药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一类组合物，特别是涉及一类可注射给药的组合 物。
【背景技术】
[0002] 特拉唑嗪（Terazosin)通常以其盐酸盐用于临床，已上市片剂或胶囊剂的规格有 lmg、2mg和5mg等。盐酸特拉唑嗪可用于治疗良性前列腺增生症，也可用于治疗高血压， 可单独使用或与其它抗高血压药物如利尿剂或α?-肾上腺素能阻滞剂合用。针对现有的 临床适应症，特拉唑嗪用于成人的日剂量常用范围为1~l〇mg。特拉唑嗪用于治疗良性 前列腺增生（BPH)，用药后良性前列腺增生症状减轻和尿流速改善与膀胱颈和前列腺中的 α 1-肾上腺素能受体阻断所引起的平滑肌松弛有关。因为在膀胱体中有相对少的α 1-肾 上腺素能受体，因此特拉唑嗪能够减轻膀胱出口的阻塞而不影响膀胱的收缩。此外，特拉唑 嗪通过减少总外周血管阻力从而使血压降低。特拉唑嗪的血管舒张、血压降低作用似乎主 要是由α 1-肾上腺素能受体阻断所引起的。
[0003] 特拉唑嗪化学名为（4-(4-氨基-6, 7-二甲氧基喹唑啉-2-基）哌嗪-1-基）（四 氢呋喃-2-基）甲酮，分子式为C19H25N 5O4，化学结构式为以下式I :
[0004]
【主权项】
1. 一种药物组合物，其中包括：特拉唑嗪、赋形剂。
2. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 所述特拉唑嗪还可以是其药用盐或其溶剂合物例如水合物； 所述特拉唑嗪是特拉唑嗪盐酸盐； 所述特拉唑嗪是盐酸特拉唑嗪二水合物； 其中所述赋形剂选自：甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸、可溶 性糊精、黄原胶、明胶、水解明胶、阿拉伯胶、果胶、瓜尔胶、桃胶、黄芪胶、金合欢胶、羧甲基 纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、或其组 合； 所述特拉唑嗪与赋形剂的重量比为I: 10~1000,例如1 :20~750,例如1 :25~500 ; 所述赋形剂选自：甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸； 所述赋形剂选自：甘露醇、乳糖、甘氨酸；和/或 所述赋形剂不包括明胶或水解明胶。
3. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 其是冷冻干燥的组合物； 其是冷冻干燥的可用于注射的粉针剂； 其是冷冻干燥的可用于注射的粉针剂，该粉针剂是用玻璃瓶密封包装的； 其是冷冻干燥的可用于注射的粉针剂，该粉针剂是用玻璃瓶密封包装的，每瓶中的特 拉唑嗪的量为0.Img~5mg，例如每瓶中的特拉唑嗪的量为0.Img~2. 5mg; 该药物组合物在密封条件下、在40°C避光放置6个月的时间内，杂质A增加率小于 100 %，特别是小于75 %，更特别是小于50% ;和/或 其中水分含量低于10 %，优选低于8 %，优选低于7 %，更优选低于5 %。
4. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 其中还包括酸碱调节剂； 所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷 酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合； 所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如IM盐酸溶液或者IM氢氧化钠 溶液； 所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含特拉唑嗪 0. 5mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在3. 0~5. 0范围内的量，例如该溶液的pH值在 3. 5~4. 5范围内的量； 其中还包括枸橼酸；和/或 特拉唑嗪和枸橼酸的重量比为1 :1~1〇,例如1 :2~5。
5. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 其基本上是按包括如下的步骤制备的： (a) 称取处方量的特拉唑嗪和赋形剂，加入适量注射用水，搅拌使溶解， (b) 向上一步骤所得药液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭； (c) 补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 必要时（或者任选地）用酸碱调节剂调节至pH3. 0~5. 0,优选pH3. 5~4. 5 ; (d) 将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中； (e) 冷冻干燥除去水分，压塞，即得； 其中步骤（a)中所述适量注射用水是处方全量的60~70%量的注射用水； 其中步骤（b)中所述活性炭的添加量是在药液中活性炭浓度达到0. 05~0. 15%的 量； 其中步骤（b)中所述搅拌是搅拌吸附10~20min，例如搅拌吸附15min; 其中步骤（b)中所述过滤脱炭的方式是：用孔径为Ium的钛棒脱碳过滤后，再用 0. 45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤； 其中步骤（c)中所述补加注射用水至处方全量是指补加注射用水直至活性成分浓度 为0. 1~5mg/ml(例如0. 2~2mg/ml)的量；和/或 其中步骤（d)中所述除菌过滤是使用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤。
6. 使特拉唑嗪稳定的方法，该方法包括使特拉唑嗪与赋形剂制成药物组合物的步骤， 该药物组合物中特拉唑嗪与赋形剂形成均一混合物。
7. 根据权利要求6的方法，其特征在于： 所述药物组合物是冷冻干燥的组合物； 所述药物组合物是冷冻干燥的可用于注射的粉针剂； 所述药物组合物是冷冻干燥的可用于注射的粉针剂，该粉针剂是用玻璃瓶密封包装 的； 所述药物组合物是冷冻干燥的可用于注射的粉针剂，该粉针剂是用玻璃瓶密封包装 的，每瓶中的特拉唑嗪的量为0.Img~5mg，例如每瓶中的特拉唑嗪的量为0.Img~2. 5mg; 所述药物组合物中包括：特拉唑嗪、赋形剂； 所述特拉唑嗪还可以是其药用盐或其溶剂合物例如水合物； 所述特拉唑嗪是特拉唑嗪盐酸盐； 所述特拉唑嗪是盐酸特拉唑嗪二水合物； 所述赋形剂选自：甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸、可溶性糊精、 黄原胶、明胶、水解明胶、阿拉伯胶、果胶、瓜尔胶、桃胶、黄芪胶、金合欢胶、羧甲基纤维素 钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、或其组合； 所述特拉唑嗪与赋形剂的重量比为1 :10~1000,例如1 :20~750,例如1 :25~500 ; 所述赋形剂不包括明胶或水解明胶。
8. 根据权利要求6的方法，其特征在于： 该方法其使得该药物组合物在密封条件下、在40°C避光放置6个月的时间内，杂质A增 加率小于100 %，特别是小于75 %，更特别是小于50% ; 所述药物组合物是由西林瓶密封包装； 所述药物组合物是由西林瓶密封包装，并且在西林瓶中呈圆饼状； 所述药物组合物水分含量低于10 %，优选低于8 %，优选低于7 %，更优选低于5 % ; 所述药物组合物中还包括酸碱调节剂； 所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷 酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合； 所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如IM盐酸溶液或者IM氢氧化钠 溶液； 所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含特拉唑嗪 0. 5mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在3. O~5. O范围内的量，例如该溶液的pH值在 3. 5~4. 5范围内的量； 其中还包括枸橼酸； 特拉唑嗪和枸橼酸的重量比为1 :1~1〇,例如1 :2~5 ;和/或 所述药物组合物基本上是按包括如下的步骤制备的： (a) 称取处方量的特拉唑嗪和赋形剂（以及任选的枸橼酸），加入适量注射用水，搅拌 使溶解， (b) 向上一步骤所得药液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭； (c) 补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 必要时（或者任选地）用酸碱调节剂调节至pH3. 0~5. 0,优选pH3. 5~4. 5 ; (d) 将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中； (e) 冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
9. 制备药物组合物例如权利要求1-5任一项的药物组合物的方法，其基本上包括如下 步骤： (a) 称取处方量的特拉唑嗪和赋形剂，加入适量注射用水，搅拌使溶解， (b) 向上一步骤所得药液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭； (c) 补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 必要时（或者任选地）用酸碱调节剂调节至pH3. 0~5. 0,优选pH3. 5~4. 5 ; (d) 将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中； (e) 冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
10. 根据权利要求9的方法，其特征在于： 所述特拉唑嗪是盐酸特拉唑嗪二水合物； 所述赋形剂选自：甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸、可溶性糊精、 黄原胶、明胶、水解明胶、阿拉伯胶、果胶、瓜尔胶、桃胶、黄芪胶、金合欢胶、羧甲基纤维素 钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、或其组合； 特拉唑嗪与赋形剂的重量比为1 :10~1000,例如1 :20~750,例如1 :25~500 ; 所述赋形剂不包括明胶或水解明胶； 所述药物组合物是冷冻干燥的可用于注射的粉针剂，该粉针剂是用玻璃瓶密封包装 的，每瓶中的特拉唑嗪的量为0.1 mg~5mg，例如每瓶中的特拉唑嗪的量为0.1 mg~2. 5mg ; 所述药物组合物在密封条件下、在40°C避光放置6个月的时间内，杂质A增加率小于 100 %，特别是小于75 %，更特别是小于50% ; 所述药物组合物中水分含量低于10%，优选低于8%，优选低于7%，更优选低于5% ; 和/或 该方法进一步如说明书第三方面任一实施方案所述。
【专利摘要】本发明涉及一种药物组合物，其中包括：特拉唑嗪、赋形剂，所述赋形剂选自：甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸、可溶性糊精、黄原胶、明胶、水解明胶、阿拉伯胶、果胶、瓜尔胶、桃胶、黄芪胶、金合欢胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、或其组合；所述特拉唑嗪与赋形剂的重量比为1：10～1000。本发明还涉及制备所述药物组合物的方法。本发明药物组合物具有如说明书所述优异性质。
【IPC分类】A61K31-517, A61P9-12, A61K9-19, A61P7-10, A61P13-08, A61P13-10
【公开号】CN104840436
【申请号】CN201510320016
【发明人】刘磊, 官清华
【申请人】刘磊
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年6月11日