一种多取代单环嘧啶类jnk激酶抑制剂及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供了一种式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物，其中，M选自取代或未取代的芳基、杂芳基或含一个或多个N原子或硫原子或氧原子的杂环基团或者含N、O、S中的两种杂原子的杂环基团；R1选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基；R2选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基；R3选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基；R4选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基；R5选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基。
【专利说明】—种多取代单环嘧啶类JNK激酶抑制剂及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种多取代单环嘧啶类JNK激酶抑制剂及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]JNK, c-Jun N-末端激酶(JNK)连同p38和细胞外信号调节激酶(ERK)是促分裂原活化蛋白激酶家族的成员。已经鉴定了三个截然不同的基因(JNKl、JNK2和JNK3)，它们编码10种剪接变体。JNKl和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JNK3主要在神经元中表达。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿瘤坏死因子a (TNF- α )和白介素-1 β (IL_1 β )以及环境紧张活化，活化后的JNK通过磷酸化特异底物而产生细胞活动信号，研究表明这些由JNK诱导或传导的信号在炎症、T细胞功能、细胞凋亡和细胞存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun、激活蛋白-1 (API)家族成员和ATF2，以及非转录因子如IRS-1和Bcl-2。大量研究显示神经元细胞的凋亡与JNK3激酶的过度活化和表达有关，同时由于JNK3较多地分布在神经元中，因此JNK3是研发治疗由神经元变性坏死所引起的疾病(如帕金森症)的理想靶标。
[0003]神经变性疾病，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和中风，是中枢神经系统(CNS)疾病，其特征在于突触损失、神经元萎缩和死亡。研究显示:在分离的原代胚胎神经元和多种神经元细胞系引入多样化的刺激之后，导致c-Jun活化的JNK途径在其凋亡中发挥因果作用。在H)的动物模型(MPTP模型)中，与神经元细胞死亡同时观察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。将JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因转移到小鼠纹状体中，减轻了行为损伤，其中通过抑制MPTP-介导的JNK、c-Jun和胱天蛋白酶活化，因此阻断了黑质中的神经元细胞死亡；也有基因标记研究表明，有JNK2或/和JNK3缺少的小鼠对MPTP诱导的神经元细胞死亡有增加的抵抗能力。另外，在AD患者的人脑或啮齿动物的脑切片中观察到了 JNK的过度激活，所述啮齿动物的脑切片来源于神经变性疾病的动物模型。例如，在来自AD患者的事后检查的脑中检测到增加的磷酸JNK。在啮齿动物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突触可塑性的损害，所述AD是通过施用β_淀粉样蛋白肽来诱导的。还有，，在由谷氨酸兴奋毒性诱导的缺血性中风的动物模型中，缺失JNK3但是不缺失JNKl或JNK2的小鼠对于红藻氨酸(谷氨酸受体激动剂)-介导的发作或神经元死亡具有抗性。这些数据提示，JNK3主要负责谷氨酸兴奋毒性，谷氨酸兴奋毒性是缺血性病症中的一个重要成分。总之，这些研究结果提示JNK是对于与神经元细胞死亡相关的多种CNS疾病的有吸引力的靶标。
[0004]Candice E.Crocker 等人报道了一 种 JNK3 激酶抑制剂(Candice E.Crocker等人，JNK Inhibition Protects Dopamine Neurons and Provides BehavioralImprovement in a Rat6-Hydroxydopamine Model of Parkinson’ s Disease ACS Chem.Neurosc1.2011，2，207-212)，该抑制剂结构如下:[0005]
【权利要求】
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物，MiR2S
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物，其特征在于，M为芳基，优选为萘基或苯基；R2、R3、R4、R5选自H、F、Cl或Br。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，式(I )所示结构的化合物为如下式(II)或式(III)所示结构的化合物:: 1 c^c^N
4.一种式(I )所示结构的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤:(I)使式(IV)所示结构的化合物或其盐酸盐与式(V)所示结构的化合物在有机溶剂，例如无水甲醇中进行反应，得到式(VI)所示结构的化合物，
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，式(IV)所示结构的化合物的盐酸盐通过以下反应制备获得:
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，M为芳基，优选为萘基或苯基；R2、R3、R4、R5 选自 H、F、Cl 或 Br。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式(I)所示结构的化合物为如下式(II)或式(III)所示结构的化合物:
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式(III)所示结构的化合物的制备方法包括如下步骤:
9.一种药物组合物,该药物组合物,其包含上述式(I )所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物，以及药物可接受的载体和/或赋形剂。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物在制备治疗由神经元变性坏死而引起的疾病，如帕金森病，阿尔茨海默病，和中风的药物中的应用。
【文档编号】A61P25/16GK103896856SQ201310726441
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2013年12月25日 优先权日:2012年12月25日
【发明者】叶龙, 宋磊, 胡保 申请人:叶龙