶液②、溶液③，加入0.2%(重量体积百分比)活性炭搅拌20分钟，然后过滤脱炭处理，得滤液1.4原料处理称取磷酸缓冲盐，加入注射用水2000毫升，溶解，再精密称取辅酶A原粉加入磷酸缓冲盐溶液中溶解，得溶液⑤。1.5将滤液④、溶液⑤先后缓慢倒入配料罐中，再用注射用水补足体积至总量，搅匀。1.6调节pH值先测原药液pH值，如超出内控范围，则用pH调节剂调节pH值至内控范围(pH5.2-5.8)。pH调节剂为5%Na0H溶液或5%的HC1溶液。1.7过滤药液经过粗过滤器(孔径0.45iim)、精过滤器(孔径0.22ym)，通过氮气加压压滤至灌装周转罐，待灌装。2.灌装检查料液澄明度、色泽，合格后进行灌装，装入2mL西林瓶(装量lmL)，装好的中间产品送入冻干箱中待冻干。3.冷冻干燥(冻干总时间13-16小时)3.1预冻首先将冷凝器温度预降至_401:以下，产品进箱后在0.5-1小时内将板层温度快速降至-30°C以下，保持低温状态2小时。3.2—次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，O.5小时升温至5°C，保温2.5-3小时，进行一次干燥。3.3二次干燥制品一次干燥后，O.5小时将板层升温至15°C(真空度控制在10-20Pa)保温1.5-2小时，O.5-1小时升温至35。C，保温5-6小时。具体参数见下表l。表l产品冻干工艺参数<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>3.4冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。4.轧盖、目检5.包装100单位10瓶/盒X200盒/件。6.产品全项检测，结果见表2表2全项检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>三、稳定性考察1、稳定性加速试验将制成的辅酶A冻干制剂置40士2t:的恒温箱中，分别于0、l、3、6个月检查性状、pH值、水分、澄明度、含量六个考察项目。由表3可知6个月加速试验后，性状、pH值、水分、澄明度、含量六个考察项目的指标无明显变化，均符合注射用辅酶A的国家药品标准中的规定。结果显示采用新的生产工艺注射用辅酶A冻干制剂稳定性较好。表3稳定性加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>2、含量稳定性分析六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准，第6个月末样品的含量变化分别为1.48%、1.52%、1.46%，平均为(1.49±0.03)%，RSD=2.01。进一步验证了制备方法的可靠性。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。权利要求一种辅酶A药物冻干制剂的制备方法，包括配制药液、除菌过滤、灌装和冻干步骤，其特征在于，其中冻干步骤为(1)预冻首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，产品进箱后在0.5-1小时内将板层温度降至-30℃以下，保持低温状态2小时；(2)一次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，0.5小时升温至5℃，保温2.5-3小时，进行一次干燥；(3)二次干燥制品一次干燥后，0.5小时将板层升温至15℃，真空度控制在10-20Pa，保温1.5-2小时，0.5-1小时升温至35℃，保温5-6小时。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药液的原辅料为辅酶A;甘露醇；葡萄糖酸钙；盐酸半胱氨酸；磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲盐；注射用水。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述药液的原辅料为辅酶A:90.0-110.0单位/mL;甘露醇10-60mg/mL;葡萄糖酸钙0.5-2.Omg/mL;盐酸半胱氨酸:0.5-2.Omg/mL;磷酸缓冲盐1.0-6.Omg/mL;用注射用水补足总量。4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)药液的配制甘露醇、葡萄糖酸钙、盐酸半胱氨酸加入注射用水中，搅拌至完全溶解，加入活性炭搅拌15-30分钟，然后过滤脱炭处理，得溶液①；磷酸缓冲盐加入注射用水中，搅拌至完全溶解，再将辅酶A完全溶解其中，得溶液②；合并溶液①、溶液②，合并液补加注射用水至总量，控制并调pH值5.2-5.8;(2)除菌过滤经过滤器，加压压滤后灌装；(3)冷冻干燥a.预冻首先将冷凝器温度预降至-4(TC以下，产品进箱后在0.5-l小时内将板层温度降至-30°C以下，保持低温状态2小时；b.—次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，O.5小时升温至5t:，保温2.5_3小时，进行一次干燥；c.二次干燥制品一次干燥后，O.5小时将板层升温至15t:，真空度控制在10-20Pa，保温1.5-2小时，O.5-1小时升温至35"，保温5-6小时；冻干结束后，进行液压加塞。全文摘要本发明公开了一种辅酶A药物冻干制剂的制备方法，包括配制药液、除菌过滤、灌装和冻干步骤，其中冻干步骤包括预冻、一次干燥和二次干燥。本发明将冻干时间由20小时以上缩短至13-16小时，降低能耗20％-35％；同时由于缩短冻干时间，在不增加硬件投入的情况下，提高了生产产能20％-35％，节能增产，大大降低了生产成本。文档编号A61P43/00GK101693014SQ20091021005公开日2010年4月14日申请日期2009年11月4日优先权日2009年11月4日发明者刘永宏,尹双青申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司;