专利名称：吲哚哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的吲哚哌啶衍生物及其生理学可接受的盐 其中R1是H、A、OH、OA、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONA2或COOA，R2是-NH-CO-Ar、-NH-SO2-Ar或D，Q是CmH2m或-O-CnH2n，D是 X1、X2和X3以及X1＇、X2＇和X3＇彼此独立地为N或CH，其中的H原子还可以被选自下列基团的取代基置换A、OA、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOH和COOA，Z是CO、SO2或SO，A是具有1-6个碳原子的烷基，Ar是1-萘基，它是未取代的或者被A、OA、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOH或COOA一取代或二取代，其中1、2、3或4个CH同样可以被N置换。m是1、2、3或4，和n是1、2或3。
本发明的目的是发现可用于制备药物的新化合物。
已发现，式I化合物及其生理学可接受的酸加成盐具有有用的药理学性质。因此它们尤其显示出对中枢神经系统具有作用，特别是5-羟色胺兴奋和拮抗作用。它们抑制5-羟色胺的再吸收和氚标记的5-羟色胺配体与海马受体的结合(Cossery等，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)。特别是，它们与5HT2和D2受体结合。在纹状体中DOPA的蓄积和在N.raphe中5-HTP的蓄积也发生变化(Seyfried等，European J.Pharmacol.160(1989)，31-41)。此外还发生痛觉缺失和低血压；因此在带有导管的、清醒的、自发性高血压大鼠(strain SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kissleg；Method cf.Weeks and Jones，Proc.SOC.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646-648)中，经口服本发明化合物后，直接测量的血压降低。它们还适用于预防和控制脑梗塞(脑中风)后遗症，例如中风和脑局部缺血，还适用于治疗精神抑制药的锥体外运动原副作用和帕金森症。这些化合物还适用于预防和治疗强迫症、焦虑症、恐慌发作、抑郁、精神病、精神分裂症、妄想症、强迫症、阿尔茨海默症、偏头痛、厌食、贪食和药物滥用。
因此，式I化合物及其生理学可接受的酸加成盐可以用作例如抗焦虑药、抗抑郁药和/或抗高血压药的药物活性物质，还可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。
本发明涉及式I的吲哚衍生物及其生理学可接受的酸加成盐。
基团A是具有1、2、3、4、5或6个碳原子、特别是1或2个碳原子的烷基，特别优选的是甲基，还有乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。OA优选甲氧基，还优选乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。NHA优选为甲氨基，还优选乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基。NA2优选为二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二异丙氨基或二正丁氨基。
由此可得，CO-NHA特别优选N-甲基氨基甲酰基或N-乙基氨基甲酰基，并CO-NA2优选N，N-二甲基氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基。
在3-位上与哌啶基结合的吲哚基是未取代的或者是一取代的。取代基优选位于5-或6-位，也可以在4-和7-位。
优选的吲哚基上的取代基R1是例如CO2H、CO2CH3、OCH3、OH、F、CN或CONH2。
Q优选为CmH2m，其中参数m优选2或3。
R2优选1-或2-甲酰氨基萘基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-甲酰氨基喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-甲酰氨基异喹啉基，1-或2-磺酰氨基萘基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-磺酰氨基喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-磺酰氨基异喹啉基，2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮基或2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮基。上述基团也可以被取代。优选的取代基是OA、CN、F、Cl或Br。
因此，本发明尤其涉及这样的式I化合物，即其中至少一个上述基团具有上述一个优选的含义。一些优选的化合物还可以用下列式Ia至式If表示，它们与式I相对应，并且其中没有更详细指明的基团与式I中所述含义相同，但是其中在式Ia中，R1是F、Cl、Br或I，并且R2是甲酰氨基萘基或磺酰氨基萘基；在式Ib中，R1是F、Cl、Br或I，并且R2是甲酰氨基喹啉基或磺酰氨基喹啉基；在式Ic中，R1是F、Cl、Br或I，并且R2是2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮基；在式Id中，R1是F，并且R2是甲酰氨基萘基或磺酰氨基萘基，且R1位于吲哚基的4-位；在式Ie中，R1是F，并且R2是甲酰氨基萘基或磺酰氨基萘基，且R1位于吲哚基的5-或6-位；在式If中，R1是F，并且R2是2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮基，且R1位于吲哚基的5-或6-位。但是，特别优选的是与式Ia至If和式I相对应的那些式Ig和Iag至Ifg化合物，只是其中Q是-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或O-CH2-CH2-。
本发明还涉及权利要求1的式I吲哚哌啶衍生物及其盐的制备方法，其特征在于将式II化合物与式III化合物反应， 其中R1具有上述含义，R2-Q-LIII其中如果Q是-CmH2m，则L是Cl、Br、I、OH、O-CO-A＇、O-CO-Ph、O-SO2-A＇、O-SO2-Ph或另一种活性酯化OH基或容易被亲核取代的离去基团，如果Q是-O-CnH2n，则L是H、-CO-A＇、-CO-Ph、-SO2-A＇、-SO2-Ph(其中在每种情况下Ph是苯基或甲苯基，且A＇是烷基或氟烷基)或另一种活性酯化OH基或容易被亲核取代的离去基团，并且R2和Q具有上述含义，或者，其特征在于将式IV化合物与式V的伯或仲氨基化合物反应， 其中L＇是Cl、Br、I、OH、O-CO-A＇、O-CO-Ph、O-SO2-A＇、O-SO2-Ph(其中Ph是苯基或甲苯基，且A＇是烷基或氟烷基)或另一种活性酯化OH基或容易被亲核取代的离去基团，且R1和Q具有上述含义，R2-HV其中R2具有上述含义，或者其特征在于将式VI化合物与式VII的胺反应， 其中Y和Y＇可以相同或不同，它们是Cl、Br、I、OH、O-CO-A＇、O-CO-Ph、O-SO2-A＇、O-SO2-Ph(其中Ph是苯基或甲苯基，且A＇是烷基或氟烷基)或另一种活性酯化OH基或容易被亲核取代的离去基团，且R1具有上述含义，R2-Q-NH2VII其中R2和Q具有上述含义，或者，其特征在于用还原剂处理那些与式I相应、但是其含有替代一个或多个氢原子的一个或多个可还原基团和/或一个或多个附加C-C和/或C-N键的化合物，或者，其特征在于用溶剂分解试剂处理那些与式I相应、但是其含有替代一个或多个氢原子的一个或多个可溶剂分解基团的化合物，和/或其特征在于通过裂解将基团R1任意地转化为另一个基团R1，例如通过形成OH基团和/或CN、COOH或COOA基团将OA基团转化为另一个官能团，和/或其特征在于，通过用酸或碱处理，将所得式I的碱或酸转化为其一种盐。
另外，可以按照文献中描述的已知方法制备式I化合物(例如采用标准技术，如Houben-Weyl，Methoden Der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；有机反应，JohnWiley & Sons，Inc.，New York；J.March，Adv，Org.Chem.，3rd Ed.J.Wiley & Sons(1985))，即在已知的和适合于上述反应的反应条件下进行制备。在本文中，可以采用本身已知的和本文中未详细提及的变化的方法。
如果需要，还可以就地制备所要求保护的方法的原料，这样就可以不必将其从反应混合物中分离，而立即进行下一步反应，得到式I化合物。
制备式I化合物的优选方法包括将式II的3-(4-哌啶基)吲哚衍生物与式III的亲电子化合物反应。
某些式II化合物，尤其是式III化合物是已知的；未知的式II和III化合物可以容易地按照与已知化合物类似的方法制备。
例如，通过4-卤代哌啶(其中卤素优选为氯或溴)与吲哚或相应的被R1取代的衍生物反应，可以制备式II的3-(4-哌啶基)吲哚。这些反应本身是已知的，并且在如文献中已知的吲哚的亲电子取代的常规反应条件下进行。
通过在N-烷基化反应的常规条件下，将式Ar-CONH2、Ar-SO2NH2或D-H(其中Ar和D具有上述含义)的化合物与式L-Q-L＇化合物反应，可以制备式III化合物。
例如，通过将相应的羧酸或其酯还原，制备式III的伯醇。用亚硫酰氯、溴化氢、三溴化磷或类似的卤化物进行处理，得到相应的式III的卤化物(HalBr、Cl)。通过用相应的磺酰氯进行处理，由醇得到相应的磺酰氧基化合物。
按照文献中已知的胺烷基化方法进行式II与III化合物的反应。这些成分可以在溶剂存在或不存在条件下，任意地在封闭的管或在高压釜中相互反应。但是，优选在中性溶剂存在下使这些化合物进行反应。合适的溶剂是例如烃，如苯、甲苯、二甲苯；酮，如丙酮、丁酮；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；醚，如四氢呋喃(THF)或二恶烷；酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈，如乙腈，以及如果需要，可以使用这些溶剂与另一种溶剂的混合物或与水的混合物。
根据所使用的反应条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约0-150℃，一般为20-130℃。
在某些情况下，加入酸结合剂例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或另一种碱金属或碱土金属的弱酸盐，优选钾、钠或钙盐，或者加入有机碱例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉对反应有利。在其它的情况下，加入催化量的酸、优选无机酸例如盐酸是有利的。
还可以通过式V化合物与式IV的吲哚衍生物反应制备式I化合物。
式IV的吲哚可以通过各种本身已知的吲哚合成方法、例如Fis-cher吲哚合成法制备。另外，特别优选的是，例如，将取代的4-卤代哌啶与被R1取代的吲哚反应，得到式IV化合物。
式V化合物一般是已知，并且可以例如，通过将相应的羧酸Ar-COOH或磺酸Ar-SO2OH转化为相应的酰胺进行制备。
式IV与式V化合物的反应按照如文献中已知的、胺或酰胺与亲电子反应成分进行反应的方法进行。这些成分可以在没有溶剂存在的条件下，如果需要，在封闭的管或在高压釜中，在常压或升高的压力下、在惰性气体如氮气(加入氮气以增加压力)下直接进行相互反应。但是也可以在惰性存在下使这些化合物进行反应。合适的溶剂是前面对II与III的反应所述的那些。
根据所选择的反应条件，最佳反应时间是几分钟至14天，反应温度为约0℃至150℃，通常为20-130℃。
还可以将式VI的吲哚衍生物与式VII的胺反应，以得到式I化合物。
例如，通过与式Y-(CH2)2-CH(Hal)-(CH2)2-Y＇(其中Hal是例如Cl或Br)反应，借助在吲哚3-位的亲电子取代，可以得到式VI的吲哚，同时通过用式L-Q-NH2(NH2基团优选被本身已知的氨基保护基保护)化合物将相应的酰胺、磺酰胺或式R2-H的胺烷基化，可以得到式VII化合物。
式VI与式VII化合物的反应按照如文献中已知的、胺的烷基化反应的方法进行，这已经在前面对化合物II与化合物III的反应中简要述及。
还可以通过用还原剂处理初步产物(其中含有一个或多个可还原基团和/或一个或多个附加的C-C和/或C-N键代替氢原子)，得到式I化合物，优选在-80℃至+250℃的温度下、在至少一种惰性溶剂存在下进行该反应。
可还原(可被氢置换)基团优选为羰基、羟基、芳基磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基)、N-苯磺酰基、N-苄基或O-苄基。
只含有一个或者含有两个或多个上述基团或附加键的化合物基本上可以相互转化，还原成式I化合物；在这种情况下，起始化合物中所含有的吲哚基上的取代基可以同时被还原。为此，还优选采用初生氢或复合金属氢化物，以及Wolff-Kishner还原和在过渡金属催化剂存在下用氢气还原。
此外，同样与式I相对应，只是含有一个或多个可溶剂分解基团代替一个或多个氢原子的化合物可以被溶剂分解，特别是被水解，以得到式I化合物。
因此，与式I相对应，只是含有酰基(优选链烷酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，在每种情况下含有最多10个碳原子，例如甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基，位于吲哚基的1-位)的1-酰基吲哚衍生物尤其可以，例如在酸性或者更好是在中性或碱性介质中、在0-200℃温度下，被水解成在吲哚环的1-位未被取代的相应的吲哚衍生物。所用的碱优选氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙、碳酸钠或碳酸钾或氨。所选的溶剂优选为水；低级醇如甲醇、乙醇；醚如THF、二恶烷；砜如四亚甲基砜；或其混合物，特别是含水混合物。水解甚至可以通过用水处理进行，特别是煮沸加热。
此外，式I化合物可以通过本身已知的方法转化为另一种式I化合物。
通过使相应的羧基吲哚-3-基化合物衍生化，可以得到其中吲哚环系被例如COOA、CONH2、CONHA或CONA2取代的式I化合物。例如，可以采用本身已知的方法或者其多种变化的方法之一，用合适的醇或醇盐将酸或其活性衍生物例如其酰卤或酸酐酯化。还可以用伯或仲脂肪族胺或环胺将酸、酰卤或酯酰胺化。优选在肽合成条件下使羧酸与胺反应。优选在脱水剂例如碳化二亚胺如二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺存在下，以及在丙烷-膦酸酐(参见Angew.Chemie 92，129(1980))、二苯基磷酰基叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉存在下，在惰性溶剂例如卤代氢如二氯甲烷、醚如THF或二恶烷、酰胺如DMF或二甲基乙酰胺、或者腈如乙腈中，在约-10至40℃、优选在0至30℃温度下进行该反应。在该反应中，还可以使用酸或酰胺的活性衍生物代替它们，例如其中的活性基团直接被保护基保护的那些衍生物。这些酸还可以以其活性酯形式使用，例如优选通过加入1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺就地形成。
此外，氰基取代的吲哚-3-基可以水解成羧基吲哚-3-基或甲酰氨基吲哚-3-基。
其中吲哚基被O-烷基一取代或二取代的式I化合物可以直接进行醚裂解，形成相应的羟基衍生物。例如，通过用二甲硫-三溴化硼复合物在例如甲苯、醚如THF或二甲基亚砜中进行处理可以将醚基裂解，或者通过与氢卤酸吡啶或氢卤酸苯胺(优选氢卤酸吡啶)在约150-250℃稠合将醚基裂解。
式I的碱可以用酸转化为相应的酸加成盐。产生生理学可接受的盐的酸适用于该反应。因此可以使用无机酸，例如硫酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元羧酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及十二烷基硫酸。
如果在分子中不存在其它酸性基团的话，如果需要，通过用强碱如氢氧化钠或氢氧化钾、或碳酸钠或碳酸钾处理，可以将式I的游离碱从其盐中释放出来。如果式I化合物具有游离酸基，通过用碱处理同样可以形成盐。合适的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或者伯、仲或叔胺形式的有机碱。
本发明还涉及式I化合物及其生理学可接受的盐用于制备药物制剂的用途，特别是通过非化学途径。因此，可将其与至少一种赋形剂或助剂以及任意地与一种或多种其它活性化合物结合配制成适合的剂型。
本发明还涉及组合物，特别是药物制剂，它含有至少一种式I化合物和/或一种其生理学可接受的盐。这些制剂可以用作人用药或兽药。可能的赋形剂是是适合于肠道(例如口服)、非肠道或局部施用、并且不与该新化合物反应的有机物质或无机物质，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或凡士林。片剂、包衣片、胶囊、糖浆、汁液、滴剂或栓剂特别适用于肠道施用，溶液、优选油溶液或水溶液以及混悬液、乳液或植入物适用于非肠道施用，油膏、乳膏或粉末适用于局部施用。还可以将该新化合物冻干，所得冻干物用于例如制备注射用制剂。
所述制剂可以是无菌的和/或含有助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或芳香物质。如果需要，还可以含有一种或多种其它的活性化合物，例如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理学可接受的盐可用于治疗人或动物体，并且可以用于控制疾病。它们适用于治疗精神抑制药的锥体外运动原副作用，治疗脑神经系统疾病例如紧张、抑郁和/或精神病和治疗高血压治疗(例如用α-甲基多巴)中的副作用。该化合物还可以用于内分泌学和妇科学，例如用于治疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前综合征、不希望的产褥期哺乳，以及与某些麦角生物碱类似地预防和治疗脑疾病(例如偏头痛)、特别是在老年医学中，以及控制脑梗塞(脑中风)后遗症，和脑局部缺血。
本发明物质一般按照与已知市售制剂例如溴麦角环肽和二氢麦角柯宁碱类似的方法施用，优选的剂量为每剂量单位约0.2-500mg，特别是0.2-50mg。每公斤体重的日剂量优选为约0.001-10mg。低剂量(每剂量单位约0.2-1mg；每公斤体重约0.001-0.005mg)特别适用于作为抗偏头痛剂；对于其它适应征，优选以每剂量单位10-50mg的剂量施用。但是对于每位具体患者的具体剂量由很多因素决定，例如所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、用药时间和给药途径、排泄速度、联合用药以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服施用。
在下列实施例中，“常规操作”是指如果需要，加入水，并用二氯甲烷萃取该混合物，分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，所得残余物在硅胶上经色谱和/或结晶纯化。温度以℃表示。如果该物质趋于分解，则以Rf值表示。
实施例1将1.2g2-(2-氯乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮(“A”)[通过2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与1，2-二氯乙烷反应，得到2-(2-氯乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮]和1.0g 4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶[通过N-Boc-4-氯哌啶与5-氟吲哚反应，然后除去保护基获得]溶于200ml乙腈中，在室温搅拌该混合物8小时。进行常规操作，得到2-[2-(4-(5-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮四水合物，熔点235℃。
类似地，通过胍与“A”反应，得到下列化合物与4-(4-氟吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(4-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮，Rf＝0.82(乙酸乙酯/甲醇3∶1)；与4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮，熔点264℃；与4-(5-甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(5-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；与4-(6-甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(6-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；与4-(5-三氟甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(5-三氟甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；与4-(4-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(4-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；与4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(6-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；与4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(5-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；与4-(6-三氟甲基吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；与4-(4-三氟甲基吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(4-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；与4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(5-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；与4-(6-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(6-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；与4-(4-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(4-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；与4-(5-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(5-氯-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；与4-(6-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(6-氯-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；与4-(4-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(4-氯-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。
实施例2将0.8g 2-[2-(4-(5-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮[按照实施例的方法获得]与100ml 2N乙醇KOH一起加热0.5小时，并进行常规操作，得到2-[2-(4-(5-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。
类似，通过水解相应的酯，得到下列化合物由2-[2-(4-(6-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮得到2-[2-(4-(6-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；由2-[2-(4-(4-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮得到2-[2-(4-(4-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。
实施例3按照与实施例1类似的方法，由1-(2-氨基乙基)-4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶[通过N-Boc-4-氯哌啶与5-氟吲哚反应，然后除去保护基，并与1-氯-2-氨基乙烷反应获得]和8-喹啉磺酰氯(“B”)反应，进行常规操作后，得到N-[2-(4-(5-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺盐酸盐半水合物，熔点290℃。
类似地，通过“B”与下列原料反应，得到下列化合物与1-(2-氨基乙基)-4-(4-氟吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(4-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与1-(2-氨基乙基)-4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺盐酸盐，熔点276℃；与4-(5-乙氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(5-乙氧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(5-甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(5-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(6-甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(6-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(5-三氟甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(5-三氟甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(4-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(4-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(6-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(5-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(6-三氟甲基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(4-三氟甲基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(4-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(5-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(6-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(6-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(4-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(4-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(5-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(5-氯-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(6-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(6-氯-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；与4-(4-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[2-(4-(4-氯-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺。
实施例4按照与实施例2类似的方法，将N-[2-(4-(5-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺水解，得到N-[2-(4-(5-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺。
类似地，通过水解相应的酯，得到下列化合物由N-[2-(4-(6-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺得到N-[2-(4-(6-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；由N-[2-(4-(4-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺得到N-[2-(4-(4-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺。
实施例5将2.1g 2-[2-(4-(5-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮悬浮于100mlN-甲基吡咯烷酮中。然后加入3.2g甲磺酸2-氯-1-甲基吡啶翁，在室温搅拌该混合物12小时。向所得溶液中通入干燥的氨气至饱和，比将该混合物再搅拌10小时。进行常规操作，得到2-[2-(4-(5-氨基甲酰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。
通过将下列羧酸酰胺化，类似地得到下列化合物由2-[2-(4-(6-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮，得到2-[2-(4-(6-氨基甲酰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；由2-[2-(4-(4-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮，得到2-[2-(4-(4-氨基甲酰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；由N-[2-(4-(5-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺，得到N-[2-(4-(5-氨基甲酰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；由N-[2-(4-(6-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺，得到N-[2-(4-(6-氨基甲酰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；由N-[2-(4-(4-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺，得到N-[2-(4-(4-氨基甲酰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺。
实施例6
用1g N-甲基吗啉处理在250ml DMF中的3.9g 2-[2-(4-(5-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮溶液。在搅拌下加入2当量叔丁胺在5ml DMF中的溶液、1.3g 1-羟基苯并三唑和1.9g N-(3-二甲基氨基丙基)-N＇-乙基碳二亚胺盐酸盐在20ml DMf中的溶液。在室温搅拌混合物16小时，过滤并蒸发。进行常规操作，得到2-[2-(4-(5-N-叔丁基氨基甲酰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。
通过与叔丁胺反应，类似的得到下列化合物由2-[2-(4-(6-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮，得到2-[2-(4-(6-N-叔丁基氨基甲酰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；由2-[2-(4-(4-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮，得到2-[2-(4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；由N-[2-(4-(5-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺，得到N-[2-(4-(5-N-叔丁基氨基甲酰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；由N-[2-(4-(6-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺，得到N-[2-(4-(6-N-叔丁基氨基甲酰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；由N-[2-(4-(4-羧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺，得到N-[2-(4-(4-N-叔丁基氨基甲酰基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺。
实施例7将1.6g 2-[2-(4-(5-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮[按实施例1的方法制备]、1.8g吡啶盐酸盐和50ml吡啶的混合物煮沸3小时。将混合物冷却、蒸发，进行常规处理，得到2-[2-(4-(5-羟基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。
类似地获得下列化合物由2-[2-(4-(6-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮，得到2-[2-(4-(6-羟基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；由N-[2-(4-(5-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺，得到N-[2-(4-(5-羟基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；由N-[2-(4-(6-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺，得到N-[2-(4-(6-羟基-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺。
实施例8按照与实施例类似的方法，将1-(3-氨基丙基)-4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶[通过6-氟吲哚与N-Boc-4-氯哌啶反应，任何除去保护基，并与1-氯-3-氨基丙烷反应获得]与1-异喹啉羰基氯(“C”)在200ml乙腈中反应，进行常规操作后，得到N-[3-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺盐酸盐四水合物，Rf＝0.33(乙酸乙酯/甲醇4∶1；1％三乙胺)。
通过与“C”反应，类似地得到下列化合物与1-(3-氨基丙基)-4-(4-氟-3-吲哚基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-三氟甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-三氟甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(4-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-三氟甲基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(4-三氟甲基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(4-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-氯-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-氯-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(4-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-氯-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-异喹啉甲酰胺。
实施例9按照与实施例1类似的方法，将1-(3-氨基丙基)-4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶[通过6-氟吲哚与N-Boc-4-氯哌啶反应，任何除去保护基，并与1-氯-3-氨基丙烷反应获得]与6-甲氧基喹啉-4-羰基氯在200ml乙腈中反应，进行常规操作后，得到N-[3-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基喹啉-4-甲酰胺二盐酸盐水合物，Rf＝0.33(乙酸乙酯/甲醇4∶1；1％三乙胺)。
通过与4-喹啉羰基氯反应，类似地得到下列化合物与1-(3-氨基丙基)-4-(4-氟-3-吲哚基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-三氟甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-三氟甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(4-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-三氟甲基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(4-三氟甲基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(4-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-氯-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-氯-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(4-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-氯-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-喹啉甲酰胺。
通过与6-甲氧基喹啉-4-羰基氯反应，类似地得到下列化合物与1-(3-氨基丙基)-4-(4-氟-3-吲哚基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-三氟甲氧基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-三氟甲氧基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(4-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-氰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-三氟甲基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(4-三氟甲基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(5-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(4-甲氧羰基吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-甲氧羰基-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(5-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到
N-[3-(4-(5-氯-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(6-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(6-氯-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺；与1-(3-氨基丙基)-4-(4-氯吲哚-3-基)哌啶反应，得到N-[3-(4-(4-氯-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-4-喹啉甲酰胺。
实施例10将1.2g 2-(2-氯乙氧基)-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮(“D”)[通过N-羟基-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与1，2-二氯乙烷反应，得到2-(2-氯乙氧基)-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮]和1.0g 4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶[通过N-Boc-4-氯哌啶与5-氟吲哚反应，然后除去保护基获得]溶于200ml乙腈中，在室温搅拌该混合物8小时。进行常规操作，得到2-[2-(4-(5-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮盐酸盐水合物，熔点271℃。
类似地，通过与“D”反应，得到下列化合物与4-(4-氟吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(4-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮水合物，熔点162℃(分解)；与4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶反应，得到
2-[2-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮盐酸盐水合物，熔点253℃；与4-(7-乙基吲哚-3-基)哌啶反应，得到2-[2-(4-(7-乙基-3-吲哚基)哌啶子基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮盐酸盐半水合物，熔点261℃。
实施例11按照与实施例1类似的方法，由1-(2-氨基乙基)-4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶(“E”)[通过N-Boc-4-氯哌啶与6-氟吲哚反应，然后除去保护基，并与1-氯-2-氨基乙烷反应获得]和2-萘羰基氯反应，进行常规操作后，得到N-[2-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2-萘甲酰胺半水合物，熔点194℃。
类似地，通过“E”与下列原料反应，得到下列化合物与1-萘羰基氯反应，得到N-[2-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-1-萘甲酰胺盐酸盐一个半水合物，熔点124℃；与2-甲基-7-氯喹啉-4-羰基氯反应，得到N-[2-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2-甲基-7-氯喹啉-4-甲酰胺三水合物，熔点206℃；与4-甲氧基喹啉-2-羰基氯反应，得到N-[2-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-4-甲氧基喹啉-2-甲酰胺二盐酸盐二水合物，熔点198℃；与3-喹啉羰基氯反应，得到
N-[2-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-3-喹啉甲酰胺水合物，熔点176℃；与2-喹啉羰基氯反应，得到N-[2-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2-喹啉甲酰胺二盐酸盐二水合物，熔点132℃；通过与1-(3-氨基丙基)-4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶反应，类似地获得下列化合物与2-萘羰基氯反应，得到N-[3-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-2-萘甲酰胺盐酸盐三水合物，熔点102℃；与1-萘羰基氯反应，得到N-[3-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-1-萘甲酰胺盐酸盐三水合物，熔点85℃；与2-甲基-7-氯喹啉-4-羰基氯反应，得到N-[3-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-2-甲基-7-氯喹啉-4-甲酰胺一个半水合物，熔点89℃；与4-甲氧基喹啉-2-羰基氯反应，得到N-[3-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-4-甲氧基喹啉-2-甲酰胺二盐酸盐二水合物，熔点231℃；与3-喹啉羰基氯反应，得到N-[3-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-3-喹啉甲酰胺二盐酸盐半水合物，熔点257℃；与2-喹啉羰基氯反应，得到N-[3-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-2-喹啉甲酰胺二盐酸盐水合物，熔点229℃。
下列实施例涉及药物制剂。
实施例A注射小瓶将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液，用2N盐酸调节至pH6.5，无菌过滤，分装到注射小瓶中并在无菌条件下冻干，将小瓶无菌密封。每个注射小瓶含有5mg活性化合物。
实施例B栓剂将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，并将该混合物倒入模子中，使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C溶液用在940m双蒸水中的1g式I活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯苄烷胺制备溶液。调节该溶液的pH至6.8，配制为1升，并通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D油膏将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E片剂采用常规方法，将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成片，如此得到的片剂每片含有10mg活性化合物。实施例F包衣片剂按照与实施例E类似的方法压片，然后采用常规方法，用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂包衣层进行包衣。
实施例G胶囊采用常规方法，将2kg式I的活性化合物装入硬明胶胶囊中，如此得到的胶囊每粒含有20mg活性化合物。
实施例H安瓿将1kg式I的活性化合物在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，分装到安瓿中，并在无菌条件下冻干，将安瓿无菌密封。每只安瓿含有10mg活性化合物。
权利要求
1.式I的吲哚哌啶衍生物及其生理学可接受的盐 其中R1是H、A、OH、OA、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONA2或COOA，R2是-NH-CO-Ar、-NH-SO2-Ar或D，Q是CmH2m或-O-CnH2n，D是 X1、X2和X3以及X1′、X2＇和X3＇彼此独立地为N或CH，其中的H原子还可以被选自下列基团的取代基置换A、OA、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOH和COOA，Z是CO、SO2或SO，A是具有1-6个碳原子的烷基，Ar是1-萘基，它是未取代的或者被A、OA、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOH或COOA一取代或二取代，其中1、2、3或4个CH同样可以被N置换，m是1、2、3或4，和n是1、2或3。
2.权利要求1的(a)2-[2-(4-(5-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；(b)2-[2-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；(c)2-[2-(4-(4-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；(d)N-[2-(4-(5-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；(e)N-[2-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；(f)N-[3-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-异喹啉-1-甲酰胺；(g)N-[3-(4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶子基)丙基]-6-甲氧基-喹啉-4-甲酰胺，及其生理学可接受的盐。
3.权利要求1的式I吲哚哌啶衍生物及其盐的制备方法，其特征在于式II化合物与式III化合物反应， 其中R1具有上述含义，R2-Q-LIII其中如果Q是-CmH2m，则L是Cl、Br、I、OH、O-CO-A＇、O-CO-Ph、O-SO2-A＇、O-SO2-Ph或另一种活性酯化OH基或容易被亲核取代的离去基团，如果Q是-O-CnH2n，则L是H、-CO-A＇、-CO-Ph、-SO2-A＇、-SO2-Ph(其中在每种情况下Ph是苯基或甲苯基，且A＇是烷基或氟烷基)或另一种活性酯化OH基或容易被亲核取代的离去基团，并且R2和Q具有上述含义，或者，其特征在于将式IV化合物与式V的伯或仲氨基化合物反应， 其中L＇是Cl、Br、I、OH、O-CO-A＇、O-CO-Ph、O-SO2-A＇、O-SO2-Ph(其中Ph是苯基或甲苯基，且A＇是烷基或氟烷基)或另一种活性酯化OH基或容易被亲核取代的离去基团，且R1和Q具有上述含义，R2-HV其中R2具有上述含义，或者其特征在于将式VI化合物与式VII的胺反应， 其中Y和Y＇可以相同或不同，它们是Cl、Br、I、OH、O-CO-A＇、O-CO-Ph、O-SO2-A＇、O-SO2-Ph(其中Ph是苯基或甲苯基，且A＇是烷基或氟烷基)或另一种活性酯化OH基或容易被亲核取代的离去基团，且R1具有上述含义，R2-Q-NH2VII其中R2和Q具有上述含义，或者，其特征在于用还原剂处理那些与式I相应、但是其含有替代一个或多个氢原子的一个或多个可还原基团和/或一个或多个附加C-C和/或C-N键的化合物，或者，其特征在于用溶剂分解试剂处理那些与式I相应、但是其含有替代一个或多个氢原子的一个或多个可溶剂分解基团的化合物，和/或其特征在于通过裂解将基团R1任意地转化为另一个基团R1，例如通过形成OH基团和/或CN、COOH或COOA基团将OA基团转化为另一个官能团，和/或其特征在于，通过用酸或碱处理，将所得式I的碱或酸转化为其一种盐。
4.制备药物组合物的方法，其特征在于将权利要求1的式I化合物和/或一种其生理学可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂一起配制成合适的剂型。
5.药物制剂，其特征在于该制剂含有至少一种权利要求1的式I化合物和/或一种其生理学可接受的盐。
6.权利要求1的式I化合物或其生理学可接受的盐用于制备药物的用途。
7.权利要求1的式I化合物或其生理学可接受的盐用于控制疾病的用途。
全文摘要
式I的吲哚哌啶衍生物及其生理学可接受的盐显示出对中枢神经系统具有作用，特别是5-羟色胺兴奋或多巴胺拮抗作用。
文档编号A61P25/18GK1133840SQ9610042
公开日1996年10月23日 申请日期1996年1月11日 优先权日1995年1月12日
发明者J·马兹, H·格雷纳, C·塞福里德, G·巴托斯泽克 申请人:默克专利股份有限公司