专利名称：嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物和制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物，以及这些化合物的制备方法和用途。
背景技术：
碱基主要是指嘌呤和嘧啶的衍生物，是核酸、核苷酸等的成分。天然的碱基主要有胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶，它们在生物遗传过程中起着重要作用，但碱基的医药用途报道较少，目前有报道称，胞嘧啶核苷、核苷酸可用于升高白细胞。然而，鉴于天然碱基在生物体内的重要作用，人们也开始对碱基类似物进行了大量的研究，有人制备得到了一些碱基类似衍生物，如专利申请号CN97192789.8，该申请中公开了一种嘧啶并[5， 4-d]嘧啶化合物，该类化合物能够对酪氨酸激酶引起的信号传导有抑制作用，可用于治疗肿瘤。因此，在碱基类似衍生物中寻找新的药物，也成为了一种研发途径。由核糖或脱氧核糖与人工合成碱基组成的核苷类似衍生物，是一类具有广泛生物活性的化合物，长期被用作治疗癌症和病毒性感染的抗代谢药物，并具有免疫调节特性。由于这类化合物具有与天然核苷相似的结构，所以它们可以与天然核苷竞争性的参与到细胞的生理活动中。当核苷类似衍生物像天然的核苷一样通过不同的方式进入细胞膜以后，它们通常都会转化为磷酸衍生物，从而通过不同的机理来表现其抗代谢药物的作用，其机理主要有以下几个方面1.抑制参与核酸合成的酶，2.直接插入DNA或者RNA，3.终止DNA 的复制及表达。目前，临床上用于治疗癌症的嘧啶或嘌呤类核苷类似物包括=Cytarabine, Gemcitabine, Fludarabine, Cladribine, Fluorouracil, Cepecitabine 等。而在用于抗病毒药的核苷类似物包括ddC，AZT, d4T，3TC，FTC等。为增进其活性和降低毒副作用和耐药性，近年来还有各种新型的核苷类似物不断涌现。在这些核苷类似物中，利巴韦林(Ribavirin)是第一个具有广谱抗病毒活性的合成核苷类似物。目前，利巴韦林是与α-干扰素联合治疗丙型肝炎病毒感染的首选药物，当然也可以单独用于治疗Lassa fever的感染和急性呼吸道合胞病毒感染。研究表明，利巴韦林的抗病毒活性主要是由于其引起病毒突变致死。利巴韦林是合成的核苷类似物，从结构上说，它可以通过旋转碱基上的酰胺键分别与天然的U和C配对。Crotty以及他的同事也证明了其配对性质其掺入病毒基因组并通过与胞嘧啶或尿嘧啶的双重碱基配对，从而引起病毒的突变，迫使病毒进入致死性突变而达到广谱抗病毒的功效。但是，利巴韦林主要是以三氮唑与核糖构成的，与天然的核苷相比，结构有较大差距，目前发现，利巴韦林掺入病毒基因组的效率较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效抗病毒的嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物，以及这类化合物的制备方法和用途。本发明提供了如式I所示的化合物，其结构如下
权利要求
1.如式I所示的化合物，其结构如下
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于 R6R1S-NH2 ;R2 为 H或
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述化合物为4，7-二氨基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)_ 二酮。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于=R2为呋喃核糖基或脱氧呋喃核糖基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述化合物为4，7-二氨基-1-( β-D-呋喃核糖)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；4，7-二氨基-1-( β-L-呋喃核糖)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；4，7-二氨基-1-( β-2-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；或4，7-二氨基-1-( β-5-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所述化合物为4，7-二氨基-1-( β-2-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2， 5(1H，6H)_ 二酮。
7.一种合成权利要求1-6任意一项所述的化合物的方法，它包括如下步骤a、在冰浴条件下，先将三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺混勻，升至室温，加入2-氨基-4，6-二羟基嘧啶，搅拌反应0. 5h以上，再升温到105-115°C，待反应完全后，将除去三氯氧磷的反应液倒入冰水混合物中，然后再将温度升至45-55°C后得到黄色沉淀，将黄色沉淀烘干后，再依次与盐酸羟胺、二氧化硒、邻苯二甲酰氯、醇钠进行反应，最后脱掉保护基，得到化合物4，7- 二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2 (IH)-酮；b、将4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶_2 (IH)-酮加入CH3CN中，在加入碘化物和三甲基氯硅烷，在常温下搅拌反应，得到4，7_ 二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶_2，5(1H， 6H)-二酮；C、将4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶_2 (IH)-酮硅烷化后，与带有保护基的呋喃核糖或脱氧呋喃核糖经糖基化反应后得到核苷，脱保护基后即得嘧啶并嘧啶核苷类似物。
8.权利要求1-6任意一项所述的化合物在制备抗病毒药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述的药物是抗乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的药物。
10.一种药物组合物，其特征在于它含有权利要求1-6任意一项所述的化合物或其水合物或溶剂化物作为活性成分。
全文摘要
本发明涉及一种嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物。本发明中所制备得到的嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物，均具有一定的抑制肝炎病毒的活性，其中，4，7-二氨基-1-(β-2-脱氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮和4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮显示出了明显的抑制病毒复制的潜力，优于利巴韦林，为临床用药提供了一种新的选择。
文档编号A61P1/16GK102516339SQ20111032158
公开日2012年6月27日 申请日期2011年10月21日 优先权日2010年10月21日
发明者何杨, 吴晓华, 赵行, 阳昊哲, 黄文 申请人:四川大学华西医院