专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物。
背景技术：
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是亟待解决的人类医学问题。HCV被认为是大多数非甲非乙型肝炎的原因，据估计全球人类血清流行率为3% [A. Alberti et al. , “ Natural History of H印atitis C, “ Τ. Hepatology. 31.，(Supp 1. 1)，pp. 17-24(1999)]。仅在美国，近四百万人已被感染[M.J.Alter et al.，“ The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United StateS, Gastroenterol. Clin. North Am. ,23, pp.437-455 (1994)； Μ. J. Alter" Hepatitis C Virus Infection in the United States, " J. HepatoloRY, 31.，(Suppl. 1)，pp. 88-91 (1999)]。一旦首次暴露于HCV，只有约20 %的被感染个体发展为急性临床肝炎，而其他人似乎自发地消除感染。不过在几乎70%的情形中，病毒建立起持续数十年的慢性感染 [S.Iwarson, ” The Natural Course of Chronic Hepatitis， ” FEMS Microbiology Reviews,14，pp.201-204(1994) ；D.Lavanchy, “ Global Surveillance and Control of Hepatitis C，“ J. Viral Hepatitis, 6，pp. 35-47 (1999) 。这通常导致复发性和进行性恶化的肝部炎症，经常引起更加严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌 [M. C. Kew, “ Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma “ , FEMS MicrobioloRY Reviews,14, pp.211-220 (1994) ；I.Saito et.al. , " Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci.USA,87,pp. 6547-6M9(1990)]。据估计世界上有一亿七千万人感染有HCV。今后十年， 随着更大比例目前被感染的患者进入他们感染的第三个十年，归因于丙型肝炎的死亡数量预期显著增加。不幸的是，还没有广泛有效的治疗能削弱慢性HCV的进展。目前没有任何完全令人满意的抗-HCV剂或治疗。干扰素被用于治疗HCV，以及聚乙二醇化干扰素，它们也可以与利巴韦林联合给药。任何含有干扰素的治疗方案已知具有显著的副作用，因而对于治疗丙型肝炎病毒的安全有效的口服疗法存在尚未满足的医学需求。而且，有效抗-HCV疫苗的前景尚不明朗。VX-950是一种竞争性、可逆性拟肽HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，稳态结合常数 (ki，)为 3nM(Ki 为 8nM) [W0 02/018369]。
权利要求
1.一种固体分散体，包含无定形VX-950和聚合物，其中所述固体分散体是通过喷雾干燥获得的，并且所述聚合物存在的量为约10重量％至约80重量％。
2.根据权利要求1的固体分散体，进一步包含一种或多种表面活性剂或者惰性的药学上可接受的物质。
3.权利要求1的固体分散体，其中少于40%的VX-950是结晶形式的。
4.权利要求1的固体分散体，其中所述VX-950基本上没有结晶性VX-950。
5.权利要求1的固体分散体，其中所述聚合物是一种或一种以上水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。
6.权利要求1的固体分散体，其中包含在所述固体分散体中的VX-950相对于没有聚合物存在的VX-950而言提高了物理或化学稳定性。
7.权利要求1的固体分散体，其中固体分散体的玻璃化转变温度高于净无定形VX-950 的玻璃化转变温度。
8.权利要求1的固体分散体，其中包含在固体分散体中的所述VX-950的松弛率低于净无定形VX-950的松弛率。
9.权利要求1的固体分散体，其中所述聚合物的含量足以在所述固体分散体的给药之后，大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950给药的观测水平高出至少20%。
10.权利要求9的固体分散体，其中受试大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的 VX-950给药的观测水平高出至少200%。
11.权利要求9的固体分散体，其中受试大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的 VX-950给药的观测水平高出至少400%。
12.权利要求1的固体分散体，其中所述聚合物是羟丙基甲基纤维素HPMC。
13.权利要求1的固体分散体，其中所述聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯 HPMCAS0
14.权利要求1的固体分散体，其中所述聚合物的含量为约70重量％。
15.权利要求1的固体分散体，其中所述聚合物的含量为约50重量％。
16.权利要求1的固体分散体，其中所述聚合物的含量为约49.5重量％。
17.权利要求1的固体分散体，包含表面活性剂。
18.权利要求17的固体分散体，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠或维生素E TPGS0
19.权利要求17的固体分散体，其中所述表面活性剂的含量为约0.1至约15%。
20.权利要求19的固体分散体，其中所述表面活性剂的含量为约1至约5%。
21.权利要求1的固体分散体，其中至少80重量％的VX-950是无定形形式。
22.权利要求21的固体分散体，其中基本上所有的VX-950都是无定形形式。
23.权利要求1的固体分散体，其中所述VX-950是L-异构体与D-异构体的混合物。
24.权利要求1的固体分散体，其中VX-950是基本上纯的L-异构体。
25.药物组合物，包含通过喷雾干燥获得的无定形VX-950的固体分散体，其中所述固体分散体包含其存在的量为约10重量％至约80重量％的聚合物。
26.权利要求25的药物组合物，其中所述无定形VX-950基本上没有结晶性VX-950。
27.权利要求沈的药物组合物，包含无定形VX-950和一种或多种表面活性剂、惰性的药学上可接受的物质或者药学上可接受的载体，其中所述药物组合物是通过喷雾干燥获得的固体分散体。
28.权利要求25的药物组合物，其中所述聚合物是一种或一种以上水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。
29.权利要求25的药物组合物，其中包含在所述固体分散体中的VX-950相对于结晶性 VX-950而言提高了物理或化学稳定性。
30.权利要求25的药物组合物，其中固体分散体的玻璃化转变温度高于净无定形 VX-950的玻璃化转变温度。
31.权利要求25的药物组合物，其中包含在所述固体分散体中的VX-950的松弛率低于净无定形VX-950的松弛率。
32.权利要求25的药物组合物，其中所述聚合物存在的量足以在所述固体分散体的给药之后，使大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950给药的观测水平高出至少 20%。
33.权利要求25的药物组合物，其中所述聚合物存在的量足以在所述固体分散体的给药之后，使受试大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950给药的观测水平高出至少200%。
34.权利要求25的药物组合物，其中所述聚合物存在的量足以在所述固体分散体的给药之后，使受试大鼠血液中的VX-950水平比不包括聚合物的VX-950给药的观测水平高出至少400%。
35.权利要求25的药物组合物，其中所述聚合物是HPMC。
36.权利要求25的药物组合物，其中所述聚合物是HPMCAS。
37.药物组合物，包含VX-950的无定形固体分散体，其中所述VX-950构成所述药物组合物的约30-75% wt/Wt，一种或多种选自HPMC和HPMCAS的聚合物，其中所述聚合物构成所述药物组合物的约 30-75% wt/wt，和表面活性剂，其中所述表面活性剂构成所述药物组合物的约0. 5-2% wt/wt, 其中所述药物组合物是通过喷雾干燥获得的固体分散体。
38.权利要求37的药物组合物，其中所述聚合物是HPMC。
39.权利要求37的药物组合物，其中所述聚合物是HPMCAS。
40.权利要求37的药物组合物，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠或维生素E TPGS0
41.权利要求37的药物组合物，其中所述VX-950构成所述药物组合物的约49. 5% wt/wt,所述聚合物是HPMC，构成所述药物组合物的约49. 5% wt/wt,所述表面活性剂是月桂基硫酸钠或维生素E TPGS，构成所述药物组合物的约wt/Wt。
42.权利要求37的药物组合物，其中所述VX-950构成所述药物组合物的约49. 5% wt/wt,所述聚合物是HPMCAS，构成所述药物组合物的约49. 5% wt/wt,所述表面活性剂是月桂基硫酸钠或维生素E TPGS，构成所述药物组合物的约wt/
43.药物组合物，包含VX-950，其中所述VX-950占药物组合物约70% wt/wt, 选自HPMC和HPMCAS的聚合物，它构成所述药物组合物的约wt/wt，和选自月桂基硫酸钠和维生素E TPGS的表面活性剂，它构成所述药物组合物的约 wt/wt,其中所述药物组合物是通过喷雾干燥获得的固体分散体。
44.药物组合物，包含水悬液，包含无定形VX-950粒子和聚合物溶液，所述聚合物选自HPMC和HPMCAS， 其中所述药物组合物是通过喷雾干燥获得的固体分散体，并且所述聚合物存在的量为约10重量％至约80重量％。
45.权利要求44的药物组合物，进一步包含表面活性剂，所述表面活性剂是溶液或 VX-950粒子的组分或者二者皆是。
46.权利要求45的药物组合物，其中所述表面活性剂选自SLS和维生素ETPGS0
47.权利要求44的药物组合物，其中所述聚合物是溶液或VX-950粒子的组分或者二者皆是。
48.权利要求44的药物组合物，其中所述水悬液包含约0.1至约20%的表面活性剂，按重量计。
49.权利要求44的药物组合物，其中所述水悬液包含约lmg/ml至约100mg/ml的无定形VX-950，按重量计。
50.权利要求44的药物组合物，其中所述水悬液包含约0.1 %至约2. 0%的聚合物，按重量计。
51.权利要求50的药物组合物，其中所述水悬液包含约1重量％的聚合物。
52.制备无定形形式的VX-950的方法，包括形成包含VX-950和聚合物的混合物，其中所述聚合物存在的量为约10重量％至约80重量％ ；喷雾干燥所述混合物，生成固体分散体。
53.权利要求52的方法，包括合并VX-950和适合的溶剂，生成混合物，然后喷雾干燥所述混合物，得到无定形形式的VX-950的固体分散体。
54.权利要求52的方法，其中所述聚合物选自HPMC和HPMCAS。
55.权利要求52的方法，其中所述聚合物在所述固体分散体中的含量为约30%至约 70%，按重量计。
56.权利要求52的方法，其中所述混合物进一步包含表面活性剂。
57.根据权利要求56的方法，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠SLS或维生素E TPGS0
58.根据权利要求53的方法，其中所述溶剂包含亚甲基氯。
59.权利要求53的方法，其中所述溶剂包含丙酮。
60.权利要求53的方法，其中所述溶剂包含约O%至约30 %的丙酮和约70 %至约100%的亚甲基氯。
61.权利要求53的方法，其中所述溶剂包含约0%至约40%的丙酮和约60%至约 100%的亚甲基氯。
62.按照权利要求53的方法制备的固体分散体。
63.无定形VX-950在制备用于治疗哺乳动物HCV感染的药物中的用途，所述无定形 VX-950为权利要求1所述的固体分散体形式。
64.根据权利要求1所述的固体分散体在制备用于治疗哺乳动物HCV感染的药物中的用途。
65.根据权利要求64的用途，其中所述药物中进一步包含选自如下的附加成分免疫调控剂；抗病毒剂；另一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂；另一种IMPDH抑制剂；HCV生命周期中除NS3/4A蛋白酶以外的靶的抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂；细胞色素P-450抑制剂；或者它们的组合。
66.包含权利要求1的固体分散体的药物包装或药盒。
67.根据权利要求1的固体分散体，其中所述聚合物存在的量是约30-75%wt/wt0
68.根据权利要求25的药物组合物，其中所述聚合物存在的量是约30-75%wt/wt0
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，特别是一种固体分散体，包含无定形VX-950和聚合物，其中所述固体分散体是通过喷雾干燥获得的，并且所述聚合物存在的量为约10重量％至约80重量％。本发明还涉及制备无定形形式的VX-950的方法。
文档编号A61K45/06GK102512372SQ20111030132
公开日2012年6月27日 申请日期2005年6月8日 优先权日2004年6月8日
发明者K·丁南哈特, M·莫菲, P·康奈利, P·赫特, R·N·帕尼库奇, 崔勇 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司