专利名称：丙烯酰胺化合物及其用途的制作方法
丙烯酰胺化合物及其用途
技术领域：
本发明属于医药化学领域。本发明涉及丙烯酰胺化合物和这些化合物作为钙 (Ca2+)通道阻断剂的用途。
背景技术：
钙离子在调节许多细胞过程中起到根本性的作用。因此，使它们的细胞内水平维持在严格的，且动态控制下是必要的(NPLl)。电压-选通的钙通道(VGCC)作为钙快速流入细胞的重要机理之一。钙通道是由孔隙-形成亚基(α 1)(其能在异源表达系统中在其自身形式功能通道)，及一组辅助或调控亚基组成的杂-寡聚体蛋白。钙通道基于它们的药理学和/或电生理学性质分类。电压-选通的钙通道的分类将它们分为3组(i)高电压-活化的(HVA)通道，其包括L-，N-, P-及Q-型；(ii)中度(IVA)电压-活化的R-型通道；及 (iii)低电压-活化的(LVA)T-型通道(NPLl)。电压-选通的钙通道(VGCC)也已知为电压-依赖性钙通道(VDCC)或电压-敏感钙通道(VSCC)。电压-敏感钙通道(VSCC)调控细胞内钙浓度，其影响各种重要神经元功能，例如细胞兴奋性，神经递质释放，激素分泌，细胞内代谢，神经分泌活动及基因表达(NPL2)。 N-型通道主要见于中枢和外周神经元，主要位于突触前神经末端。这些通道调控自突触末端的递质的去极化-引发的释放需要钙通量。疼痛信号自周边到中枢神经系统(CNS)的传播由位于脊髓内的N-型钙通道介导(NPL3)。神经系统通体表达6种类型的钙通道(即，L，N，P，Q，R和T) (NPL4)。N-型电压-敏感钙通道存在于背侧角的浅表层，且被认为通过中心机理调节伤害感受处理。浅表背侧角的N-型钙通道的阻断调节膜兴奋性及抑制神经递质释放，导致疼痛缓解。Wallace (NPL4) 提示，基于动物模型，N-型钙通道拮抗剂相比钠通道拮抗剂具有更大镇痛潜力。N-型钙通道阻断剂有用于神经保护和镇痛。齐考诺肽，其为选择性N-型钙通道阻断剂，发现在动物模型中具有镇痛活性，且在病灶及全心缺血模型中具有神经保护活性(NPU)。已知钙通道阻断剂的例包括氟桂利嗪，氟司必林，cilnipide, PD 157767， SB-201823, SB-206284, NNC09-0026 和 PD 151307 (NPL2)。N-型通道的阻断可在各种实验和临床状况中阻止和/或衰减主观疼痛以及原发性和/或继发性痛觉过敏及异常性疼痛(NPL5)。N-型电压-选通的钙通道(VGCC)在突触介质(例如谷氨酸，乙酰胆碱，多巴胺，去甲肾上腺素，Y-氨基丁酸(GABA)和降钙素基因-相关的肽(CGRP))的释放中起到主要作用。电压-选通的L-型钙通道的抑制显示对于神经保护有益(NPL3)。但是，心脏L-型钙通道的抑制可导致低血压。相信动脉压力的快速和深刻的降低趋于抵抗L-型钙通道阻断剂的神经保护效应。存在超过L-型钙通道对于N-型钙通道选择性的拮抗剂的需求，以避免潜在降血压效应。本发明的化合物的类似化合物描述于以下文献中，但这些化合物的结构不同于本发明的化合物的结构
PTLl，PTL2, PTL3, PTL4, PTL5, PTL6, PTL7, PTL8, PTL9, PTL10, NPL6, NPL7, NPL8, NPL9,NPL10,PTL11,NPL11,NPL12,PTL12,PTL13,PTL14,PTL15,PTL16,PTL17,PTL18,PTL19, PTL20, PTL21, PTL22 和 PTL23。引用列表
专利文献
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非专利文献
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本发明的一方面针对新式I的化合物和它们的药学可接受的盐和溶剂化物。本发明的另一方面针对新的式I的化合物，及它们的药学可接受的盐和溶剂化物作为N-型钙通道的阻断剂的用途。本发明的再一方面在于提供有用于治疗或预防响应钙离子通道(尤其N-型钙离子通道)阻断的病症的药物组合物，所述药物组合物在与一种或更多药学可接受的载体的混合物中含有有效量的至少一种式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物。而且，本发明的一方面在于提供治疗或预防哺乳动物中的响应钙离子通道(尤其 N-型钙离子通道)阻断的病症的方法，其中所述方法包括给哺乳动物施用有效量的至少一种式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物。而且，本发明的一方面在于提供式I的化合物，或药学可接受的盐，或其溶剂化物用于生产治疗或预防哺乳动物中的响应钙离子通道(尤其N-型钙通道)阻断的病症的药物的用途。而且，本发明的一方面在于提供式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物， 其用于治疗或预防哺乳动物中的响应钙离子通道(尤其N-型钙通道)阻断的病症的方法， 其中所述方法包括给哺乳动物施用有效量的至少一种式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物。本发明的再一方面在于提供有用于调节钙通道，尤其N-型钙通道的药物组合物， 所述药物组合物在与一种或更多药学可接受的载体的混合物中含有有效量的至少一种式I 的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物。而且，本发明的一方面在于提供调节哺乳动物中的钙通道，尤其N-型钙通道的方法，其中所述方法包括给哺乳动物施用有效量的至少一种式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物。而且，本发明的一方面在于提供式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物用于生产调节哺乳动物中的钙通道，尤其N-型钙通道的药物的用途。而且，本发明的一方面在于提供式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物， 其用于调节哺乳动物中的钙通道，尤其N-型钙通道的方法，其中所述方法包括给哺乳动物施用有效量的至少一种式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物。本发明的再一方面在于提供有用于治疗或预防下列病症的药物组合物中风，头创伤导致的神经元损伤，癫痫，疼痛(例如，急性疼痛，慢性疼痛，其包括但不限于，神经性疼痛和炎性疼痛，或手术疼痛)，偏头痛，心境障碍，精神分裂症，神经退行性病症(例如，阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，或帕金森病)，抑郁症，焦虑，精神病，高血压或心律失常，所述药物组合物在与一种或更多药学可接受的载体的混合物中含有有效量的至少一种式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物。而且，本发明的一方面在于提供治疗或预防下列病症的方法中风，头创伤导致的神经元损伤，癫痫，疼痛(例如，急性疼痛，慢性疼痛，其包括但不限于，神经性疼痛和炎性疼痛，或手术疼痛)，偏头痛，心境障碍，精神分裂症，神经退行性病症(例如，阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，或帕金森病)，抑郁症，焦虑，精神病，高血压或心律失常，其中所述方法包括给哺乳动物施用有效量的至少一种式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物。
而且，本发明的一方面在于提供式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物用于生产治疗或预防哺乳动物中下列病症的药物的用途中风，头创伤导致的神经元损伤， 癫痫，疼痛(例如，急性疼痛，慢性疼痛，其包括但不限于，神经性疼痛和炎性疼痛，或手术疼痛)，偏头痛，心境障碍，精神分裂症，神经退行性病症(例如，阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，或帕金森病)，抑郁症，焦虑，精神病，高血压或心律失常。本发明的再一方面在于提供式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防下列病症的方法中风，头创伤导致的神经元损伤，癫痫，疼痛(例如，急性疼痛，慢性疼痛，其包括但不限于，神经性疼痛和炎性疼痛，或手术疼痛)，偏头痛，心境障碍，精神分裂症，神经退行性病症(例如，阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，或帕金森病)，抑郁症，焦虑，精神病，高血压或心律失常，其中所述方法包括给哺乳动物施用有效量的至少一种式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物。本发明的再一方面在于提供放射性标记的式I的化合物和该化合物，或它们的药学可接受的盐或溶剂化物，作为钙通道上它们的结合位点的放射性配体的用途。本发明的再一方面在于提供就结合蛋白上的结合位点的能力，使用咕，11Cb8mC放射性标记的式I的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物筛选候选化合物的方法。此方法包括(a)引导固定浓度的放射性标记的化合物到可溶性或膜-关联的蛋白或其片段，以形成混合物；(b)用候选化合物滴定混合物；及(c)测定候选化合物与所述结合位点的结
I=I O以下部分说明书提供本发明的额外的实施方式和优势，及说明书中提及，或可通过本发明的实践学习。通过利用随附的权利要求中特别指出的因素和组合会实现及达到本发明的实施方式和优势。应理解，如所要求的，上述概述和以下详述均仅旨在例示及解释，而不用于限制本发明。发明详述本发明的一方面基于式I的化合物，及其药学可接受的盐和溶剂化物，作为Ca2+通道阻断剂的用途。在看此性质时，式I的化合物，其药学可接受的盐和溶剂化物，有用于治疗或预防响应钙离子通道阻断的病症。一方面，式I的化合物，其药学可接受的盐和溶剂化物，选择性地阻断N-型钙离子通道及，由此，有用于治疗或预防响应N-型钙离子通道的选择性阻断的病症。本发明提供(1)具有式I的化合物
其药学可接受的盐或溶剂化物，其中
权利要求
1.具有式I的化合物ηQ(kNI\其药学可接受的盐或溶剂化物，其中PR)(^\—//JV ^或^A/XAj\ru\s/V\A(B)(A) =R1和R2各独立地是氢，氰基，任选地取代的烷基，任选地取代的烯基，任选地取代的炔基，任选地取代的烷氧基，任选地取代的烯氧基，任选地取代的烷氧羰基，任选地取代的酰基，任选地取代的环烷基，任选地取代的环烯基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂环基， 任选地取代的环烷氧基，任选地取代的环烯氧基，任选地取代的芳氧基，或任选地取代的杂环氧基，或者R1和R2与相邻氮原子一起形成任选地取代的环；R3和R4各独立地是氢，商素，任选地取代的烷基或任选地取代的烷氧基；W 是-C(R5) (R6)-或-0-;R5和R6各独立地是氢，烷基，羟烷基，烷氧基烷基，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基；Y 是-S (O)2-或-C(R7) (R8)-；R7和R8各独立地是氢，氰基，任选地取代的烷基，任选地取代的烯基，任选地取代的炔基，任选地取代的环烷基，任选地取代的环烯基，任选地取代的芳基，或任选地取代的杂环基，或者R7和R8与相邻碳原子一起形成任选地取代的环；Z是任选地取代的环烷基，任选地取代的环烯基，任选地取代的芳基或任选地取代的杂环基；R是烷基，羟烷基，烷氧基烷基，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基； m是 或1 ； η是1或2;以及 ρ是0，1或2， 排除(i)化合物，其中Y是-CH2-或-CHCH3-及Z是未经取代的苯基，以及( )化合物，其中Q是(B)，且R2是被氟萘基甲基取代的含有N的杂环基。
2.权利要求1的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Q是(A)，W是-C(Rs) 0 6)-，11是2，且111是0。
3.权利要求1的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Q是(A)，W是-0-，η和 m均是1。
4.权利要求2或3的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Y是-S(0)2-。
5.权利要求1的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Q是(B)，n是2，m是0， 且 W 是-C(R5) (R6)-。
6.权利要求5的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Y是-S(0)2_。
7.权利要求1 6中任一项的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Z是任选地取代的芳基。
8.权利要求7的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中Z是任选地取代的苯基。
9.权利要求1 8中任一项的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中R1是氢或任选地取代的烷基，及R2是任选地取代的烷基，任选地取代的芳基或任选地取代的环烷基。
10.权利要求1 9中任一项的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其中R3是氢或任选地取代的烷氧基。
11.药物组合物，其包含权利要求1 10中任一项的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物及药学可接受的载体。
12.权利要求11的药物组合物，其用于治疗或预防响应钙通道阻断的病症。
13.权利要求11的药物组合物，其用于治疗或预防中风，头创伤导致的神经元损伤， 癫痫，疼痛，偏头痛，心境障碍，精神分裂症，神经退行性病症，抑郁症，焦虑，精神病，高血压或心律失常。
14.权利要求11的药物组合物，其用于治疗或预防选自下列的疼痛慢性疼痛，急性疼痛和手术疼痛。
15.权利要求11的药物组合物，其用于调节哺乳动物中的钙通道。
16.治疗或预防患响应钙通道阻断的病症的哺乳动物中的所述病症的方法，包括给需要该治疗或预防的哺乳动物施用有效量的权利要求1 10中任一项的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物。
17.权利要求16的方法，其中治疗或预防响应N-型钙通道阻断的病症。
18.治疗或预防哺乳动物中下列病症的方法中风，头创伤导致的神经元损伤，癫痫， 疼痛，偏头痛，心境障碍，精神分裂症，神经退行性病症，抑郁症，焦虑，精神病，高血压或心律失常，包括施用有效量的权利要求1 10中任一项的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物。
19.权利要求18的方法，其中所述方法用于治疗或预防选自下列的疼痛慢性疼痛，急性疼痛和手术疼痛。
20.调节哺乳动物中的钙通道的方法，包括给哺乳动物施用至少一种权利要求1 10 中任一项的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物。
21.权利要求20的方法，其中调节N-型钙通道。
22.权利要求1 10中任一项的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防哺乳动物中的响应钙离子通道阻断的病症的方法。
23.权利要求1 10中任一项的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防哺乳动物中下列病症的方法中风，头创伤导致的神经元损伤，癫痫，疼痛，偏头痛，心境障碍，精神分裂症，神经退行性病症，抑郁症，焦虑，精神病，高血压或心律失常。
24.权利要求1 10中任一项的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防选自下列的疼痛的方法慢性疼痛，急性疼痛和手术疼痛。
25.权利要求1 10中任一项的化合物，其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于调节哺乳动物中的钙通道的方法。
全文摘要
本发明涉及以下给出的式I的丙烯酰胺化合物。本发明也针对式I的化合物用于处理或阻止响应钙通道(且特别是，N-型钙通道)阻断的病症的用途。本发明的化合物尤其有用于治疗疼痛。
文档编号A61P25/28GK102428069SQ20108002140
公开日2012年4月25日 申请日期2010年4月2日 优先权日2009年4月2日
发明者三神山秀勋, 松村明, 柳井盛泰, 畠佳世子, 阿南浩辅 申请人:盐野义制药株式会社