专利名称：鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂与抗微管剂之间的协同作用的制作方法
技术领域：
本发明基于施用鞘氨醇-1-磷酸(SlP)受体拮抗剂和选自抗微管剂的至少一种化学治疗剂对癌症提供了意外的优异治疗的发现。抗微生物剂例如紫杉烷化合物类在本领域是已知的，例如，紫杉醇(以TAXOL 形式从百时美-施贵宝，普林斯顿，新泽西州 (Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ.)可得到)、多烯紫杉醇(以TAXOTERE 形式从赛诺菲安万特，桥水市，新泽西州(Sanofi-aventisBridgewatenNJ.)可得到)等。用作抗微管剂的其它化合物是长春花生物碱类，例如长春新碱(以ONCOVIN 形式从礼来公司，印第安纳波利斯，印第安纳州(Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN)、VINCASAR PFS 、VCR可得到)、长春碱(以VELBAN 形式从礼来公司，印第安纳波利斯，印第安纳州、VELSAR 可得到)和长春瑞滨，类似化合物在本领域也是已知的。本发明还提供了通过施用治疗有效量的至少一种鞘氨醇-1-磷酸1受体(SlPlR)拮抗剂和至少一种抗微管剂例如紫杉烷或长春花生物碱调节所选细胞群(例如癌细胞)的生长的方法。
背景技术：
鞘氨醇-1-磷酸(SlP)是从鞘氨醇得到的，其对所有鞘脂类提供骨架。鞘氨醇(促凋亡脂质神经酰胺的代谢产物)磷酸化为SlP是由称为鞘氨醇激酶(SphK)的脂质激酶介导的。存在两种SphK同工酶=SphKl或SphK2。SlP可通过几种磷酸酶的脱磷酸作用被可逆地减活化或者通过SlP裂合酶被不可逆地减活化。SlP在细胞器和质膜中胞内产生然后被分泌。然后新产生的SlP被分泌并被白蛋白和其它血浆蛋白广泛结合。这提供了可能以比组织中高的总浓度在胞外液中稳定的储存和到细胞表面受体的快速传递。SlP通过其5 个同源G蛋白偶联受体(GPCR)-S1P1-5R调节不同生物学功能，包括炎症应答、细胞增殖、 细胞凋亡、细胞迁移、淋巴细胞运输和细胞衰老。因此，生物合成和生物降解酶的协同活动帮助维持和调节SlP的浓度在生理活性所需的范围内。已经证明SlP是血管发生和肿瘤发生的一种重要的调节剂。一种调节SlP水平的方式是针对SphK，从而影响SlP的生物合成。已经证明SphKl在体外刺激增殖并且在体内是致瘤的。它还对放射治疗和化学治疗传递抗性并且在一些实体瘤中被提高。已经证明 SphKl抑制剂在体内具有抗癌作用。这些作用归因于对SlP形成的抑制。此外，SlP的单克隆抗体在鼠科动物异种移植和同种移植模型中减小肿瘤的进展或消除肿瘤。所以，通过抑制SphK或通过SlP-特异性抗体降低SlP水平具有抗肿瘤发生的作用。因为在许多情况下，如果SlP的所有作用不都受5个GPCR介导，则可替代的癌症治疗方法可以是抑制SlP受体。在5个已知SlP受体中，已经证明SlPlR在血管渗透性中起到重要作用且SlPlR敲除小鼠具有胚胎致死表型。此外，越来越多的证据证明SlPlR和其它生长因子受体例如PDGFR之间存在交互作用。所以，SlPlR受体拮抗剂具有提供作为抗癌治疗的临床益处的可能性。抗微管药物例如紫杉烷类、长春花生物碱类和埃博霉素类是一类主要的抗癌药物(Rowinsky, E. K.禾口 Tolcher, A. W, Antimicrotubule agents. In :V.Τ.Devita, Jr.禾口 S. HelIman,禾口 S. A. Rosenberg (编辑)Cancer Principles and Practice,第 6 版，第 431-452 页.Philadelphia :Lippincott Williams and Wilkins，2001)。抗微管药物通过干扰细胞微管、特别是有丝分裂纺锤体的功能起作用。正常纺锤体功能的破坏导致凋亡性细胞死亡。紫杉烷类是抗微管剂并且是一类称为双萜的化合物中的一部分。这类化合物是从紫杉属(Taxus)植物生产并最初分离的。例如，紫杉醇最初是从太平洋紫杉(Taxus brevivolia)的树皮分离出来的。最近，也从其它植物种分离出紫杉烷类及其中间体 (Ottaggio等人，J. Nat. Prod. 2008,71 :58-60)。现在，用于临床应用的大部分药物是从天然前体-10-deadetylkiddatin III开始通过半合成生产的，该前体更容易从作为再生能源的紫杉属的针叶得到(Hook, I.等人，Phytochemistry 1999，52 1041-1045，van Rocendaal，E. L. M.等人，Phytochemistry 2000，53 :383-389)。紫杉烷类是一组用于治疗癌症的药物。紫杉烷类具有预防癌细胞生长的独特方式，它们是抗有丝分裂和抗微管剂。紫杉烷类是微管稳定剂并且阻止微管分解，这导致癌细胞生长和分裂的停止。紫杉烷类已经用于治疗各种各样的癌症。长春花生物碱类是抗微管剂并且是一类称为植物生物碱的化合物中的一部分。这类长春花化合物是从长春花属(Vinca)植物特别是玫瑰红长春花(Vinca rosea)生产并最初分离的。与属于微管稳定剂的紫杉烷类不同，长春花生物碱是微管去稳定剂，其引起微管解聚并抑制有丝分裂进行，最终导致凋亡性细胞死亡(Perez，Ε. Α.，Molecular Cancer Therapeutics 2009，8 :2086-2095)。长春花生物碱也已用于治疗各种各样的癌症。发明概述本发明是基于在癌症治疗中使用至少一种SlPlR受体拮抗剂和至少一种抗微管剂产生意外的优异效果的发现。本发明描述通过给患者施用治疗有效量的至少一种SlPlR受体拮抗剂和至少一种抗微管剂在需要其的患者中治疗癌症的方法，所述抗微管剂优选紫杉烷化合物或长春花生物碱化合物。在同时提交且其美国临时申请号是61/196，495、由Exelixis公司共同拥有 WfeIS^ “Sphingosine-I-Phosphate Receptor Antagonists (-1- ￠^01 ^ Jfl 剂)”的专利申请中描述了本发明的SlPlR受体拮抗剂。本发明的紫杉烷类是本领域公知的化合物并且是一类称为双萜的化合物中的一部分。这类化合物是从紫杉属植物生产并最初分离的。这类化合物阻止微管分解，这导致癌细胞生长和分裂的停止。本发明的长春花生物碱类是本领域公知的化合物并且是一类称为植物生物碱的化合物中的一部分。这类化合物是从植物玫瑰红长春花生产并最初分离的。这类化合物破坏微管的稳定性，从而导致癌细胞生长和分裂的停止。可单独或作为同一组合物中的组分施用SlPlR受体拮抗剂和抗微管剂，优选紫杉烷化合物或长春花生物碱化合物。本发明描述通过给患者施用治疗有效量的至少一种SlPlR受体拮抗剂和至少一种抗微管剂调节所选细胞群例如癌细胞的生长的方法，所述抗微管剂优选紫杉烷化合物或长春花生物碱化合物。在同时提交且其临时申请号是61/196，495、由Exelixis公司共同拥 WWfeIS^ "Sphingosine-l-Phosphate Receptor Antagonists (-1- iMM^W^a
抗剂)”的专利申请中描述了本发明的SlPlR受体拮抗剂。本发明的紫杉烷类是本领域公知的化合物并且是一类称为双萜的化合物中的一部分。这类化合物是从紫杉属植物生产并最初分离的。这类化合物阻止微管分解，这导致癌细胞生长和分裂的停止。本发明的长春花生物碱类是本领域公知的化合物并且是一类称为植物生物碱的化合物中的一部分。这类化合物是从植物玫瑰红长春花生产并最初分离的。这类化合物破坏微管的稳定性，从而导致癌细胞生长和分裂的停止。可单独或作为同一组合物中的组分施用SlPlR受体拮抗剂和抗微管剂，优选紫杉烷化合物或长春花生物碱化合物。本发明还描述包含至少一种SlPlR受体拮抗剂和至少一种抗微管剂(优选紫杉烷化合物或长春花生物碱化合物)的组合物。在同时提交且其临时申请号是61/196，495、由 Exelixis 公司共同拥有的标题为"Sphingosine-l-Phosphate Receptor Antagonists (鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂)”的专利申请中描述了本发明的SlPlR受体拮抗剂。本发明的紫杉烷类是本领域公知的化合物并且是一类称为双萜的化合物中的一部分。这类化合物是从紫杉属植物生产并最初分离的。这类化合物阻止微管分解，这导致癌细胞生长和分裂的停止。本发明的长春花生物碱类是本领域公知的化合物并且是一类称为植物生物碱的化合物中的一部分。这类化合物是从植物玫瑰红长春花生产并最初分离的。这类化合物破坏微管的稳定性，从而导致癌细胞生长和分裂的停止。组合物可包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本文详细描述本发明的这些和其它方面。附图
简述图Ia是比较对照、SlPlR受体拮抗剂、紫杉醇和SlPlR受体拮抗剂与紫杉醇的组合物对抗裸小鼠中人非小细胞肺癌异种移植物的抗肿瘤活性的图(在Calu-6XN模型中SlPlR 拮抗剂+泰素(TAXOL))。图Ib证明研究中使用的所有动物没有表现出来自治疗的任何毒性效应。图加是比较对照、不同浓度的SlPlR受体拮抗剂与紫杉醇的组合对抗裸小鼠中人乳腺癌异种移植物的抗肿瘤活性的图(在MDA-MB-231XN模型中SlPlR拮抗剂+TAX0L)。图 2b证明研究中使用的所有动物没有表现出来自治疗的任何毒性效应。发明详述本发明是基于在癌症治疗中施用至少一种SlPlR受体拮抗剂和至少一种抗微管剂(优选紫杉烷化合物或长春花生物碱化合物)产生优异效果的意外发现。本文描述了适合的SlPlR受体拮抗剂、紫杉烷类和长春花生物碱类。定义关于本发明化合物的“施用”及其变化(例如“施用”化合物)指将化合物或化合物的前药引入到需要治疗的动物体中。当与一种或多种其它活性剂组合提供本发明的化合物或其前药时(例如外科、放射、化学治疗等)，“施用，，及其变体各自应理解为包括化合物或其前药与其它活性剂例如紫杉烷类的同时和序贯引入。“癌症”指细胞增殖性疾病状态，包括但不限于(a)心脏癌，例如肉瘤(血管肉瘤、 纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、和畸胎瘤；(b)肺
7癌，例如支气管癌(鳞状上皮细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤病(chondromatous)、错构瘤(hanlartoma)和间皮瘤(inesothelioma) ； (c)胃肠癌，例如食管癌(鳞状上皮细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏癌(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴癌、类癌瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi' s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)和大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)癌症；(d)生殖泌尿道癌，例如肾癌(腺癌、Wilm' s瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状上皮细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌 (腺癌、肉瘤)和睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；(e)肝癌，例如肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺癌和血管瘤；(f)骨癌，例如骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、 恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing' s sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨肿(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、 成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；(g)神经系统癌，例如颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、血管肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)和脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；(h)妇科癌，例如子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(宫颈癌、癌前宫颈非典型性增生)、卵巢癌(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层泡膜细胞癌、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor), 无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状上皮细胞癌、原位癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉瘤[胚胎性横纹肌肉瘤])、输卵管(癌)癌症；(i)血液癌，例如血液(急性和慢性髓细胞样白血病、急性淋巴细胞型白血病、慢性淋巴细胞型白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金病和非何杰金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；(j)皮肤癌，例如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波西氏肉瘤、异常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤和银屑病；(k)肾上腺癌，例如神经母细胞瘤和乳腺癌。所以，如本文给出的术语“癌细胞”包括受上面确定的状况中的任一种影响的细胞。优选地，癌症指AIDS相关的卡波西氏肉瘤、血管肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、输卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、何杰金病、白血病、恶性胶质瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、子宫体子宫内膜恶性肿瘤、 肝恶性肿瘤、鼻咽恶性肿瘤、腹膜恶性肿瘤、多发性骨髓病、非小细胞肺癌、脑少突胶质细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤和睾丸癌。 “代谢产物”指通过动物或人体内的新陈代谢或生物转化产生的化合物或其盐的分解产物或终产物；例如，如通过氧化、还原或水解转化为更有极性的分子或轭合物(见 goodman and gilman,“ The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8. sup. th Ed., Pergamon Press, gilman等人(编辑)，1990对生物转化的讨论)。如本文所使用的，本发明化合物或其盐的代谢产物可以是化合物在体内的生物活性形式。在一个实施例中，可使用前药以便作为代谢产物的生物活性形式在体内被释放。在另一实施例中，意外发现了生物活性代谢产物，也就是说，实质上没有进行前药设计。根据本公开，本领域的技术人员可获知本发明化合物的代谢产物的活性测定法。对于本发明的目的，“患者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物，以及其它生物体。所以，所述方法适合于人治疗和兽医应用。在另一实施方案中患者是哺乳动物，在又一实施方案中患者是人。化合物的“药学上可接受的盐”指药学上可接受的并且具有所需的母体化合物的药理活性的盐。认为药学上可接受的盐是无毒的。可在Rem ington，s Pharmaceutical kiences，第 17 版，Mack Publishing Company, Easton, PA，1985 (其通过引用的方式并入本文)或 S. M.Berge 等人，“Pharmaceutical Salts, "J. Pharm. Sci.，1977 ；66 :1-19(其均通过引用的方式并入本文)中找到关于适合的药学上可接受的盐的其它信息。还认为化合物可具有与其关联的一种或多种药学上可接受的盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括与无机酸形成的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及与有机酸形成的那些，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、 酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1， 2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’_亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、 月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐的实例包括母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成的那些，例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。从药学上可接受的有机无毒碱得到的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺 (hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、 N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、聚胺树脂等。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。“前药”指例如通过血液中的水解在体内被转化(典型地快速)以产生上式的母体化合物的化合物。通常的实例包括但不限于具有携带羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于烷基是直链或支链的烷基酯(例如具有约1至约6个碳原子)。可接受的酯还可包括环烷基酯和芳基烷基酯，例如但不限于苄基酯。本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺以及仲和叔烷基酰胺(例如具有约1至约6个碳原子)。可根据常规方法制备本发明化合物的酰胺和酯。T. Higuchi 和 V. Mella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems, "the A. C. S. Symposium Series 白勺第 14 卷禾口 Bioreversible Carriers in Drug Design，编者 Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,为了所有目的其均通过引用的方式并入本文)给出了前药的深入讨论。“治疗有效量”是本发明化合物的量，当施用给患者时，该量有效治疗疾病。构成 “治疗有效量”的本发明化合物的量根据多种因素变化，所述因素包括活性、代谢稳定性、排泄速率和化合物作用时间、患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食和物种、施用化合物的方式和时间、佐药或另外治疗的共同施用和寻求对其疗效的疾病的严重度。对于给定的情况可以确定治疗有效量而无需过度的实验。本文所用的疾病、病症或症状的“治疗”包括(i)预防疾病、病症或综合征在人体内出现，即引起疾病、病症或综合征的临床症状不在可能暴露于或易受疾病、病症或综合征影响但还没有患上或表现出疾病、病症或综合征的症状的动物体内发展；(ii)抑制疾病、 病症或综合征，即阻止其发展；和(iii)减轻疾病、病症或综合征，即引起疾病、病症或综合征消退。如本领域已知的，系统给药依局部给药、患者的年龄、体重、一般健康、性另I」、饮食和物种、施用化合物的方式和时间、佐药或另外治疗活性成分的共同施用和疾病(寻求对其疗效)的严重度的调整可能是必不可少的，并且用例行实验可确定。下表1列出了本发明的代表性SlPlR受体拮抗剂化合物。表 权利要求
1.一种治疗癌症的药物组合物，其包括至少一种SlPlR受体拮抗剂和至少一种抗微管剂的协同组合，其中SlPlR受体拮抗剂选自表1或名单1给出的那些化合物。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述抗微管剂选自紫杉烷或长春花生物碱。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、TAXOL 、多烯紫杉醇或 TAXOTERE 。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述SlPlR受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、 52 或 75。
5.权利要求2的药物组合物，其中所述SlPlR受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、 52 或 75。
6.权利要求3的药物组合物，其中所述SlPlR受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、 52 或 75。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
8.权利要求6的药物组合物，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#50，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
9.权利要求6的药物组合物，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#52，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
10.权利要求6的药物组合物，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#75，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
11.权利要求2的药物组合物，其中所述长春花生物碱选自长春新碱、ONCOVIN 、 VINCASAR PSF 、VCR、长春碱、ELB AN 、VELSAR 或长春瑞滨。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述SlPlR受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、 50,52 或 75。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
14.权利要求12的药物组合物，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#50，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
15.权利要求12的药物组合物，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#52，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
16.权利要求12的药物组合物，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#75，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
17.—种在对象中治疗癌症和/或调节所选细胞群(例如癌细胞)的生长的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种SlPlR受体拮抗剂和至少一种抗微管剂，其中SlPlR受体拮抗剂选自表1或名单1给出的那些化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述抗微管剂选自紫杉烷或长春花生物碱。
19.权利要求18的方法，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、TAXOL 、多烯紫杉醇或 TAXOTERE 。
20.权利要求17的方法，其中所述SlPlR受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
21.权利要求18的方法，其中所述SlPlR受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
22.权利要求19的方法，其中所述SlPlR受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
23.权利要求22的方法，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
24.权利要求22的方法，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#50，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
25.权利要求22的方法，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#52，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
26.权利要求22的方法，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#75，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
27.权利要求18的方法，其中所述长春花生物碱选自长春新碱、ONCOVIN 、 VINCASARPSF 、VCR、长春碱、ELBAN 、VELSAR 或长春瑞滨。
28.权利要求27的方法，其中所述SlPlR受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
29.权利要求28的方法，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
30.权利要求观的方法，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#50，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
31.权利要求观的方法，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#52，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
32.权利要求观的方法，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#75，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
33.一种包括至少一种SlPlR受体拮抗剂和至少一种抗微管剂的组合，其中SlPlR受体拮抗剂选自表1或名单1给出的那些化合物，其中该组合在癌症治疗中具有治疗协同作用。
34.权利要求33的组合，其中所述抗微管剂选自紫杉烷或长春花生物碱。
35.权利要求34的组合，其中所述紫杉烷化合物选自紫杉醇、TAXOL 、多烯紫杉醇或 TAXOTERE 。
36.权利要求33的组合，其中所述SlPlR受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
37.权利要求34的组合，其中所述SlPlR受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
38.权利要求35的组合，其中所述SlPlR受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
39.权利要求38的组合，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
40.权利要求38的组合，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#50，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
41.权利要求38的组合，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#52，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
42.权利要求38的组合，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#75，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
43.权利要求34的组合，其中所述长春花生物碱选自长春新碱、ONCOVIN 、 VINCASARPSF 、VCR、长春碱、ELBAN 、VELSAR 或长春瑞滨。
44.权利要求43的组合，其中所述SlPlR受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
45.权利要求44的组合，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
46.权利要求44的组合，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#50，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
47.权利要求44的组合，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#75，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
48.权利要求44的组合，其中所述SlPlR受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
49.包括填充有一种或多种成分的一个或多个容器的试剂盒，所述成分包括至少一种 SlPlR受体拮抗剂和至少一种抗微管剂，其中SlPlR受体拮抗剂选自表1或名单1给出的那些化合物。
50.权利要求49的试剂盒，其中所述抗微管剂选自紫杉烷或长春花生物碱。
51.权利要求1的药物组合物，其中要被治疗的癌症选自AIDS相关的卡波西氏肉瘤、血管肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、输卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、 头颈癌、何杰金病、白血病、恶性胶质瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、子宫体子宫内膜恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、鼻咽恶性肿瘤、腹膜恶性肿瘤、多发性骨髓病、非小细胞肺癌、脑少突胶质细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤或睾丸癌。
52.权利要求17的方法，其中要被治疗的癌症选自AIDS相关的卡波西氏肉瘤、血管肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、输卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、何杰金病、白血病、恶性胶质瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、子宫体子宫内膜恶性肿瘤、 肝恶性肿瘤、鼻咽恶性肿瘤、腹膜恶性肿瘤、多发性骨髓病、非小细胞肺癌、脑少突胶质细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤或睾丸癌。
53.权利要求33的组合，其中所述癌症选自AIDS相关的卡波西氏肉瘤、血管肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、输卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、何杰金病、白血病、恶性胶质瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、子宫体子宫内膜恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、鼻咽恶性肿瘤、腹膜恶性肿瘤、多发性骨髓病、非小细胞肺癌、脑少突胶质细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤或睾丸癌。
全文摘要
本发明基于施用鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体拮抗剂和选自抗微管剂的至少一种化学治疗剂对癌症提供了意外的优异治疗的发现。抗微生物剂例如紫杉烷化合物类在本领域是已知的，例如，紫杉醇(以形式从百时美-施贵宝，普林斯顿，新泽西州可得到)、多烯紫杉醇(以形式从赛诺菲安万特，桥水市，新泽西州可得到)等和作为抗微管剂的其它化合物，例如长春新碱(VINCASARVCR)、长春碱()和长春瑞滨以及类似化合物。本发明还提供了通过施用治疗有效量的至少一种鞘氨醇-1-磷酸1(S1P1R)受体拮抗剂和至少一种抗微管剂调节所选细胞群(例如癌细胞)的生长的方法。
文档编号A61K31/4192GK102245174SQ200980150311
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月16日 优先权日2008年10月17日
发明者吉萨.尚卡, 弗劳克.本齐恩, 彼得.兰姆, 戴维.马修斯 申请人:埃克塞利希斯股份有限公司