作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮并环类化合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及通式(Ⅰ)所示的作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮并环类化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中X、W、R1、R2、R3、L1、L2、a、b、c、d、e、p、q、环A和环B如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗B细胞相关的血癌(例如B细胞慢性淋巴细胞癌、非霍奇金淋巴瘤)，以及自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)中起着重要作用。
【专利说明】作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮并环类化合物
1、【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮并环类化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在制备治疗B细胞相关的血癌(例如B细胞慢性淋巴细胞癌、非霍奇金淋巴瘤)，以及自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)中起着重要作用。
2、【背景技术】
[0002]蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一，并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T.Hunter, Celll98750:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。
[0003]关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等，Annu Rev Med200455:477)。因此，在B细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的治疗剂。
[0004]通过B细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B细胞增殖和病原性自身抗体的形 成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿(Bruton’ s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非BCR相关的激酶。Btk的缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。
[0005]Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等,Immunityl9953:283;Ellmeier等，J.Exp.Med.2000192:1611) ο人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA) (Lindvall等Immunol.Rev.2005203:200)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动用。
[0006]关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.1mmunol.199394:459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Z.Pan 等，Chem.Med Chem.20072:58)。
[0007]Btk还由除了 B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等J.Biol.Chem.2005280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFa生成(Horwood等J Exp Med2003197:1603)。因此，TNFa介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，已经报道的Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000178:49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn 等 J.Exp.Med.2005201:1837)。
[0008]2006年上市的Dasatinib是多靶点抑制剂，对Btk具有较强抑制作用，用于治疗慢性骨髓性白血病；此外2013年11月被FDA批准上市的PC1-32765也是多靶点抑制剂，对Btk抑制作用为不可逆性，用于治疗淋巴瘤、白血病及自身免疫疾病。
[0009]
【权利要求】
1.通式(I)所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体:
2.如权利要求1所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中，X和W分别独立的表示C-Ra，C=O或N-Rb， 且X和W不同时为C=0， Ra表示氢原子，卤素原子，-CF3,甲基，乙基，甲氧基，甲氧基乙基，氨基，环丙基，苯基，苄基，萘基，吡咯基，呋喃基或吡啶基， Rb表示不存在，氢原子，被1-2个相同或不同的Q1取代或未被取代的Cu烷基、C1^3烷氧基Cch3亚烷基或C3_6环烷基Cch3亚烷基，苯基，苄基，萘基，吡咯基，呋喃基或吡啶基， Q1表不C^3烷氧基，C^3烧氧擬基或含有N或O杂原子的5-7兀杂环基； R2表不氢原子或氨基；` 环A和环B分别独立的表示苯基，5-6元环烷基，含有N、0、S杂原子的5-6元杂环烷基，5-6元杂芳基或8-10元二环结构； L1 和 L2 分别独立的表示共价键，-NH-，-N(CH3)-, -O-, -S(O)m-, -N(CH3)C(O)-, -C(O)N (CH3) _，-N (CH3) S (O) 2-或-S (O) 2N (CH3) _ ； a表示共价键，未被取代或被CH3取代的亚氨基； b 表不 ~C0~ 或 _S02_ ； c表示未被取代或被一或两个甲基取代的1，2-亚乙烯基或亚乙炔基； d表示共价键或亚甲基； e表不氢原子，甲氧基,氨基,哌唳基，吗啉基，6-9兀螺环结构，6-8兀并环结构，6-8兀桥环结构，甲基氨基或二 -(甲基)氨基； R1和R3分别独立的表不氢原子，卤素原子，硝基或-L3-R4, L3 表不共价键，-NH-, _Ν((^_3 烷基)-,-O-, -O-Cp3 亚烷基-,-S-Cp3 亚烷基-,-S(O)m-, -C (O) -，-NHC (O) -，-C (O) NH-，-NHS (O) 2_，-S (O) 2NH_，-OC (O)-或-C (O) O-, R4表示氢原子，。卜4烷基，-N(。卜3烷基)2，-NHC(0)0-((V4烷基)，-OH, _0(。卜4烷基)，-S (O) 2 (C1^3烷基)，5-6元环烷基，苯基或5-6元杂芳基； 上述Cu烷基中的烷基部分、环烷基、杂芳基、螺环结构、并环结构、桥环结构可以进一步被1-4个相同或不同的Q2取代， Q2表不卤素原子、Cu烷基、氣基、C^3烷基氣基、~ _ (C^3烷基)氣基、羟基、C^3烧氧基、CV3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1^3烷基氨基甲酰基、二 - ((V3烷基)氨基甲酰基或5-6元环烷基，其中Q1可以相同或不同； 所述环烷基、二环结构上碳原子可以被1-4个相同或不同的Ν、ΝΗ、Ν((^_3烷基)、0、S(0)m、c(0)替换； 所述杂芳基、螺环结构、并环结构、桥环结构可以含有1-4个杂原子，所述的杂原子分别独立的选自N、0或S ; =表示单键或双键； m表示O, I或2 ; P和q分别独立的表示O，1，2，3或4。
3.如权利要求2所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中，X表示CH或N-Rb, W表示C-Ra,，C=O或N-Rb, Ra表不氧原子，1?素原子，甲基，乙基，甲氧基，环丙基，苯基，苄基，蔡基，吡卩各基，咲喃基或吡啶基， Rb表示不存在，氢原子，被1-2个相同或不同的Q1取代或未被取代的甲基、乙基、环丙烷基、环戍烷基或四氧批喃基， Q1表不C1^3烷氧基或含有N或O杂原子的5-6兀杂环基； R2表不氢原子或氨基； 环A和环B分别独立的表示苯基，含有N杂原子的5-6元环烷基或5-6元杂芳基； L1和L2分别独立的表示共价键，-NH-, -O-或-S(O)m-； a表示共价键或亚氨基； b表不—CO—； c表示1，2-亚乙烯基； d表示共价键或亚甲基；` e表示氢原子，哌啶基，吗啉基或二 -(甲基)氨基； R1表示氢原子，卤素原子，未被取代或被1-4个相同或不同的卤素原子取代的甲基、甲氧基，甲基氨基或二 -(甲基)氨基； R3表不氢原子，卤素原子或-L3-R4, L3 表不共价键，-NH-, _Ν((^_3 烷基)-,-O-, -O-Cp3 亚烷基-S-Cp3 亚烷基,-S(O)m-, -C (O) -，-NHC (O) -，-C (O) NH-，-OC (O)-或-C (O) O-,
R4 表示氢原子，甲基，乙基，-N(。卜3 烷基)2，-NHC (O) O-C3H7, -O (CH3)，-O (CH2CH3)，-O (C (CH3) 3)，-S (O) 2-C3H7，环戊烷基，环己烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，苯基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，恶唑基，噻二唑基，吡啶基或嘧啶基； 所述环戊烷基、环己烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基可以进一步被1-2个相同或不同的Q2取代， Q2表示卤素原子、甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、甲氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二-(甲基)氨基甲酰基； 二表示单键或双键； m表示O, I或2 ; P和q分别独立的表示0，I或2。
4.如权利要求3所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中，X表示CH或N-Rb，
W 表示 C-Ra，C=O 或 N-Rb，Ra表示氢原子，卤素原子，甲基，乙基，甲氧基或环丙基， Rb表示不存在，氢原子，环丙烷基，四氢吡喃基，被I个Q1取代或未被取代的甲基或乙基， Q1表不甲氧基或吡略烷基； R2表不氢原子； 环A和环B分别独立的表不苯基，批淀基或喊淀基； L1表示共价键； L2 表不-NH-或-O-； a表示共价键或亚氨基； b表不—CO—； c表示1，2-亚乙烯基； d表示共价键或亚甲基； e表示氢原子，哌啶基或二 -(甲基)氨基； R1表示氢原子，氟原子，氯原子，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基； R3表不氢原子，氟原子，氯原子或-L3-R4, L3 表不共价键，-NH-, -N(C3H7) -O-, -O-CH2CH2-或-S (O)m-,
R4 表示氢原子，甲基，乙基，二甲基氨基，-NHC (O) O-C3H7, -O (CH3)，-O (C (CH3) 3)，-S (O) 2_C3H7，吗啉基，苯基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，恶唑基，噻二唑基或吡啶基， 所述苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、噻二唑基、吡啶基可以进一步被1-2个相同或不同的Q2取代， Q2表示氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二 -(甲基)氨基甲酰基； 二^表示单键或双键； m表示O, I或2 ; P和q分别独立的表示O或I。
5.如权利要求4所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中，X表示CH或N-Rb， W 表示 C-Rx，C=O 或 N-Rb， Ra表示氢原子或环丙基， Rb表示不存在，氢原子，甲基，环丙烷基，四氢吡喃基，CH3OCH2CH2-或
6.选自下列的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体:
7.含有权利要求1-6任一项所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的制备方法，其特征在于，将式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应制备得到式(II)所示化合物的制备方法，
8.药物组合物，含有权利要求1-6任一项所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，还包含选自抗肿瘤剂、免疫抑制剂和/或抗炎药的第二治疗剂。
9.含有权利要求1-6任一项所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体和一种或多种药用载体的药物制剂，为药学上可接受的任一剂型。
10.如权利要求1-6任一项所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于预防和/或治疗B细胞相关的血癌、炎性和/或自身免疫性疾病。
【文档编号】A61P21/00GK103864792SQ201310680756
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2012年12月12日
【发明者】张倩, 张艳 申请人:山东亨利医药科技有限责任公司