并使粒径均匀。由此，获得的片剂的硬度达到25~400N。压制力在以下范围内调整：由 压制的混合物得到的片剂的硬度，对于咀嚼片是50~100N，对于包衣片或吞咽片是100~ 200N。如果使用此范围，得到的片剂的崩解时间在欧洲药典要求的规范之内。
[0082] 已惊奇地发现，特别地，由于这种方法，可减少得到具有适宜性质的片剂所需要的 辅料的量，所述适宜性质例如为关于片剂强度、崩解行为等方面。由此可生产药物组合物， 特别是具有高载量羟基氧化铁的片剂形式。
[0083] 应当理解，成分的准确量将决定片剂的大小和厚度。能够快速崩解（在口腔中，即 咀嚼片，或者在吞咽之前的少量液体中）的片剂可具有任何几何形状，如圆形、方形、三角 形等。通常，它们是圆形的，并优选具有的直径为15~30mm，最优选20mm，且高度为2~ 8mm，优选4~6mm。用于完整吞咽的薄膜包衣片剂通常为长方形形式，例如长约19mm，宽约 10_，且高约8_。这些实例仅仅是举例说明，并不意味着限制。本领域技术人员将知道根 据总成分的重量选择适当的形式。压制应当充分以在剂量给药期间保持成分聚集，同时使 得在口腔中易于崩解。通常使用10~20kN。
[0084] 在另一个实施方式中，药物组合物是适于在口腔中崩解或在少量的水中快速溶出 的颗粒形式。此颗粒可以通过高剪切制粒法，或者优选流化床制粒或（干燥）混合处理制 备。如上文所指出，使用溶剂的湿法技术必须避免。颗粒可填充在胶囊或囊剂中，以贮存和 施用于口腔。
[0085] 在另一个实施方式中，作为喷雾干燥的替代方法，药物组合物可以薄片剂形式提 供。薄片剂可通过压制粉体、冻干团块或蒸发悬浊液、乳液或凝胶形成。或者，混合的干燥 物质可在压片机器中或辊之间变平或被压制，以形成粉体例如形成小片，其可被切割成可 放入口腔中的适宜尺寸。在一个实施方式中，薄片剂通过将活性剂、溶剂、粘合剂或其它添 加剂混悬在溶剂如水中形成。将预设量的悬浊液置于塑料模具的孔中，并在孔中冻干以除 去水并形成薄片剂。
[0086] 如上文所提及的，本发明的组合物适用于已知的基本上非-生物吸附羟基氧化铁 的适应症，尤其适用于选择性除去无机磷酸盐如治疗高磷酸酯酶血症。
[0087] 因此，在另一方面中，本发明提供用于治疗高磷酸酯酶血症的本发明组合物。
[0088] 在另一方面中，本发明提供一种用于治疗高磷酸酯酶血症的方法，包含对需要此 的患者给药本发明的组合物。
[0089] 在另一方面中，本发明提供本发明组合物在制备用于治疗高磷酸酯酶血症的药物 中的应用。
[0090] 本发明组合物的效用可在标准临床试验中观察到。
[0091] 所给药的羟基氧化铁和组合物的准确的量取决于几个因素，例如疾病的严重度、 所期望的治疗持续时间等。
[0092] 本发明通过以下具体的非限制实施例更详细地说明：
[0093] 实施例
[0094] 直接压片法使用标准压片机在10~20kN的压制力下进行。喷雾干燥处理在 135~200°C的温度下进行。
[0095] 片剂检测方法:
[0096] 片剂硬度和崩解时间根据标准欧洲药典检验法测定。
[0097] 实施例1 :制备稳定化羟基氧化铁预混合物
[0098] 稳定化羟基氧化铁预混合物通过将一定量/比例的羟基氧化铁悬浊液（根据EP 0 868 125 Bl制备）与表1的辅料混合而制备。此悬浊液在135~200°C进行喷雾干燥，得 到流动性粉体形式的预混合物。此预混合物进行直接压制得到片剂，其中的组合物显示于 表1中。
[0099] 表 1 :
[0100]
【主权项】
1. 包含高载量羟基氧化铁的药物组合物，其为适于口服给药的形式。
2. 包含高载量羟基氧化铁的药物组合物，其为适于口服给药的形式，作为用于完整吞 咽的薄膜包衣剂型或作为能够在口腔中崩解的剂型。
3. 根据权利要求1或2的组合物，其中所述组合物含有至少一种糖类和/或腐殖酸。
4. 根据权利要求3的组合物，其中所述糖类选自单-、二-或多糖，如琼脂糖、葡聚糖、 糊精、葡聚糖衍生物、纤维素和纤维素衍生物、蔗糖、麦芽糖及乳糖，优选蔗糖、糊精和淀粉。
5. 根据前述权利要求任一项的组合物，其中所述羟基氧化铁含有e羟基氧化铁。
6. 根据前述权利要求任一项的组合物，其中羟基氧化铁以10~80% (w/w)，优选30~ 65% (w/w)的量存在，其以相对于所述组合物的总重量表示。
7. 根据前述权利要求任一项的组合物，其中所述糖类和/或腐殖酸以1~50% (w/w)， 优选5~30% (w/w)的总量存在，其以相对于所述组合物的总重量表示。
8. 根据前述权利要求任一项的组合物，其进一步包含一种或多种调味剂、甜味剂、增味 剂和/或着色剂。
9. 根据权利要求8的组合物，其中所述甜味剂是天然的或非天然的甜味剂，选自糖、多 元醇、天冬甜素、三氯半乳蔗糖、阿糖精K和/或糖精，并且所述增味剂选自苷类，如新橙皮 苷二氢查耳酮、甘草甜、谷氨酸盐。
10. 根据权利要求8或9的组合物，其中所述甜味剂以0.01~2. 5% (w/w)的量存在， 并且所述增味剂以0. 1~IOppm的量存在，各自以相对于所述组合物的总重量表示。
11. 根据权利要求8的组合物，其中所述调味剂以0.01~10% (w/w)，优选0.1~5% (w/w)，最优选0.1~1% (w/w)的量存在，其以相对于与组合物的总重量表示。
12. 根据前述权利要求任一项的组合物，其进一步包含一种或多种辅料，如超级崩解 剂、助流剂、抗氧化剂。
13. 根据权利要求12的组合物，其中所述超级崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、改性 淀粉和改性纤维素。
14. 根据权利要求12或13的组合物，其中所述超级崩解剂以0. 1~10% (w/w)，优选 0.5~8% (w/w)，更优选2.5~6% (w/w)的量存在，其以相对于组合物的总重量表示。
15. 根据权利要求12的组合物，其中所述助流剂选自硬脂酸镁、硅石衍生物如胶态硅 石、热解硅石、水合硅铝酸钠、胶态二氧化硅、滑石及它们的混合物，优选硬脂酸镁、胶态硅 石或滑石。
16. 根据权利要求12或15的组合物，其中所述助流剂以0.01~10% (w/w)，优选 0.1~5% (w/w)的量存在，其以相对于组合物的总重量表示。
17. 根据前述权利要求任一项的组合物，包含：10~80% (w/w)的羟基氧化铁，总量 1. 0~50% (w/w)的至少一种糖类和/或腐殖酸，总量I. 0~50% (w/w)的任选一种或多 种辅料，总量〇? 1~IOppm的一种或多种增味剂，和/或总量0? 01~10% (w/w) -种或多 种调味剂，各自以相对于组合物的总重量表示。
18. 根据权利要求17的组合物，其包含总量0.1~10重量％ (w/w)的一种或多种超级 崩解剂。
19. 根据前述权利要求任一项的组合物，其为完整吞咽的形式或能够快速崩解的形式， 如可咀嚼片剂或丸剂、干粉、颗粒、包含这些颗粒的胶囊或囊剂、薄片剂或锭剂。
20. 权利要求1-19中任一项的组合物在制造用于治疗高磷酸酯酶血症的药物中的应 用。
21. 权利要求1-19中任一项的组合物在制造用于治疗患有慢性肾功能不全患者的药 物中的应用。
22. -种制备为片剂形式的权利要求1-19中任一项组合物的方法，其通过直接压片法 或干法制粒。
23. -种制备为片剂形式的权利要求1-19中任一项组合物的方法，其中制备水悬浊 液，其基于最终组合物总重量，包含至少90% (w/w)的成分，然后使其进行喷雾干燥以获得 流动性粉体，其任选与剩余的成分混合，随后被压制以得到片剂。
24. 通过权利要求23的方法得到的片剂。 25?-种片剂，其包含：40~65% (w/w)的羟基氧化铁，5~30% (w/w)的鹿糖，以及 5~30% (w/w)的淀粉，其以相对于不包括任选存在的片剂包衣重量的片剂组合物的总重 量表示。
【专利摘要】包含高载量羟基氧化铁的口服给药的药物组合物，尤其是以将直接吞咽或能够在口腔中崩解的经口传递系统给药。
【IPC分类】A61K33-26, A61P3-00, A61K9-28, A61K9-20, A61P13-12
【公开号】CN104688702
【申请号】CN201510131417
【发明人】L.D.韦贝尔, E.菲利普
【申请人】维福（国际）股份公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2008年11月13日
【公告号】CA2700444A1, CN101861146A, EP2222285A1, US20100247609, WO2009062993A1