吲唑类化合物、其制备方法及其药物用途
【专利摘要】本发明首次公开了一系列吲唑类化合物或其生理上可接受的衍生物、其制备方法及其药物用途。所述吲唑类化合物或其生理上可接受的衍生物分别具有抑制Rho激酶活性的作用；具有舒张血管、保护血管功能的作用；具有保护心肌细胞抗缺氧再灌注损伤作用；具有促进细胞葡萄糖消耗的作用；具有保护血管内皮细胞对抗氧化损伤的作用，是一类在制备防治高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病并发症等心脑血管病、糖尿病等药物方面具有重要用途的新化合物。
【专利说明】吲唑类化合物、其制备方法及其药物用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及吲唑类化合物或其生理上可接受的衍生物、其制备方法及其药物用途。具体涉及新化合物、新的药物作用及其在制备预防、缓解和/或治疗高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病并发症等心脑血管病、糖尿病或症状的药物和保健品中的应用，属于创新药物研究【技术领域】。
技术背景
[0002]众所周知，心脑血管性疾病是威胁人类健康的头号杀手，其发病群体在逐步年轻化，发病率和死亡率也在不断上升。这些疾病的主要病因是中央或外周血管结构和功能的改变，如血管张力的异常增加。舒张血管活性物质可主要用于高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病血管病变等与血管张力异常增高诱发的血管性疾病、糖尿病及其并发症的治疗。
[0003]小分子GTP结合蛋白是一种在细胞功能调节过程中起关键作用的单体G蛋白分子。Rho是一种小分子G蛋白，Rho激酶是最早发现的Rho的效应物。在分子水平，Rho激酶表达上调促进炎症、氧化应激、血栓形成和纤维化的各种因子，下调内皮型一氧化氮合酶。 在细胞水平，Rho激酶介导血管平滑肌细胞收缩，促进增殖和迁移，促进炎症细胞移动。Rho 激酶通过与血管紧张素I1、内皮素-1等血管活性物质相互作用，直接参与许多心脑血管疾病的发生发展，如高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病及其并发症等。
[0004]应用Rho激酶抑制剂，对高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病血管病变等多种心脑血管疾病、糖尿病及其并发症的治疗具有重要意义，对于目前严重危害人类健康的心脑血管疾病、糖尿病及其并发症的预防和治疗产生积极的作用。
[0005]本发明的吲唑类化合物通式I及其衍生物为新化合物，没有在预防和治疗心脑血管性疾病、糖尿病及其并发症的应用相关报道。
【发明内容】
[0006]本发明的一个方面， 涉及如式通式I所示的吲唑类化合物(中英文名称，化合物通式I)及其生理上可接受的衍生物，均属于本发明的化合物保护范围。
[0007]本发明要解决的另一技术问题是提供这类化合物的制备方法。
[0008]本发明要解决的又一技术问题是提供含有这类化合物的药物组合物。
[0009]本发明要解决的再一技术问题是提供这类化合物在制备心脑血管性疾病、糖尿病及其并发症中的应用。
[0010]为解决本发明的技术问题，采用如下技术方案:
[0011]1、通式⑴化合物
[0012]
【权利要求】
1.通式⑴化合物
2.根据权利要求1的化合物或其异构体及其盐类，其特征在于，Rl，R2, R3独立的选自氢，卤素，三卤代C1-4烷基，C 1-4烷基，C1-4烷氧基；R4可选自羰基氧，2个氢原子；R5可选自氢，氰基，酰胺； n=0，I。
3.根据权利要求1-2任一项的化合物或其异构体及其盐类，其特征在于，所述化合选白
4.权利要求1-3中任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: R4=羰基氧时，采用如下路线:
5.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-3中任一项的化合物及制药领域中可用的载体。
6.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自如下的剂型:片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
7.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自如下的剂型:溶液、悬液、乳剂、粉末、控制释放或持续释放制剂。
8.权利要求1-3中任一项的化合物在制备预防、缓解和/或治疗心脑血管病、糖尿病的产品中的应用。
9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的心脑血管病选自高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病并发症。
10.根据权利要 求8的应用，其特征在于，所述的产品包括药品、保健品。
【文档编号】A61P3/10GK103450163SQ201210172191
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年5月29日 优先权日:2012年5月29日
【发明者】方莲花, 谢平, 杜冠华, 王丽萍, 袁天翊, 焦晓臻, 王夙博, 李人则, 郭晶, 宫丽丽 申请人:中国医学科学院药物研究所