双酰胺类化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一类具有两个酰胺键的化合物及其制备方法和用途。具体地，涉及一类具有式I结构的具有两个酰胺键的化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法，式I结构的具有两个酰胺键的化合物及其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物及其在预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病中的用途。
【专利说明】双酰胺类化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，更确切地说，是涉及一类双酰胺类化合物、其制备方法 和在医药领域的用途。
【背景技术】
[0002] 精氨酸加压素 （arginine vasopressin, AVP)，又叫抗利尿激素、血管加压素、是脑 垂体分泌的一种肽类激素，经受体-G蛋白-第二信使途径，调节机体体液平衡等多种功能。 AVP在调节人体游离水的重吸收、体液的等渗浓度、血液容积、血压、细胞收缩、细胞增殖和 肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演着重要角色。
[0003] 精氨酸加压素通过与加压素受体结合发挥各种生理作用。加压素受体可分为Via、 Vlb和V2二种亚型。Via受:体分布在血管平滑肌、肌细胞和血小板，参与血管收缩、血小板 聚集和肝糖元分解；Vlb受体分布在脑垂体前叶，调控肾上腺皮质激素的分泌；V2受体主要 分布在肾脏的肾集合小管，调控游离水的重吸收。抑制精氨酸加压素受体，可产生一系列生 理作用。
[0004] 研究表明，精氨酸加压素受体拮抗剂在预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早 产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬 化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的 低钠血症中有积极作用。苯并氮杂卓类化合物考尼伐坦、托伐普坦等的开发已经成为上述 疾病治疗药物研发的热点方向。这类化合物具有对精氨酸加压素受体的拮抗活性，并因此 可应用于治疗上述疾病。
[0005] 作为上述疾病的治疗药物，苯并氮杂卓类化合物无论是在活性、副作用方面还是 物化特性方面都还存在一定的不足。本发明提出一类具有两个酰胺键的化合物，具有精氨 酸加压素拮抗作用，对上述疾病的治疗和预防有着积极作用。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一类具有两个酰胺键的化合物及其药学上可接受的盐。
[0007] 本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
[0008] 本发明的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有精氨酸加 压素受体拮抗活性，可用于预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素 释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊 乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。
[0009] 本发明的再一个目的在于，公开以该类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物 组合物。
[0010] 现结合本发明目的，对本
【发明内容】
进行详细阐述。
[0011] 本发明具体涉及具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0012]
【权利要求】
1. 具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：
其中， 札和R2同为或者各自独立为氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、 氨基、硝基、烷氧基或可任意带有低级烷基取代基的氨基； 为低级烧基、齒素或者轻基取代的低级烧基或
基团； 其中R4为氢原子、--素原子、羟基、低级烷基、--素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基 或可任意带有低级烷基取代基的氨基；r4对苯环的取代可以为单取代或者多取代。
2. 根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于， 式I中： 札优先为氢原子、卤素、C1-C4低级烧基或卤素取代的低级烧基； R2优先为氢原子、卤素、C1-C4低级烧基或卤素取代的低级烧基； R3为C1-C6低级烷基、卤素或者羟基取代的低级烷基_
基团； 其中R4为氢原子、卤素原子、羟基、C1-C4低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、 烷氧基或可任意带有低级烷基取代基的氨基；R4对苯环的取代优先为单取代或者二取代。
3. 根据权利要求2所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于， 式I中： 札优先为氯、氟、氢、甲基或者三氟甲基； 馬优先为氯、氟、氢或甲基； R3优先为C1-C6低级烷基，氟、氯取代的低级烷基或
基团； 其中R4优先为氢原子、氟原子、氯原子、C1-C4低级烷基、氨基、硝基、甲氧基；R4对苯环 的取代优先为单取代或者二取代。
4. 根据权利要求1?3任一项所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于，所述的药学上可接受的盐是该化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸的无机酸， 或与柠檬酸、乳酸、苹果酸、葡糖酸、酒石酸，己二酸、醋酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸或衣康 酸的有机羧酸，或者与甲磺酸或苯磺酸的有机磺酸形成的无毒酸加成盐。
5. 根据权利要求1?3任一项所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐的 制备方法，其特征在于：
化合物II与化合物III在-5?60°C下反应得到化合物IV，化合物IV在0?80°C下 还原得到化合物V，化合物V与化合物VI在-5?60°C下反应得到化合物I，上述Ri、R2、R3、 X的定义与权利要求1?3相同。
6. 根据权利1?3任一项所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐在制备 预防或治疗与精氨酸加压素 Via受体、精氨酸加压素 Vlb受体、精氨酸加压素 V2受体、交感 神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病的药物中的用途。
7. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的与精氨酸加压素 Via受体、精氨酸 加压素 Vlb受体、精氨酸加压素 V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统 相关的疾病包括：高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱， 肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心 力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症。
8. -种具有权利要求6?7任一项所述作用的药物组合物，它包含治疗有效量的如权 利要求1?3任一项具有式I结构化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
【文档编号】A61P25/00GK104098543SQ201410176961
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年4月29日 优先权日:2014年4月29日
【发明者】刘登科, 穆帅, 刘颖, 岳南, 牛端, 刘昌孝 申请人:天津药物研究院