专利名称：含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及含有内酰胺的化合物及其衍生物，其作为胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶(trypsin-like serine protease enzymes)的抑制剂，尤其是Xa因子的抑制剂,含有同样成分的药物组合物，和使用同样成分作为抗凝剂来治疗血栓栓塞病症的方法。
背景技术：
W094/20460描述了如下结构式的血管紧张素II的化合物
权利要求
1.
2.根据权利要求I所述的化合物，其中该化合物是选自
3.化合物，其中该化合物是选自 3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2_氧代-I-哌啶基)苯基]-1，4，5，6_四氢-7-H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧基苯基)-3-[(甲氨基)甲基]-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-I，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I- (3-氯-4-氟苯基)-6- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，4，5，6-四氢-7-H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-[3-(氨甲基)-4-氟苯基]-6-[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，、4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 1-(3-氨基-1，2-苯异噁唑-5-基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1，4，5，6_ 四氢-7H-吡唑[3，4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，4，5，6-四氢-7-H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧基苯基)-6- [4- (2-氧六氢-IH-吖庚因-I-基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，、4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌嗪基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧基苯基)-6- [4- (2-氧代-I-咪唑烷基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，4，5，6-四氢-7-H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧基苯基)-6- [4- (2-氧四氢-I (2H)-嘧啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，4，、5,6-四氢-7-H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 6-[4-(3-乙基-2-氧代-2，3-二氢-IH-苯并咪唑-I-基)苯基]-1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-I，4，5，6-四氢-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶_7_酮； I-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-腈；.1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3_(1H-四唑-5-基)-I，4，5，.6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；.1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑-[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； .3-溴-I-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(4-吡啶基)-I，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧基苯基)-6- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3- (4-吡啶基-N-氧化物)-I，.4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(3-吡啶基)-I，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧基苯基)-6- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3- (3-吡啶基-N-氧化物)-I，.4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(2-吡啶基)-I，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]1，4，5，6_四氢-7H-吡唑并[3，.4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[5-(2-氧代-I-哌啶基)2_吡啶基]-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； .1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)_吡啶基)苯基]_4，5，6，7_四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； .1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲磺酰)-6-[4-(2_氧代-I-哌啶基)苯基]1，4，5，6_四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧基苯基)-6- [4- (2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]-3- (2-吡啶基)-I，4，5，.6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-[3_(氨甲基)苯基]-6-[4-(2-氧代-I-哌啶)苯基]-3-(三氟甲基)-I，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .3-[7-氧代-6-[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-I-基]苯甲酰胺； I-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4- (2-氧-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺； I-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4- (2-氧-I (2H)-吡啶基)苯基]_4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； I-(3-氯苯基)-N, N- 二甲基-7-氧代-6-[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； I-(3-氯-4-氟苯基)-7-氧代-6-[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； .1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)_吡啶基)苯基]_4，5，6，7_四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-腈； 1-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]_4，5,6,7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺；I-(3-氨基-I，2-苯异P恶唑-5-基)-7-氧代-6- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； I-(2，3- 二氢-IH-吲哚-6-基)-6- [4- (2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]_3_ (三氟甲基)-1，4，5，6_四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(2，3- 二氢-IH-吲哚-6-基)-6- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]_3_ (三氟甲基)-I，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-基)-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基]-3-三氟甲基-I，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧苯基)-6- [4- (2-氧代-哌啶-I-基)-苯基]-3- (2-吡咯烷-I-基甲基-苯基)-1，4，5，6_四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)_吡啶基)苯基]_4，5，6，7_四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯； 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)_吡啶基)苯基]_4，5，6，7_四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸； 1-(4-甲氧苯基)-N，N-二甲基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]_4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； N-({I-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基}羰基)甲磺酰胺； 1-(4-羟-苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-I-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸酰胺；1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]-3_(1H-四唑-5-基)-I，4，5,6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 3-{4_[(二甲基氨)甲基]-1，3-Pf 唑-2-基甲氧苯基)-6-[4-(2_ 氧代-1(2H)_吡啶基)苯基]_1，4，5，6，-四氢-7H-吡唑并[3，4_c]吡啶-7-酮； 3- {4- [ (二甲基氨)甲基]-I，3-囌唑-2-基}-I-(4-甲氧苯基)-6- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-1，4，5，6-四氢-711-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4- (2-氧代-I-哌嗪基)苯基]-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； 1-(4-甲氧苯基)-3-(甲基磺酰)-6-[4-(2_氧代-I-哌嗪基)苯基]-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 1-4-甲氧苯基)-3- (4-甲基-噁唑-2-基)-6- [4- (2-氧代-哌啶_1_基)-苯基]-I，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧苯基)-3- (4-甲基-噁唑-2-基)-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶-I-基)-苯基]-I，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 3-乙酰基-I- (4-甲氧苯基)-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶-I-基)-苯基]-I，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；.3-(4,5- 二氢-IH-咪唑-2-基)-1-(4-甲氧-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-I-基)_苯基]-1，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧苯基)-3-(1-甲基-4，5- 二氢-IH-咪唑-2-基)-6-[4-(2_氧代-哌啶-I-基)苯基]-I，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧苯基)-3-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-6-[4-(2_氧代-哌啶-I-基)苯基]-I，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6-[4-(2-氧代-哌啶-I-基)苯基]-I，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .3-羟基甲基-I- (4-甲氧苯基)-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基]-I，4，5，6-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .3-(1-羟基-I-甲基-乙基)-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2_氧代-哌啶-I-基)苯基]-1，.4,5,6-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .3-(I-羟基-I-甲基-乙基)-1_ (4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基]-I，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .2-二甲基氨基-N-U- (4-甲氧苯基)-7-氧代-6- [4- (2-氧代哌啶_1_基)苯基]_4，.5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基}-N-甲基乙酰胺； .2-二甲基氨基-N-{I-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶_3_基甲基}乙酰胺； N-{I-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基} -2-吡啶-2-基-乙酰胺； N-{I-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基}-2-(1_氧代吡啶-2-基)乙酰胺； .6-[4-(1,1- 二氧-116-异噻唑烷-2-基)-苯基]-I-(4-甲氧苯基)-7-氧代-4，5，6，.7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸酰胺； N-羟基-3-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基]_3_三氟甲基_4，5，6，.7-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-I-基}_苯甲脒； N-甲氧基-3-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基]_3_三氟甲基_4，5，.6，7-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-I-基}_苯甲脒； .1-(3-氰基-4-氟苯基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7_四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； .1-(3-氨基甲基-4-氟苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯基]_4，5，6，.7-四氢-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸酰胺； .2-{7-氧代-6-[4- (2-氧代-哌啶-I-基)-苯基]-3-三氟甲基_4，5，6，7-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-I-基}-苯磺酰胺； .2-{7-氧代-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)-苯基]_3_三氟甲基_4，5，6，7-四氢-批唑并[3，4-c]吡啶-I-基}-苯磺酰胺； N-乙酰基-2- {7-氧代-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶-I-基)-苯基]-3-三氟甲基-4，5，.6，7-四氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-I-基}-苯磺酰胺；I-(3-氯-苯基)-3-甲基磺酰-6- [4- (2-氧代-哌啶-I-基)-苯基]-I，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(3-氯-苯基)-3-甲基磺酰-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)-苯基]-I，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(3-氯-苯基)-3-(1-羟基-I-甲基-乙基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-I-基)-苯基]-I，4，5，6-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；和 3-{7-氧代-6-[4- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)-苯基]_3_三氟甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-I-基}_苯甲酰胺； 或者其药学上可接受的盐形式。
4.化合物或者其立体异构体或者其药学上可接受的盐，其中该化合物是选自
5.根据权利要求4所述的化合物，其中该化合物是选自
6.化合物，其中该化合物是选自 I-(3-氨基-I，2-苯异噁唑-5-基)-5- {[5- (2-氧代-I-哌啶基)-2，3- 二氢-IH-叼I哚-I-基]羰基}-IH-吡唑-3-羧酰胺； I-(3-氨基-I，2-苯异噁唑-5-基)-5- {[6- (2-氧代-I-哌啶基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-I-基]羰基}-IH-吡唑-3-羧酰胺； I-(3-氨基-I，2-苯异噁唑-5-基)-5- {[5- (2-氧代六氢-IH-吖庚因-I-基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-I-基]羰基}-IH-吡唑-3-羧酰胺； 1-(3-氨基-I，2-苯异噁唑-5-基)-5-{[6- (2-氧代六氢-IH-吖庚因-I-基)-2，3- 二氢-IH-吲哚-I-基]羰基}-IH-吡唑-3-羧酰胺； 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]苯甲酰胺； 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]苯甲酰胺； 2-[(4_氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代四氢-1(2H)_嘧啶基)苯基]苯甲酰胺； 5-氯-N- [2- ({[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺； 5-氯-N-[2_( {[4-(2-氧代-I (2H)-批唳基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-批唳羧酰胺； 5-氯-N-[2-({[4-(2-氧代四氢-I (2H)-嘧啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺； 4-氯-2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]苯甲酰胺； 4-氯-2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]苯甲酰胺； 4-氯-2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代四氢-1(2H)_嘧啶基)苯基]苯甲酰胺； 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-4-[(甲磺酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]苯甲酰胺； 2-[(4_氯苯甲酰)氨基]_4-[(甲磺酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1(2H)_吡啶基)苯基]苯甲酰胺； 2-[(4_氯苯甲酰)氨基]-4-[(甲磺酰)氨基]-N-[4-(2-氧代四氢-1(2H)_嘧啶基)苯基]苯甲酰胺； 5-氯-N-[(5-[(甲磺酰)氨基]-2-({[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺； 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]烟酰胺；3- [ (4-氯苯甲酰)氨基]-N- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]异烟酰胺； 4_[ (4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]烟酰胺； 5-氯-N- [ (3- ({[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]氨基}羰基)-4-吡啶基]-2-吡啶羧酰胺； 5-氯-N- [ (3- ({[4- (2-氧代-I (2H)-批唳基)苯基]氨基}擬基)~4~批唳基]~2~批啶羧酰胺； 5-氯-N-[5-氯-3-甲氧基-2- ({[4- (2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺； 5-氯-N-[5-氯-3-甲氧基-2-({[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2_批唳羧酰胺； 2-[2-氟-4- (2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]-3- [I- (4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基]-3-氧代丙酮酸甲酯； I-(3-氟-4- {2-[I- (4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基]-2-氧代乙基}苯基)-2 (IH)-吡啶酮； I-(4- {2-[I- (3-氨基-I，2-苯异Pf唑-5-基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基]_2_氧代乙基} _3_氟苯基)-2 (IH)-卩比唳酮； 5-{[2_氟-4-{2-氧代-1(2H)_吡啶基}苯基]乙酰基甲氧苯基)_1H_吡唑-3-羧酰胺； 1-(3-氨基-I，2-苯异噁唑-5-基)-5-{[5- (2-氧代-I (2H)-吡啶基)_2，3- 二氢-IH-吲哚-I-基]羰基}-IH-吡唑-3-羧酰胺； 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰}氨基)苯甲酰胺； 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰}氨基)苯甲酰胺； N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺； N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺； N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲基苯甲酰胺； N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲基苯甲酰胺； 2-(5-氯-吡啶-2-基)-7-甲氧基-3- [4- (2-氧代-哌啶-I-基)-苯基]-2H-异喹啉_1_酮； 2-(5-氯-吡啶-2-基)-7-甲氧基-3- [4- (2-氧代-吡啶-I-基)-苯基]-2H-异喹啉_1_酮； 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基-2-[4-(2-氧代哌啶-I-基)_苯甲酰氨基]苯甲酰胺； 5-氯-N- (5-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基-2- [4- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)-苯甲酰氨基]苯甲酰胺； 3-氯-N-(l，2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 5-氯-N-(l，2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基)-苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； 5-氯-N- (I，2-顺式-2- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}环己基)_噻吩-2-羧酰胺； 5-氯-N-(I，2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡嗪-I (2H)_基)-苯甲酰]氨基}环己基)_噻吩-2-羧酰胺； 5-氯-N-(l，2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)_基)-苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； 3-氯-N-(l，2-顺式-2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)_基)-苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 5-氯-N- (I，2-顺式-2- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺； 5-氯-N- (I，2-顺式-2- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； 3-氯-N- (I，2-顺式-2- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (2- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (2- {[4- (2-氧代吡嗪-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (2- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (2- {[4- (2-氧代-I，3-噁嗪喃-3-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (3- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}四氢-2H-吡喃-4-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}四氢-2H-吡喃-3-基)-lH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (4- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}哌啶-3-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (3- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}哌啶-4-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺；3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}吡咯烷-3-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}四氢呋喃-3-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺；3-氯-N- (2- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}环戊基)-IH-吲哚-6-羧酰胺；3-氯-N- (I，I- 二氧-4- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}四氢_3_噻吩基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (I，I-二氧-4- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)-苯甲酰]氨基}四氢-2H-噻喃-3-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (I，I- 二氧-3- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)-苯甲酰]氨基}四氢-2H-噻喃-4-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； N-(2-{[(3-氯-IH-吲哚-6-基)磺酰基]甲基}环己基)-4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰胺；N-(2-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]甲基}环己基)-4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；5-氯-N- (2- {[4- (2-氧代哌啶-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}环己基)噻吩_2_羧酰胺；5-氯-N- (2- {[4- (2-氧代吡嗪-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}环己基)噻吩_2_羧酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺； 5-氯-N- (2- {[4- (2-氧代-I，3-噁嗪喃-3-基)-苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}环戊基)噻吩-2-羧酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)_基)苯甲酰]氨基}环戊基)噻吩_2_羧酰胺；5-氯-N- (2- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； 5-氯-N- (2- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； 5-氯-N- (2- {[4- (2-氧代吡嗪-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；5-氯-N- (2- {[4- (3-氧代吗啉-4-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)-苯甲酰]氨基}环己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1，3-噁嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)_1H_吲哚_2_羧酰胺； .5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； .5-氯-N-(2- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；.6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I(2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)_2_萘甲酰胺；.6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；.6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)_2_萘甲酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-I，3-噁嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)_2_萘甲酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)-2-萘甲酰胺；.6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)_基)苯甲酰]氨基}环戊基)_2_萘甲酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-2-萘甲酰胺；.2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉_6_羧酰胺； .2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉-6-羧酰胺； .2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-I，3-噁嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉_6_羧酰胺； .2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉-6-羧酰胺； .2-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)喹啉-6-羧酰胺；.2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}戊基)喹啉_6_羧酰胺； .2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}环戊基)喹啉-6-羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基)苯甲酰]氨基}环己基)_1_苯并噻吩_2_羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1_苯并噻吩-2-羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-I，3-噁嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)_1_苯并噻吩_2_羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1_苯并噻吩-2-羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)-1_苯并噻吩-2-羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基)苯甲酰]氨基}环戊基)_1_苯并噻吩_2_羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}环戊基)-1_苯并噻吩-2-羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2，3_b]吡唳~2~羧酰胺；.6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2，3-b]吡唳~2~羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1，3-噁嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺； . 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2，3-b]吡唳~2~羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻并[2，3-b]吡唳~2~羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)噻并[2，3_b]吡唳~2~羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)噻并[2，3_b]吡唳~2~羧酰胺； .5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩_2_羧酰胺；.5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺； .5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代-1，3-P恶嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩_2_羧酰胺；.5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；.5-甲氧基-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺； .5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)噻吩_2_羧酰胺；.5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}环己基)噻吩-2-羧酰胺；.4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；.4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺； .4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代-I，3-噁嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；.4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；.4-甲氧基-N-(2-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)苯甲酰胺；.4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}环戊基)苯甲酰胺； .4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}环戊基)苯甲酰胺；或者其药学上可接受的盐形式。
7.—种药物组合物，包括药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-6中的任何一项的所述化合物或者其药学上可以接受的盐形式。
8.权利要求1-6中的任何一项的所述化合物或者其药学上可以接受的盐形式在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是选自动脉心血管血栓栓塞疾病，静脉心血管血栓栓塞疾病，以及在心脏的腔室中的血栓栓塞疾病。
10.根据权利要求9所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是选自不稳定心绞痛，急性冠状动脉综合征，第一心肌梗塞，再发性心肌梗塞，局部缺血瘁死，暂时性的缺血，中风,动脉硬化症,外周阻塞性动脉疾病,静脉血栓形成,深部静脉血栓形成,血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，和由(a)人工瓣膜或者其它的移植，(b)留置导管，(C)移植物固定模，(d)心肺分流术，(e)血液透析或者(f)将血液暴露于一种促进血栓形成的人工表面的其它过程所导致的血栓形成。
全文摘要
本申请描述了如式IP4-P-M-M4的含有内酰胺的化合物及其衍生物或者其药学上可接受的盐形式，其中环P，如果存在则是一个5-7元的碳环或者杂环，环M是一个5-7元的碳环或者杂环。本发明的化合物可用作胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶的抑制剂，尤其是Xa因子的抑制剂。
文档编号A61K31/517GK102617567SQ20121003391
公开日2012年8月1日 申请日期2002年9月17日 优先权日2001年9月21日
发明者D.平托, J.乔, M.奥瓦特, M.康, P.拉姆, S.科赫, W.韩, Y-L.李 申请人:百时美施贵宝公司