专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用于治疗心血管疾病的药物组合物制剂，它含有血管紧张肽原酶血管紧张肽系统的抑制剂(RAS抑制剂)和内皮素(endothelin)拮抗剂。
血管紧张肽原酶血管紧张肽系统在调节血压方面起着重要作用。可将其描述为蛋白分解代谢过程，该代谢过程分为下列步骤1.血管紧张肽原酶将血管紧张肽原裂解为无生物活性的血管紧张肽Ⅰ。
2.通过ACE酶(血管紧张肽转化酶)将血管紧张肽Ⅰ转化为血管紧张肽Ⅱ。
3.血管紧张肽Ⅱ与效应细胞膜上的受体结合，并触发生物应答。
这些生物应答是多方面的，例如血管收缩、醛甾酮生物合成以及刺激受损后血管的生长。
该血管紧张肽原酶血管紧张肽系统在上述三个步骤中均可通过下述方式抑制，即，在第一步使用血管紧张肽原酶抑制剂，在第二步使用ACE抑制剂，以及在第三步使用血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂。
ACE抑制剂在治疗高血压和心机能不全方面已经取得了重大意义。巯甲丙脯酸是这类物质的原型。迄今为止，还没有血管紧张肽原酶抑制剂与血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂出售，但是全世界都在对其进行开发。
内皮素是几年前首次发现的肽激素[Yanagisawa等人，Nature332，411-415(1988)]，并且迄今为止已表明它是最有效的血管收缩药。内皮素是由沿血管排列的内皮细胞分泌的。尽管内皮素在血浆中的浓度很低，但是由此可以假设，其在内皮细胞与相邻的血管平滑肌细胞之间的局部浓度是相当高的。
在一系列心血管疾病如高血压、心机能不全、局部缺血(心、脑、胃肠道和肾)或血管痉挛中发现血浆中的内皮素含量增加。在哮喘患者的支气管分泌物中内皮素的浓度增加。在偏头痛发作患者中也发现血浆中内皮素的含量增加。
内皮素与特定的效应细胞受体结合。迄今为止，至少有两种这些受体的亚型，即内皮素A和内皮素B受体已被描述[Lin等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA88，3185-3189(1991)和Sakamoto等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.178，656-663(1991)]。内皮素A引起血管收缩，而内皮素B的意义尚不能充分阐明。
由于内皮素的病理生理学意义，需要提供合适的内皮素拮抗剂。在例如下列文献中描述了一系列抑制内皮素与受体结合的化合物EP405421、436189、457195、460679和496452，以及J.Antibiotics45，74(1992)，FEBS305，41(1992)和Bioch.Biophys.Res.Comm.185，630(1992)。这些化合物或者是在营养肉汤中发现且不可能以化学方法制备的物质，或者是因为其生物利用度不够而极可能不适于人类口服应用的肽。另一方面，EP510526和526708以及WO93/08799中所述的内皮素拮抗剂具有简单的化学结构以及可以口服施用的优点。
在本发明范围内，已可实现这样的效果，即当按照本发明将血管紧张肽原酶血管紧张肽系统的抑制剂与内皮素拮抗剂结合施用时，降低血压特性和单个成分的作用期不仅仅是加合，而是出人意料地加强，其结果是两种单个成分的有效剂量可以显著降低。
因此，本发明的组合物具有可显著降低活性成分给药量，并且可消除或明显降低不希望的副作用的优点。
因此，本发明的组合物可用作治疗与血管收缩或内皮素和/或血管紧张肽Ⅱ的其他生物效应有关的疾病的药剂。这类疾病的例子是高血压、冠心病、心机能不全、肾和心肌局部缺血、肾机能不全、透析、蛛网膜下出血、Raynaud综合症和肺高压。此外还包括治疗其中涉及血管收缩的胃和十二指肠溃疡以及小腿溃疡。
该组合物还可用于动脉粥样硬化，以及用于预防气囊引起的血管扩张后的再狭窄。
因此，本发明的目的是-RAS抑制剂与内皮素拮抗剂的组合物;
-含RAS抑制剂和内皮素拮抗剂的药物制剂;
-药物制剂的制备，该方法包括将RAS抑制剂和内皮素拮抗剂的混合物制成盖仑制剂用药形式;和-RAS抑制剂和内皮素拮抗剂的组合物的应用，或者含有RAS抑制剂的药物制剂和内皮素拮抗剂同时、分别或间隔的应用，以治疗与血管收缩或内皮素和/或血管紧张肽Ⅱ的其他生物活性有关的疾病(特别是冠心病)、尤其是控制或预防高血压和由高血压所致的疾病以及治疗心机能不全。
RAS抑制剂与内皮素拮抗剂的重量比适宜为1∶1至1∶500，优选1∶1至1∶100。
优选的是，以剂量为每天2.5-10mgRAS抑制剂和250-1000mg内皮素拮抗剂的组合物的方式用药。一般来说，每天施用的RAS抑制剂和内皮素拮抗剂的总量最多为550mg。当使用水合物或可药用盐时，必须适当调整上述数值。
血管紧张肽原酶抑制剂、ACE抑制剂和血管紧张肽Ⅱ拮抗剂被认为是血管紧张肽原酶血管紧张肽系统的抑制剂。优选使用ACE抑制剂。
适合于本发明目的ACE抑制剂是阿拉普利、苯那普利(benazepril)、巯甲丙脯酸、西拉普利、西拉普利拉、西拉普利拉、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、佐芬普利和MC838[(R-(R，S)-1-(3-((2-((环已基羰基)氨基)-1-氧代丙基)硫基)-2-甲基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸的钙盐]以及下列文献中所描述的这些化合物的类似物EP7477、12401、50800、51391、53902、65301、72352、94095、172552、211200和271795、WS4105776和4316906、GB2102412和TetrahedronLetters，23，1677-1680(1982)。优选的ACE抑制剂是上述公开中所述的优选化合物。特别优选的ACE抑制剂是上述文献特别提及的那些化合物。西拉普利是最优选的ACE抑制剂。
适合于本发明目的血管紧张肽原酶抑制剂是Ciprokiren(S)-2-苄基-N-[(S)-1-[(1S，2R，3S)-1-环已基甲基-3-环丙基-2，3-二羟丙基氨基甲酰基]-2-咪唑-4-基)乙基]-3-[1-甲基-1-(吗啉-4-基羰基)乙基磺酰基甲基]丙酰胺;
DitekirenBoc-Pro-Phe-N-His-Leu-(CHOH-CH2)-Val-Ile-Asp;
Enalkiren[1S-(1R＊，2S＊，3R＊)]-N-(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)-O-甲基-L-酪氨酰-N-[1-(环已基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基已基]-L-组氨酰胺;
Remikiren(S)-2-叔丁基磺酰基甲基-N-[(S)-1-[(1S，2R3S)-1-环已基甲基-3-环丙基-2，3-二羟丙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-苯基丙酰胺;
Terlakiren[R-(R＊，S＊)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰基-N-[1-(环已基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酰胺;
A65317N-[2(R)-苄基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基]-N-甲基-琥珀酰胺酰基]组氨酸1(S)-环已基甲基-2(R)-羟基-2-[3-乙基-2-氧代-唑烷-5(S)-基]乙酰胺;
A72517N-[2(S)-苄基-3-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)丙酰基]-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸1(S)-(环已基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基已酰胺;
A70461N-[2(S)-氨基-1-环已基-3(R)，4(S)-二羟基-6-甲基庚-1-基]-2(S)-[1(S)-[4-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-基羰基]-2-苯基乙氧基]已酰胺;
A742736-环已基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-5(S)-[2(S)-[1(S)-[4-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-基羰基]-2-苯基乙氧基]已酰氨基]-N-(3-吗啉代丙基)已酰胺;
A821106-环已基-4(S)-羟基-2(S)-异丙基-5(S)-[N-[1(S)-[4-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-基羰基]-2-苯基乙基]-L-正亮氨酰氨基]-N-(2-甲基-2-吗啉代丙基)已酰胺;
WAY121604(3S)-4-环已基-2-羟基-3-[[(2S)-4-甲基-2-[[(2S)-2-(1-氧代-1，3-二氢异氮茚-2-基)-3-苯基丙酰基]氨基]戊酰基]氨基]丁酸甲酯;
SQ31844[R-(R＊，S＊)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰基]-N-[1-(环已基甲基)-2-羟基-2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-L-组氨酰胺;
SQ33800[1S-[1R＊(R＊)，2S＊，3S＊]]-[2-叔丁基磺酰基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]-N-[4-[(丁基氨基)磺酰基]-1-(环已基甲基)-2，3-二羟丁基]-L-组氨酰胺单甲磺酸盐;
GR70982[1S-(1R＊，2R＊，4S＊)]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酰基-N-[5-[(4-氨基丁基)氨基]-1-(环已基甲基)-2-羟基-5-氧代-4-(4-吡啶基甲基)戊基]-L-组氨酰胺;
ICI219623(2S，4S，5S)-N-丁基-6-环已基-4-羟基-2-异丙基-5-[2-[8-丙基-6-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-3-(3-吡啶基)-丙酰氨基]-已酰胺;
L1571194-(Boc-Phe-His-ACHPA-Lys-NH-CH2)吡啶;
CP71362[2R-(2R＊，4S＊，5S＊)]-N-[N-2-[6-环已基-5-[[N-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-L-苯丙氨酰基]-L-组氨酰基]氨基]-4-羟基-2-(2-甲基丙基)-1-氧代已基-L-赖氨酰]-L-苯丙氨酸二乙酸盐;
ES88915-环已基-2，4，5-三去氧-N-已基-4-[[N-[3-(1-萘基)-N-(4-吗啉基乙酰基)-L-丙氨酰基]-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基]氨基]-L-苏型戊酰胺;
ES1005[1S-[1R＊(R＊)，2R＊，4[R＊(R＊)]]]-N-[4-[[1-[[(5-氨基-6-羟已基)氨基]-羰基]-3-甲基丁基]氨基]-2-羟基-1-(2-甲基丙基)-4-氧代丁基]-a-[[3-(1-萘基)-2-(1-萘基甲基)-1-氧代丙基]氨基]-1H-咪唑-4-丙酰胺;
PD132002[1S-(1R＊，2S＊，3R＊)]-N-(4-吗啉基磺酰基)-L-苯丙氨酰基-N-[1-(环已基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基已基]-O-甲基-3-氧代-D-或L-丝氨酰胺;
PD134674([1S-(1R＊，2S＊，3R＊)]-N-(4-吗啉基磺酰基)-L-苯丙氨酰基-3-(2-氨基-4-噻唑基)-N-[(环已基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基已基]-L-丙氨酰胺;
YM21095N-[2-[[1-(环已基甲基)-2-羟基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]丙基]氨基]-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代乙基]-a-(1-萘基甲基)-γ-氧代-4-吗啉代丁酰胺;
FK906N-甲基-N-[2(S)-[N-甲基-N-[2-[N-甲基-N-(吗啉代羰基)氨基]-乙基]氨基甲酰基]-3-苯基丙酰基]-L-组氨酸1(S)-(环已基甲基)-2(S)-羟基-5-甲基已酰胺;
FK744[1S-[1R＊[R＊(R＊)]，2R＊]]-甲基[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]2-[[2-[[1-(环已基甲基)-2-羟基-5-甲基已基]氨基]-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代乙基]甲基氨基]-2-氧代-1-(苯甲基)氨基甲酸乙酯;
S89-28643-(4-氨基哌啶-1-基羰基)-2(R)-苄基丙酰基-L-组氨酸1(S)-(环已基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-(2-吡啶基)戊酰胺乙酸盐;
MDL733233-氨基-3-甲基丁酰基-(4-O-甲基)-L-酪氨酰-L-正缬氨酸1-(环已基甲基)-3，3-二氟-4-(3-甲基丁酰氨基)-2-氧代丁酰胺盐酸盐水合物;和JTP30711H-吲哚-2-基羰基-L-组氨酸1(S)-(环已基甲基)-2(S)，4(S)-二羟基-5-甲基已酰胺。
适合于本发明目的的血管紧张肽Ⅱ拮抗剂是Losartan2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇钾盐;
ValsartanN-(1-氧代戊基)-N-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸;
BIBS394’-[(2-正丁基-6-环已基氨基羰基氨基-苯并咪唑-1-基)甲基]-联苯-2-甲酸;
BIBS2222-正丁基-1-[4-(6-羧基-2，5-二氯苯甲酰氨基)苄基]-6-N-(甲基氨基羰基)-正戊氨基苯并咪唑;
BIBR2774’-[(1，4’-二甲基-2’-丙基-[2，6-二-1H-苯并咪唑]-1’-基)甲基]-[1，1’-联苯]-2-甲酸;
DuP5324-(五氟乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酸;
EXP77114’-[[2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-[1，1’-联苯]-2-甲酸;
D68882-乙基-5，6，7，8-四氢-4-([2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲氧基)-喹啉;
D87312-乙基-4-[(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基]喹啉盐酸盐;
GR1172891-((3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-5-苯并呋喃基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸;
GR1389501-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
L1588095，7-二甲基-2-乙基-3-(2’-(2’-(1H-四唑-5-基)(1，1’-联苯)-4-基)甲基)-3H-咪唑并(4，5-b)吡啶;
SC505605-[4’-(3，5-二丁基-1，2，4-三唑-1-基甲基)联苯-2-基]-1H-四唑;
SC518951，4-二丁基-3-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-咪唑-2-酮;
SR474362-正丁基-4-螺环戊烷-1-[(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮;
SKE108566(E)-a[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-硫代苯丙酸;
TCV116/CV119742-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸1-[[环已基氧基)羰基]氧基]乙酯CI9962-丙基-4-[(3-三氟乙酰基)吡咯-1-基]-1-[[2’-(2H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酸;和YM3582，7-二乙基-5-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-5H-吡唑并[1，5-b][1，2，4]三唑钾盐。
肽型和非肽型衍生物被认为是内皮素拮抗剂，优选非肽型衍生物，因为预期肽型衍生物具有不良的生物利用度。特别优选的是具有口服活性的非肽型衍生物。肽型衍生物的例子是FR139317全氢化吖庚因-1-基羰基-L-亮氨酰-(1-甲基)-D-色氨酰-[3-(2-吡啶基)]-D-丙氨酸;
FR9013672-乙酰氨基-3-[[1-，4，4a，5，6，6a，7，12，12a，12b-十氢-4a，8，12a，12b-四羟基-3-甲基-1，7，12-三氧代苯并[a]蒽-6a-基]硫基]丙酸;
BE18257B环(-D-Trp-D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-);
BQ123环(-D-Trp-D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-);
全氢化吖庚因-1-基羰基-L-亮氨酰-D-色氨酰-D-色氨酸;
CochinmicinI;
Myricerone咖啡酸酯;和PD142893乙酰基-(3，3-二苯基-D-丙氨酸)-L-Leu-L-Asp-L-Ile-L-Ile-L-Trp。
适合于本发明目的的非肽型内皮素拮抗剂是磺酰胺和EP510526和526708或WO93/08799中所述的1，2-二氢化茚和茚，特别是下列化合物4-叔丁基-N-[6-(2-羟乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺;
(1RS，2SR，3SR)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，2-二氢化茚-2-甲酸;
(1RS，2RS，3SR)-5-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-1，2-二氢化茚-2-甲酸;
(1RS，2SR，3SR)-5-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1，2-二氢化茚-2-甲酸;
(1RS，2SR，3SR)-1，3-双(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-羟基-1，2-二氢化茚-2-甲酸;
(1RS，2SR，3RS)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)-1，2-二氢化茚-2-甲酸;
(1RS，2SR，3SR)-3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)-1，2-二氢化茚-2-甲酸;
(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(1-羧基乙-2-氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)-1，2-二氢化茚-2-甲酸二环已胺盐;
(1RS，2SR，3SR)-[2-[(E)-2-羧基乙烯-1-基]-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)-1，2-二氢化茚-2-甲酸;
(1RS，2SR，3SR)-3-[2-(2-羧基乙-1-基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)-1，2-二氢化茚-2-甲酸和(1RS，2SR，3RS)-3-[2-(3-羧苯基)-4-甲氧基苯基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)-1，2-二氢化茚-2-甲酸。
4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺(下文也称作化合物A)与西拉普利(Cilazapril)的组合是本发明特别令人感兴趣的。
采用本发明的这种组合，使用低剂量活性成分即可达到调节和持续长期降低血压的活性。
同这两种单独的活性成分相比，本发明这种组合的超出加合降低活性的优点，以及更长期的活性作用由下文的实验得到证实。
降低自发性高血压大鼠的血压首先用大鼠进行研究。使用SHRSP种(重约300g，18-20周龄)大鼠。SHRSP(自发性高血压大鼠，易突然发作)是商业标准的自发性高血压大鼠，当其变老时易发生大脑卒中。在18周龄时这些大鼠的血压已稳定。
采用遥测法测量这些大鼠的动脉血压。该遥测系统是由Data Sciences，Inc.(St.Paul，Minn.，USA)出售的。通过埋植在腹主动脉中的流体充填导管进行血压测量。埋植是在用Evipan 短暂麻醉(15-20分钟，100mg/kg腹腹内注射)下进行的。导管与腹腔中的微传感器相连，该微传感器将血压变化送至笼外的传感器。采用这种方式可以长期连续测量自由活动的动物。
以交替的方式对总共9只大鼠进行研究，即每只大鼠只接受溶剂(无活性物质)一次、化合物A一次、西拉普利一次和化合物A与西拉普利的组合物一次。每次用药至少间隔48小时。化合物A的口服剂量为100mg/kg，西拉普利的口服剂量为1mg/kg。通过胃管用药。
图1总结了第一系列实验的结果，并说明了西拉普利(1mg/kg口服)和化合物A(100mg/kg口服)单独的作用以及同时服用同等剂量的两种物质的作用(n＝9只大鼠)。
用两种其他剂量的化合物A进行另一实验，以证实所得结果，即口服10和30mg/kg化合物A，同时保持先前实验的西拉普利剂量(图1C;口服1mg/kg)。所得结果汇总于图2中，单独使用西拉普利和使用100mg/kg化合物A的数据也复制于图2中。
图1和2中的数值是9只实验动物的血压平均值，偏差线表示标准偏差。为了清楚起见，图2B和2C中省略了偏差线。
化合物A略微降低了正中median动脉血压(MAP)，其最大作用量为约20mmHg(图2B)。西拉普利显示了预期的降压作用，该作用持续了约20小时(最大作用血压下降约45mmHg(图2A)。组合物降低血压最大约为60mmHg，由此特别引起注意的是，20小时后仍可观察到显著的作用，甚至40小时后的作用与单独使用西拉普利20小时后所观察到的作用相同(图2C)。
两个低剂量化合物A的作用与高剂量相似(图2B)。可以证实活性延长了。
血压正常猴的降低血压在第二项研究中，对化合物A与血管紧张肽原酶抑制剂remikiren组合的作用进行研究。该研究使用猴子，因为remikiren是对灵长类血管紧张肽原酶特异性的，因此对大鼠无活性。Remikiren是可口服的有效血管紧张肽抑制剂(Fischli等人，Hypertension18，22-31(1991))。
测量变量为动脉血压，同时采用遥测法。使用重400-700g的Saimiri sciureus猴(squirrel猴)。通过减少钠来增加血压对RAS抑制剂的反应性。在实验开始前66、42和18小时经皮下注射5mg/kg速尿类(Lasix )减少钠。在实验前一夜不供给动物食物。实验期间使猴子在单独的房间中，并用录相机监视，以避免因实验引起的血压变化所造成了应激反应。
图3总结了该实验结果，所给出的每一变化为平均血压变化。在每一情况下，口服1mg/kg化合物A(n＝6只猴子)和0.01mg/kgremikiren(n＝5只猴子)降低血压约30mmHg。而这两者的组合明显更有效。由于动物习惯，不可能保持在笼中测量猴子超过8小时，因此也不能评价活性持续的时间。
心机能不全由于ACE抑制剂目前用于心机能不全患者的常规治疗，还要在心机能不全动物模型中试验单独的化合物A和西拉普利及它们二者的组合物。使用冠状结扎后8周的大鼠(A.Circumflex)，它们均表现为心机能不全症状。如上所述遥测动脉血压。该实验结果汇总于图4中。为了清楚表示起见，仅将安慰剂曲线标出了偏差线。在此动物模型中也证实了相对于单独成分来说，该组合物加强并延长了活性。
前述结果表明了本发明组合出人意料的有利特性。
本发明的组合物一般是口服的，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮液的形式服用。但是，也可以以直肠给药例如以栓剂形式给药，或以非服道途径给药例如以注射液形式。还可以以在一个单位剂量形式中含有两种活性物质的制剂形式(例如片剂或胶束)来施用活性物质，或者以单位剂量形式的特定组合分别、同时或按时间间隔施用活性物质。
本发明的组合物还可以包括药物惰性的无机或有机赋形剂，以制备片剂包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作此这样的赋形剂以制备例如片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。
适合于软明胶胶囊的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等;然而根据活性成分的性质，通常软明胶胶囊不需要赋形剂。
适合于制备溶液和糖浆的赋形剂是例如水、多元醇、糖精、转化糖和葡萄糖等。
适合于注射液的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适合于栓剂的赋形剂是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，本发明药物制剂可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、盐(以改变渗透压)、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
下列实施例说明本发明。
实施例1制备下列组成的包衣片包衣片芯a.化合物A500.0mgb.西拉普利5.0mgc.无水乳糖30.0mgd.微晶纤维素30.0mge.聚乙烯吡咯烷酮20.0mgf.硬脂酸镁5.0mg每个包衣片芯重590.0mg包衣g.羟丙基甲基纤维素3.5mgh.乙基纤维素3.5mgi.聚乙二醇60000.8mgj.黄色三氧化二铁1.2mgk.二氧化钛0.3mgl.滑石0.7mg
包衣重10.0mg每片包衣片总重600.0mg制备方法制备包衣片芯将化合物A、西拉普利、乳糖、纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合过筛。将该混合物湿法制粒、干燥并过筛。将过筛后的颗粒与硬脂酸镁混合，将该混合物最后压成590.0mg的椭圆形片芯。
制备包衣用上面g至1的成分制备包衣水悬浮液，并以合适的方式、借助于在糖衣釜或另一种包衣装置中的包衣方法将包衣片芯包于其中，直到获得最终重600mg的包衣片。
实施例2制备下列组成的硬明胶胶囊a.化合物A250.0mgb.西拉普利2.5mgc.结晶乳糖18.0mgd.聚乙烯吡咯烷酮15.0mge.微晶纤维素17.5mgf.羧甲基淀粉钠10.0mgg.滑石9.0mgh.硬脂酸镁3.0mg每粒胶囊的充填重量325.0mg制备方法
将化合物A、西拉普利、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和纤维素过筛并混合。将混合物湿法制粒并干燥。将此颗粒与羧甲基淀粉钠、滑石和硬脂酸镁混合，并将准备充填的最终混合物装入1号硬明胶胶囊中。
权利要求
1.药物组合物制剂，其中含有RAS(血管紧张肽原酶血管紧张肽系统)抑制剂和内皮素拮抗剂。
2.如权利要求1的制剂，其中RAS抑制剂是血管紧张肽原酶抑制剂。
3.如权利要求1的制剂，其中RAS抑制剂是血管紧张肽Ⅱ拮抗剂。
4.如权利要求1的制剂，其中RAS抑制剂是ACE抑制剂。
5.如权利要求1-4中任何一项的制剂，其中含有非肽型内皮素拮抗剂。
6.如权利要求1的制剂，其中含有4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-联嘧啶-4-基]苯磺酰胺和西拉普利。
7.如权利要求1-6中任何一项的制剂，用于控制或预防高血压和由高血压所致的疾病以及用于治疗心机能不全。
8.如权利要求1-7中任何一项的制剂，其中RAS抑制剂与内皮素拮抗剂的重量比为1∶1至1∶500。
9.如权利要求1-8中任何一项的制剂，其特征在于它含有2.5-10mgRAS抑制剂和250-1000mg内皮素拮抗剂。
10.如权利要求1-9中任何一项的制剂，其中RAS抑制剂和内皮素拮抗剂的总重量最多为550mg。
11.一种市售的包装，它包括作为药物活性物质的RAS抑制剂和/或内皮素拮抗剂，以及以同时、分别或按时间间隔组合使用这些活性物质以控制或预防心血管疾病、特别是高血压和由高血压所致疾病及心机能不全的说明书。
12.如权利要求11的市售包装，它包括西拉普利和/或4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-联嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。
全文摘要
本发明涉及适用于治疗心血管疾病的药物组合物制剂，它含有血管紧张肽原酶血管紧张肽系统的抑制剂(RAS抑制剂)和内皮素拮抗剂。
文档编号A61K31/505GK1107364SQ9410859
公开日1995年8月30日 申请日期1994年7月14日 优先权日1993年7月15日
发明者J·P·克罗策尔, M·克罗策尔, W·奥斯特里德 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司