药物组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请为一项发明专利申请的分案申请，其母案的申请日为2008年11月13日、 申请号为200880116176. 6、发明名称为"药物组合物"。
技术领域
[0002] 本发明涉及包含高载量羟基氧化铁（iron oxy-hydroxide)的药物组合物，其以适 于口服给药的形式，特别适于作为完整吞咽的剂型（例如薄膜包衣）或作为能够快速崩解 的剂型的经口传递系统给药，还涉及其制备方法。
【背景技术】
[0003] 在患有慢性肾功能不全的患者中，由于肾小球滤过率的降低导致出现血清磷酸盐 水平病理性增加。随其发生的继发性甲状旁腺功能亢进被认为是肾性骨病发生的原因之 一。常规地通过以下方法维持平衡状态下磷酸盐的平衡：透析，或者口服给药磷酸盐吸附 剂，其抑制食品磷酸盐在胃肠道的再吸收，或者将上述两种方法合用，但是在现有的技术水 平下，这是不够有效的、不经济的，或者具有副作用。
[0004] 近来，已描述了基于羟基氧化铁的新型且有效的磷酸盐吸附剂，尤其是含有 β-羟基氧化铁，其通过如糖类和/或腐殖酸的稳定剂来稳定（EP 0 868 125)。这些吸附 剂显示超强的吸附水溶液中磷酸盐的能力，例如吸附无机磷酸盐和与结合至食物的磷酸 盐（EP 0 868 125)，并且在高磷酸酯酶血症的治疗中已显示是有效的口服磷酸盐结合剂 (Neophrol. Dial. Transplant 14,863, 1999)〇
[0005] 为了达到最大疗效，同时维持良好的患者依从性，期望这类吸附剂能以高剂量给 药。但是，具有高铁载量的磷酸盐吸附剂仍是不可得到的。诸多因素如通常给药的容易度、 难以接受的味道以及贮藏和稳定性问题，都限制了目前可用的磷酸盐结合剂的施用性。
[0006] WO 2006/000547公开了基于磷酸盐吸附剂的硫酸亚铁制备的方法，该吸附剂可用 于预防和治疗高磷酸盐状态。描述的是羟基氧化铁组合物，其形成含有选自腐殖酸和糖类 的稳定剂的硫酸铁和/或硝酸铁进彳丁制备，并且其具有的铁的含量最尚为20. 3~22. 3重 量％。这些组合物通过旋转蒸发获得。未公开特定口服制剂如片剂。这说明了铁组合物可 用于与常规辅料和辅剂一起制成片剂或其它口服制剂。这意味着由羟基氧化铁组合物得到 的片剂可能具有最尚20% (w/w)的铁含量，其对应于32% (w/w)的羟基氧化铁。
[0007] EP 1 757 299描述了铁（III)糖类络合物，以及其在经口或非经口治疗患有 慢性炎性肠病的患者的铁缺乏症中的应用。在文件中，可参考含有IOOmg铁（III)的 Maltofer?薄膜衣片。该片剂中铁的含量为16重量％，对应于25. 6% w/w羟基氧化铁。 该制剂用于治疗铁缺乏症，即用于释放铁（III)，与本发明中定义的磷酸盐吸附剂相反。未 描述干燥过程。
[0008] WO 92/01458公开了氧化铁化合物，尤其是铁氧化物、铁氢氧化物和羟基氧化铁， 其被制成用作磷酸盐吸附剂的治疗性剂型。未公开特定的口服制剂，并且未提及特定的铁 载量。此外，未具体公开辅料和制造方法，但是可参考"可接受的方法和辅料"。认为每一 种口服剂量可含有50mg~约500mg或更多的氧化铁化合物。根据现有技术水平，含有500mg 氧化铁化合物的片剂将是巨大的尺寸，以至于患者不能吞咽，为了达到期望的磷酸盐吸附 度这样的片剂是必需的。此文件未公开如何获得高铁载量的任何信息。
[0009] US 5, 514, 281公开了多核羟基氧化铁，其结合至载体如皂化的二乙烯基乙烯尿素 乙酸乙烯酯共聚物、Lewatit R?、硅石、玻璃以及用葡聚糖改性的有机多孔载体。担载铁 (III)的载体的最大铁载量报道为29. 3干重％。该产物由干燥的载体制成，所述载体可膨 大，并且该产物此后不能被干燥，这是由于从透析液除去了磷酸盐根本不能发挥作用。US 5, 51 4, 281中未描述口服给药的干燥/片剂剂型的实施例。描述吸附剂的实施例全都表明 可体外使用，并且用于其产物的载体没有可适用于医学用途的。口服制剂的制备仅被描述 为〃压制成用于...的粉体〃。开发这些产品以释放铁。
[0010] 对于广泛的药物，口服剂型如片剂明显是优选的传递形式。这是由于患者的接受 度和依从性高（因为它们提供准确的剂量并且易于给药）以及在制造期间和制造后的有利 的特征，如它们通常显示令人满意的物理和化学稳定性，方便包装、运输和给药，并提供制 造速度和成本的优势。
[0011] 但是，口服剂型需要仔细设计的崩解特征，以达到合并药物的预期的生物利用度， 即溶出必须在吸收之前，在直接释放的情况中，片剂应在吞咽后快速崩解以促进药物溶出。 而且，由于潜在的胃肠刺激（由局部高浓度所引起）和/或患者依从性（其限制大小和形 状以达到易于吞咽），普通的片剂制剂的药物载量通常受限。
[0012] 这些限制已阻止了羟基氧化铁作为高载量磷酸盐结合剂的有效经口传递系统的 开发。
[0013] 申请人现已发现羟基氧化铁（下文也称为活性剂），尤其是含β -羟基氧化铁的羟 基氧化铁，尤其是还含有如EP 0 868 125 Bl中所述可用作稳定剂的糖类和/或腐殖酸的 羟基氧化铁，可被成功地制成高载量的经口传递系统的形式（下文也称为药物组合物或本 发明的组合物），优选作为完整吞咽的剂型（例如薄膜包衣）或作为能够快速崩解的剂型 (在口腔中或在之前在少量液体中）。因此，本发明的药物组合物实现到高载量和适合的崩 解特性，同时维持最小的尺寸，因而能够克服当前已知制剂的缺点。
[0014] 本发明组合物具有低的铁释放率，为2. 5% w/w以下，这对于磷酸盐吸附剂是必要 的。与之相反，用于治疗铁缺乏症的组合物具有高的铁释放率，因此完全不同于本发明的组 合物。
[0015] 此外，已发现本发明的药物组合物可优选通过常规地模塑或制片方法得到，更优 选直接压片法，在一种或多种辅料存在下实现，例如其中粘合剂和/或填充剂和/或崩解剂 的作用。
[0016] 还发现如果以能够在口腔中崩解的剂型给药，与活性剂相关的任何不良味道能够 使用适当的掩味剂、甜味剂和/或增味剂进行消除。
[0017] 此外，发现如果它们包含基本量的流动粉体，可以得到具有特别高的羟基氧化铁 载量的良好的片剂制剂，所述流动粉体已通过喷雾干燥成分的水悬浊液制备。
【发明内容】
[0018] 本发明的目的在于，提供包含羟基氧化铁的药物组合物，其以适于口服给药的形 式，尤其是具有高载量的经口传递系统，优选为完整吞咽的剂型（例如薄膜包衣）或能够快 速崩解（在口腔中或在吞咽之前在少量的液体中）的剂型。
[0019] 在优选的实施方式中，含羟基氧化铁的药物组合物包含一种或多种糖类和/或腐 殖酸，优选糖类如单_、二-或多糖，优选蔗糖（蔗糖）、淀粉、琼脂糖、葡聚糖、糊精、纤维素 和它们各自的衍生物。如EP 0 868 125 Bl所述，那些糖类和/或腐殖酸可作为稳定剂起 作用。除此之外，糖类和/或腐殖酸可作为粘合剂和/或填充剂和/或崩解剂起作用。
[0020] 在再另一个实施方式中，本发明的组合物包含一种或多种掩味剂和/或着色剂， 如调味剂、甜味剂、增味剂、着色剂等。
[0021] 依据片剂的预期使用，即它是用于完整吞咽还是快速崩解（在口腔中或在吞下之 前在少量的液体中），如咀嚼片，如果需要可添加通常的辅料如超级崩解剂、助流剂、润滑 剂、抗氧化剂、助压剂等。如果需要，片剂可用通常的薄膜成形剂包衣。
[0022] 在另一个实施方案中，本发明的药物组合物是适于口服给药的任何剂型，并且尤 其包括片剂和丸剂，以完整吞咽的形式（例如薄膜包衣）或能够快速崩解的形式（在吞咽 后在口腔中或在吞咽之前在少量的液体中），包括可咀嚼形式、干粉、颗粒、包含它们的胶囊 或囊剂、薄片剂（wafers)、膜剂、锭剂等。
[0023] 本发明的另一个目的在于，提供制成根据本发明的经口传递系统的方法，尤其是 以下经口传递系统：完整吞咽的剂型（例如薄膜包衣）或能够快速崩解的剂型（在口腔中 或在吞咽之前在少量的液体中），其包含高载量的羟基氧化铁，通过常规模塑或制片法，优 选直接压片法的方法。
[0024] 因此，在第一方式中，本发明涉及包含作为活性剂的高载量羟基氧化铁的药物组 合物，其以适于口服给药的形式，显示期望的崩解特征。
[0025] 特别地，本发明涉及具有高载量活性剂的可口服给药的药物组合物，其是完整吞 咽的剂型（例如薄膜包衣）或能够快速崩解的剂型（在口腔中或在吞咽之前在少量的液体 中）。
【具体实施方式】
[0026] 如上文所示，如本文所使用的术语〃活性剂〃包括羟基氧化铁（III)。羟基氧化 铁（III)或羟基铁（III)氧化物通常是指FeO(OH)或F e203XH20。根据本发明所使用的这 类羟基氧化铁通常经在铁（III)-盐水溶液中的水解并沉淀形成（参见，例如，R6mpp Lexi