靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。该系列化合物具有通式Ⅰ结构，活性筛选实验显示具有良好的体内外活性，可用于制备治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的疾病的药物。本发明还涉及含有式Ⅰ结构化合物的药物组合物及其制药用途。
【专利说明】靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于有机化合物合成与医药应用【技术领域】，具体涉及一种衍生物靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002]组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一种锌离子依赖型或NDA+依赖型酶，组蛋白去乙酰化酶(HDACs )能够将各种蛋白质底物的赖氨酸残基末端氨基上的乙酰基水解(如反应式II )，例如组蛋白等，从而导致组蛋白的正电荷密度增高，继而引起组蛋白与负电性的DNA的亲和力增强，基因转录被抑制。近来，越来越多的非组蛋白被证实为HDACs的底物，如转录因子，细胞骨架蛋白，分子伴侣等，正是由于HDACs具有如此复杂的功能，它的表达和活性失调与许多疾病密切相关，包括:癌症，神经性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾和糖尿病等，其中，癌症，无疑使对人类生命健康威胁最为严重的疾病。研究表明，HDACs与肿瘤细胞发生发展密切相关，如:抑制肿瘤细胞分化和凋亡，促进肿瘤细胞增殖，迁移和血管生成，增强肿瘤细胞对化疗药物的抵抗力等。
【权利要求】
1.通式I所示的靛红类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R1是氢，卤素F、Cl、Br，硝基或羟基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R2是C1-5烷基，苯基或苯乙烯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于:为下列化合物之一: 2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)-N-(2-(羟胺基)-2-乙氧羰基)乙酰胺(8a); 4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(Sb); 6-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基己酰胺(Sc)； (E) -3-(4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[I，3] 二氧戊环-2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰氨基)-苯基)-N-羟基丙烯醛基酰胺(8d)； 4-(2-(5’ -氟-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(16a)； 4-(2-(5’ -氯-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(16b)； 4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环-2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(16c)； 4-(2-(2’_氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’-二氢吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(16d); 4-(2-(5，-甲基_2’ -氧代螺[[1,3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(16e)； 4-(2-(5’ -硝基-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(16f)； 4-(2-(5’ -氯-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(21a)； 4-(2-(5’ -氯-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧庚环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(21b)； 4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(21c)； 4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧庚环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(21d); 4-(3-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(2 5a); 4-(4-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)丁酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(25b); N-(2-氨基苯基)-4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六环_2，3’ - 二氢吲哚]-1’ -基)丙酮氨基)苯甲酰胺(27)。
5.如权利要求1、2、3或4所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线为如下: 合成路线1:以对溴苯胺为原料经过Sandmeyer反应，与乙二醇缩酮反应，与溴乙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接R2基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线I反应式如下:
6.如权利要求1、2、3或4所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线为如下: 合成路线2:以不同对位取代的苯胺为原料,经过Sandmeyer反应,与乙二醇缩酮反应，与溴乙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接对氨基苯甲酸甲酯基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线2反应式如下:
7.如权利要求1、2、3或4所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线为如下: 合成路线3:以5位不同取代的靛红为原料，经过缩酮反应，与溴乙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接对氨基苯甲酸甲酯基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线3反应式如下:
8.如权利要求1、2、3或4所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线为如下之 合成路线4:以合成路线3中的中间化合物17c为原料，经过缩酮反应，与溴乙酸甲酯或溴丙酸甲酯亲核反应，水解反应，多肽缩合连接对氨基苯甲酸甲酯基团，最后做成羟肟酸得到终产物；合成路线4反应式如下:
9.权利要求1、2、3或4所述的化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关的哺乳动物疾病包括:癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病、疟疾和糖尿病。
10.一种适于哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂，该药物组合物为口服给予和/或胃肠外给予。
【文档编号】A61P33/06GK103936752SQ201410184672
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年5月5日 优先权日:2014年5月5日
【发明者】徐文方, 金康, 张颖杰, 王学建, 黄永学, 侯金宁 申请人:潍坊博创国际生物医药研究院