专利名称：氨基苯甲酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及阻碍血管内皮细胞特异性增殖因子VEGF与受体结合的VEGF受体拮抗剂。
本申请以向日本的专利申请(特愿平11-188271和特愿平11-188272)为基础，该日本申请的记载内容可作为本说明书的一部分。
背景技术：
VEGF(血管内皮细胞增殖因子)是对血管内皮细胞有极高特异性的增殖因子，VEGF与其受体在生长发育、胎盘形成等生理性血管生成中担负着重要职责。据报道(Advances in Cancer Research，第67卷，第281页-第316页，1995年)VEGF的受体有Flt-1(类似于fms的酪氨酸激酶)和KDR(包含激酶插入域的受体)。
VEGF与其受体不仅在生理性血管生成中担负着重要职责，而且在糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、实体肿瘤(Advances inCancer Research，第67卷，第281页-第316页，1995年)等疾病中所见到的病理性血管生成中也担负着重要职责，推测其与这类疾病的发展有着深刻的关系。另外，已知VEGF与其受体不仅与生理性血管生成相关，而且与血管渗透性亢进也有关联。推测VEGF引起的血管渗透性亢进与癌性腹水潴留、缺血再灌注损伤时的脑水肿(J.Clin.Invest.，第104卷，第1613页-第1620页，1999年)等疾病症状有关。
因此，认为阻碍VEGF与其受体结合的物质，对于与VEGF引起的病理性血管生成相关的各种疾病的治疗以及与VEGF引起的血管渗透性亢进相关的疾病症状的改善是有用的。
发明的公开本发明的目的是提供一种用作VEGF受体拮抗剂的化合物，该受体拮抗剂用于治疗与VEGF引起的血管生成相关的各种疾病以及改善与VEGF引起的血管渗透性亢进相关疾病的症状。
本发明的化合物为下式(1)所示氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐 {式(1)中R1为氢原子或C1-6烷基；R2为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苯基C1-3烷基、CH2CO2R5(这里R5为氢原子或C1-6烷基)或CH2CON(R6)R7(这里R6和R7分别为氢原子或C1-6烷基)所示基团；R3为C8-25烷基、(CH2)pCO2R11(这里p为1-20的整数，R11为氢原子或C1-6烷基)所示基团或(CH2)3CONHCH(R12)CONHR13[这里R12为氢原子或CH2CO2R14(这里R14为氢原子或C1-6烷基)所示基团，R13为C1-20烷基]所示基团；R4为氢原子、OR9或CO2R10(这里R9和R10分别为氢原子或C1-6烷基)所示基团；A为S(O)qR15[这里q为0、1或2，R15为C1-6烷基、苯基C1-3烷基或(CH2)mOR16(这里m为2或3，R16为氢原子或甲氧基甲基)所示基团]所示基团、下式(2) [式中R17为氢原子、CO2R19、CH2CO2R20、CH2CH2CO2R21或CH＝CHCO2R22(这里R19、R20、R21和R22分别为氢原子或C1-6烷基)所示基团；R18为氢原子或CO2R23(这里R23为氢原子或C1-6烷基)所示基团；Y＇为O、S或NR24(这里R24为氢原子或C1-6烷基)；Z为CH或N]所示基团、或下式(3) [式中R25为氢原子或CO2R26(这里R26为氢原子或C1-6烷基)所示基团]所示基团；X为O、单键、CH＝CH或NR27(这里R27为氢原子或叔丁氧羰基)所示基团；Y为O、CONH、NHCO或NR28(这里R28为氢原子或叔丁氧羰基)所示基团；n为0-15的整数(条件是，X不为CH＝CH时，n不为0)}。
实施发明的最佳形式本发明中，C1-6烷基指碳原子数为1-6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-乙基丁基等。C3-8环烷基C1-3烷基指被碳原子数为3-8的环烷基取代的碳原子数为1-3的直链或支链烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基等。
C8-25烷基指碳原子数为8-25的直链或支链烷基，例如辛基、7-甲基辛基、7，7-二甲基辛基、十八烷基、17-甲基十八烷基、17，17-二甲基十八烷基、二十五烷基、23-甲基二十四烷基、22，22-二甲基二十三烷基等。
C1-20烷基指碳原子数为1-20的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、癸基、9-甲基癸基、9，9-二甲基癸基、二十烷基等。
苯基C1-3烷基指被苯基取代的碳原子数为1-3的直链或支链烷基，例如苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基等。
本发明中药学上可接受的盐的例子有与硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐，与乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸形成的盐，与三甲胺、甲胺等胺形成的盐，与钠离子、钾离子、钙离子等金属离子形成的盐等。
本发明所涉及的化合物中存在具有同质多晶的物质，本发明包括任何结晶形态。
式(1)中，优选A为S(O)qR15(这里q和R15与上述含义相同)所示基团或下式(5) (式中R17、R18和Y’与上述含义相同)所示基团；更优选SR15(这里R15与上述含义相同)所示基团或式(5)中R17为CO2R19(这里R19与上述含义相同)所示基团，R18为氢原子的基团。最优选A为SR15(这里R15为C1-6烷基)所示基团或式(5)中R17为CO2H，R18为氢原子的基团。
式(1)中，优选R2为氢原子或C1-6烷基。
式(1)中，优选R3为碳原子数8-25的直链或支链烷基，更优选碳原子数为14-22的烷基，最优选碳原子数为18的烷基。
式(1)中，优选R4为氢原子。
式(1)中，优选CO2R1基团在下式(4)所示位置， 更优选式(4)中A在下式(6)所示位置。 优选X为O或单键，更优选单键。
优选Y为O。优选n为1或2。
因此，本发明的优选化合物可从上述优选取代基的组合中选择。
本发明的化合物可以通过下述反应式所示方法进行制造。1)A为S(O)qR15所示基团时式中的记号与上述含义相同，A＇为S(O)qR15，halo为卤素原子，R为除去氢原子的R2，R＇为叔丁基、对甲氧基苯甲基或二苯基甲基，R″为低级烷基。
式(7)的化合物与式(8)的羧酸化合物缩合，得到式(9)所示的本发明化合物。缩合剂可以使用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑之类通常在由胺和羧酸制造酰胺时所用的试剂。溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺等对反应呈惰性的溶剂等。另外也可以用一般的方法将式(8)的羧酸变成酰基卤或混合酸酐之后，再在碱的存在下使其与式(7)的化合物反应，从而得到式(9)的本发明化合物。碱可以使用吡啶、三乙胺等。溶剂的例子有二氯甲烷等对反应呈惰性的溶剂。
式(9)的化合物的酰胺基氢的取代在强碱的存在下进行，可以得到酰胺的氮原子被(R)修饰的式(10)的本发明化合物。这里的碱可以用氢化钠、氢化钾、氢化钙等。溶剂可以用N，N-二甲基甲酰胺等对反应呈惰性的溶剂等。
可以在二氯甲烷等对反应呈惰性的溶剂中，使式(10)的化合物中R为CH2CO2R’的化合物在三氟乙酸等强酸的存在下反应，成为式(11)的羧酸化合物。
使式(11)的羧酸化合物在缩合剂的存在下与式(12)的胺反应，可以得到式(13)的酰胺化合物。缩合剂可以使用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑之类通常在由胺和羧酸制造酰胺时所用的试剂。溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺等对反应呈惰性的溶剂等。
在二氯甲烷等对反应呈惰性的溶剂中，使R1为叔丁基、X为N(CO2Bu-t)的式(1)的化合物在三氟乙酸等强酸的存在下反应，可以得到式(14)的化合物。
在二氯甲烷等对反应呈惰性的溶剂中，使R1为叔丁基、Y为N(CO2Bu-t)的式(1)的化合物在三氟乙酸等强酸的存在下反应，可以得到式(15)的化合物。
在甲醇等低级醇与四氢呋喃等极性溶剂的混合溶剂中，使A＇为S(CH2)mOCH2OMe的式(1)的化合物在盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等酸的存在下反应，可以得到式(16)的化合物。
R1为烷基、R4为烷氧羰基、或R3为烷氧羰基烷基的本发明化合物通过水解酯基的常规方法进行水解，可以得到R1为氢原子、R4为羧基、或R3为羧基烷基的本发明化合物。
在二氯甲烷等对反应呈惰性的溶剂中，用间氯过苯甲酸等氧化剂氧化A＇为SR15的本发明化合物，可以得到A＇为SOR15或SO2R15的本发明化合物。2)A为式(2)或式(3)所示基团时举例说明上式(1)中A为式(2)所示基团的情况。式中的记号与上述含义相同，halo为卤素原子，R为除去氢原子的R2。
将式(17)的化合物和式(18)的硝基化合物在碱的存在下、以及存在或不存在催化剂量的铜粉的情况下，在适当溶剂中，0℃-150℃的温度范围进行搅拌，得到式(19)的化合物。碱可以用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾等无机碱，三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机碱等。溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺等对反应呈惰性的溶剂等。
根据需要，将式(19)的化合物与低级烷基卤化物在碱的存在下、在适当溶剂中，在0℃-100℃的温度范围进行搅拌，得到R17为氢原子或含烷氧羰基的基团、R18为氢原子或烷氧羰基、R1为烷基的式(19)的化合物。碱可以用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯等。溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺等对反应呈惰性的溶剂等。
接着，将不含羧基的式(19)的化合物的硝基还原为氨基，得到式(20)的化合物。还原方法有例如在氯化铵、盐酸或乙酸等酸的存在下用铁或锡等金属和金属盐进行的还原；使用披钯碳、阮内镍、氧化铂等催化剂的催化还原；在披钯碳催化剂存在下通过甲酸铵进行的还原等。溶剂可以使用甲醇、乙醇、异丙醇等对反应呈惰性的溶剂。
使得到的式(20)的化合物与式(21)的羧酸缩合，得到式(22)的本发明化合物。缩合剂可以使用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑之类通常在由胺和羧酸制造酰胺时所用的试剂。溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺等对反应呈惰性的溶剂等。另外也可以用通常所用的方法将式(21)的羧酸变成酰基卤或混合酸酐之后，再在碱的存在下使其与式(20)的化合物反应，从而得到式(22)的本发明化合物。碱可以使用吡啶、三乙胺等。溶剂的例子有二氯甲烷等对反应呈惰性的溶剂。
式(22)的化合物的烷基化在强碱的存在下进行，可以得到酰胺的氮原子被烷基化的本发明化合物(23)。在Y＇为NH的式(22)的化合物的情况下，可以得到R2为烷基、Y＇为N-烷基的本发明化合物。这里，碱可以用氢化钠、氢化钾、氢化钙等。溶剂可以用N，N-二甲基甲酰胺等对反应呈惰性的溶剂等。
R1为烷基、R17为氢原子或含烷氧羰基的基团、R18为氢原子或烷氧羰基的式(22)和式(23)的本发明化合物通过水解酯基的常规方法进行水解，可以得到R1为氢原子、R17为氢原子或含羧基的基团、R18为氢原子或羧基的本发明化合物。
上式(1)中A为式(3)所示基团的本发明化合物也可以通过与式(2)所示基团中Y为O时的制造方法相同的操作进行制造。
式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐作为上述VEGF受体拮抗剂，特别是用作VEGF相关疾病的治疗药物以及用于所述药物的制造。本发明的VEGF受体拮抗剂是通过阻碍配位体(VEGF)向VEGF受体的结合来阻碍依存于VEGF的血管内皮细胞增殖、阻碍血管生成的物质，也是阻碍VEGF引起的血管渗透性亢进的物质。
本文中与VEGF相关疾病及症状有例如糖尿病性视网膜病和其它视网膜病、类风湿性关节炎、实体肿瘤、与缺血再灌注损伤相关的脑水肿和损伤、牛皮癣、动脉粥样硬化、晶状体后纤维组织形成、血管生成性青光眼、老化性(加齢性)黄斑变性、甲状腺增生(包括格雷夫斯氏病)、慢性炎症、肺炎、肾病综合征、肿瘤免疫机能低下、腹水潴留、心内膜液渗出(与心包炎相关病症等)以及胸水潴留等。
其中特别报道了在下列疾病中对于VEGF阻碍引起的病症的改善。①糖尿病性视网膜病及其它视网膜病糖尿病性视网膜病是由于长期处于高血糖状态引起视网膜血管异常，从而在视网膜、玻璃体上形成各种病变的疾病，已知随着病症的发展，由于眼球内的异常血管生成和出血将导致失明。另一方面，据报道糖尿病患者眼球内的VEGF水平的上升和眼球内异常血管生成之间存在正比关系(New Engl.J.Med.，第331卷，第1480页-第1487页，1994年)。另据报道，在猴子的视网膜病模型中通过抗VEGF中和单克隆抗体的眼内投药可抑制VEGF活性和抑制血管生成(Arch.Opthalmol.，第114卷，第66页-第71页，1996年)、在小鼠的视网膜病模型中通过VEGF信号传递抑制剂的投药可抑制视网膜血管生成(Am.J.Pathol.，第156卷，第697页-第707页，2000年)。从上述内容，可认为VEGF受体拮抗剂对糖尿病性视网膜病和其它缺血性视网膜病有效。②类风湿性关节炎类风湿性关节炎患者的血清VEGF值明显高于健康人，据报道在病灶局部VEGF的产生增加(J.Immunol.，第152卷，第4149页-第4156页，1994年)，推测病态的形成与VEGF密切相关。另据报道，在鼠胶原关节炎模型中，投予抗VEGF抗血清具有病态改善作用(J.Immunol.，第164卷，第5922页-第5927页，2000年)。③实体肿瘤可认为VEGF在恶性肿瘤血管的生成中也担负着重要任务(Biochem.Biophys.Res.Commun.，第161卷，第851页-第858页，1989年)。
已知在神经胶质瘤、恶性淋巴瘤、垂体腺瘤、脑脊膜瘤等脑肿瘤，黑素瘤、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、食道癌、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波济氏肉瘤和肺癌等大量实体恶性肿瘤中，VEGF的产生处于亢进状态(Nature，第362卷，第841页-第844页，1993年；Biochem.Biophys.Res.Commun.，第183卷，第1167页-第1174页，1992年)。认为肿瘤细胞所分泌的VEGF通过与血管内皮细胞中特异存在的酪氨酸激酶型受体结合使血管内皮细胞增殖，从而与肿瘤血管生成引起的肿瘤的增殖或转移相关(Oncogene，第5卷，第519页-第524页，1990年；Science，第255卷，第989页-第991页，1992年)。
据报道，在成胶质细胞瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤的裸小鼠移植模型中，通过抗VEGF单克隆抗体的投予可以抑制肿瘤增殖(Nature，第362卷，第841页-第844页，1993年)，可推测VEGF受体拮抗剂对各种实体肿瘤具有抗肿瘤效果。④与缺血再灌注损伤相关的脑水肿和损伤VEGF由于其血管渗透性亢进作用而被认为与浮肿的发生有关，据报道在鼠脑缺血模型中，通过投予鼠VEGF受体蛋白质[mFlt(1-3)]和IgG的融合蛋白质，可抑制脑水肿和损伤(J.Clin.Invest.，第104卷，第1613页-第1620页，1999年)。
本发明的化合物用于VEGF受体拮抗剂、VEGF相关疾病的治疗药物等用途时，可以经口或非经口投予。
其投予剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、粉剂、含片、软膏、乳膏、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂等，任何一种都可以用常用的制药技术(例如第12修订版日本药典所规定的方法)进行制造。这些投予剂型可根据患者的症状、年龄和治疗目的进行适当选择。制造各种剂型的制剂时，可以使用常用的赋形剂(例如结晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇等)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石等)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙等)等。
本发明所涉及的化合物的投予量，在治疗成人时为1天1-2000mg，1天1次或数次分开投予。该投予量可随患者年龄、体重和症状进行适当增减。实施例[实施例1]将35.5g 4-羟基苯甲酸甲酯和50.2g 2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯溶解在500ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，向所形成的溶液中加入48.4g无水碳酸钾，在80℃搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，之后用无水硫酸镁进行干燥。用甲醇对在减压下馏去溶剂得到的粗制产物进行再结晶，得到67.7g 2-(4-甲氧羰基苯氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(熔点103-105℃)(下述反应式(24))。 使11.6g由上述反应式(24)得到的化合物悬浮在300ml甲醇中形成混合物，向其中加入1.00g 10％的披钯碳，在氢气气氛中，在室温下搅拌2小时。过滤反应液，除去催化剂，在减压下馏去滤液，得到粗制产物。将所得粗制产物用硅胶柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯＝2∶3洗脱)进行精制，之后用甲醇再结晶，得到8.53g 2-(4-甲氧羰基苯氧基)-5-氨基苯甲酸甲酯(熔点144-146℃)(下述反应式(25))。 向上述反应式(25)所得化合物3.88g、3-(4-十八烷氧基苯基)丙酸5.40g、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt·H2O)2.37g和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐4.95g的混合物中，加入N，N-二甲基甲酰胺150ml，在80℃搅拌7小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，之后用无水硫酸镁进行干燥。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱)进行精制，之后用甲醇再结晶，得到5.02g化合物1(熔点93-95℃)(下述反应式(26))。 [实施例2]将35.3g 3-羟基苯甲酸甲酯和50.0g 2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯溶解在400ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所形成的溶液中加入48.1g无水碳酸钾，在80℃搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，之后用无水硫酸镁进行干燥。用甲醇对在减压下馏去溶剂得到的粗制产物进行再结晶，得到75.4g 2-(3-甲氧羰基苯氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(熔点97-99℃)(下述反应式(27))。 使75.1g由上述反应式(27)得到的化合物悬浮在1500ml甲醇中形成混合物，向其中加入6.53g 10％的披钯碳，在氢气气氛中，在室温下搅拌6小时。过滤反应液，除去催化剂，在减压下馏去滤液，得到粗制产物。将所得粗制产物用硅胶柱色谱法(用氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1洗脱)进行精制，得到68.1g 5-氨基-2-(3-甲氧羰基苯氧基)苯甲酸甲酯(黄色粘性物质)(下述反应式(28))。 向上述反应式(28)所得化合物2.09g、3-(4-十八烷氧基苯基)丙酸2.90g、1-羟基苯并三唑水合物1.06g和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐2.01g的混合物中，加入N，N-二甲基甲酰胺25ml，在80℃搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，之后用无水硫酸镁进行干燥。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1洗脱)进行精制，之后用甲醇再结晶，得到3.45g化合物2(熔点90-92℃)(下述反应式(29))。 [实施例3]通过与实施例1和实施例2相同的操作，得到通式(30)所示的，R31-R33、n和X如表1或表2所示结构的化合物3-化合物14。这些化合物的熔点也一并列在表1或表2中。 表1 X＝[-]表示单键。表2 X＝[-]表示单键。[实施例4]将与实施例1的反应式(24)同样操作得到的2-(4-甲氧羰基苯硫基)-5-硝基苯甲酸甲酯1.09g与铁粉1.75g混合，向该混合物中加入异丙醇3ml和氯化铵水溶液(氯化铵0.05g、水0.95ml)，在85℃搅拌10分钟。向反应混合物中加入氯仿，用硅藻土进行过滤，继续用氯仿进行洗涤。将滤液和洗液合并，再用饱和氯化钠水溶液进行洗涤，之后用无水硫酸镁进行干燥。在减压下馏去溶剂，得到0.996g 5-氨基-2-(4-甲氧羰基苯硫基)苯甲酸甲酯(黄色粘性物质)(下述反应式(31))。 通过与实施例1的反应式(26)同样的操作，由上述反应式(31)得到的化合物制得化合物15(熔点115-117℃)(下述反应式(32))。 [实施例5]通过与实施例4相同的操作，得到通式(33)所示的，R34和R35如表3所示结构的化合物16-化合物18。这些化合物的熔点也一并列在表3中。 表3 [实施例6]将11.4g 4-氨基苯甲酸和15.4g 2-氟-5-硝基苯甲酸溶解在500mlN，N-二甲基甲酰胺中，向所形成的溶液中加入22.9g无水碳酸钾和0.462g铜粉，在100℃搅拌1小时，在120℃搅拌3小时，在140℃搅拌8小时。向反应液中加入水和盐酸使其呈酸性，过滤取得析出的固体，得到20.6g粗制产物。
将上述20.6g粗制产物溶解在500ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入14.1g无水碳酸钾和19.3g碘甲烷，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，再用无水硫酸镁进行干燥。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物悬浮在乙酸乙酯中，过滤得到13.5g 5-硝基-2，4＇-亚氨基二苯甲酸二甲酯(熔点205-206℃)(下述反应式(34))。 通过与实施例1的反应式(25)和反应式(26)同样的操作，由上述反应式(34)得到的化合物制得化合物19(熔点128-130℃)(下述反应式(35))。 [实施例7]通过与实施例6相同的操作，得到通式(36)所示的，R36如表4所示结构的化合物20和化合物21。这些化合物的熔点也一并列在表4中。 表4 [实施例8]将524mg化合物1溶解在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，向形成的溶液中加入45mg油性氢化钠(60％)，接着再加入211mg碘甲烷，在室温下搅拌90分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，之后用无水硫酸镁进行干燥。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱)进行精制后，用甲醇进行再结晶，得到330mg化合物22(熔点60-62℃)(下述反应式(37))。 [实施例9]通过与实施例8相同的操作，用化合物3、化合物10、化合物14和化合物19得到通式(38)所示的，R37-R39、n和X如表5所示结构的化合物23-化合物26。这些化合物的熔点也一并列在表5中。 表5 X＝[-]表示单键。[实施例10]使4.17g化合物1悬浮在40ml甲醇中形成混合物，向该混合物中加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠2.38g、水40ml)，在80℃搅拌3.5小时。向反应液中加入5％盐酸使其呈酸性，过滤析出的固体，之后用水洗涤。将所得固体在50-70℃减压干燥，得到3.64g化合物27(熔点213-215℃)(下述反应式(39))。 这里所得化合物27的差热分析的结果，可观察到在95℃未伴随溶解的吸热峰、在170℃未伴随溶解的吸热峰、在210℃伴随溶解的吸热峰。从上述实施例所得化合物27在25℃、120℃和185℃的粉末X射线衍射图不同可确认化合物27存在3种同质多晶。[实施例11]使6.40g化合物2悬浮在60ml四氢呋喃(THF)和60ml乙醇中形成混合物，向该混合物中加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠3.69g、水60ml)，在60℃搅拌1.5小时。向反应液中加入10％盐酸使其呈酸性，过滤析出的固体，之后用水洗涤。将所得固体在减压下干燥，得到6.00g化合物28(熔点201-205℃)(下述反应式(40))。 [实施例12]通过与实施例10和实施例11相同的操作，用化合物3-化合物26制得通式(41)所示的，R40-R43、n和X如表6-表8所示结构的化合物29-化合物52。这些化合物的熔点也一并列在表6-表8中。 表6 X＝[-]表示单键。表7 X＝[-]表示单键。表8 X＝[-]表示单键。[实施例13]将10.02g 2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯溶解在100ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却条件下向所形成的溶液中滴加23.92g 15％甲硫醇的钠盐水溶液，搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，之后用无水硫酸镁进行干燥。用乙酸乙酯-己烷对减压下馏去溶剂后得到的粗制产物进行再结晶，得到8.76g 2-甲硫基-5-硝基苯甲酸甲酯(熔点126.5-127.5℃)(下述反应式(42))。 向8.71g上述反应式(42)所得化合物和21.41g铁粉的混合物中加入异丙醇20ml和氯化铵水溶液(氯化铵0.62g、水11.5ml)，在85℃搅拌10分钟。向反应混合物中加入氯仿，用硅藻土进行过滤，继续用氯仿进行洗涤。将滤液和洗液合并，再用饱和氯化钠水溶液进行洗涤，然后用无水硫酸镁进行干燥。用乙酸乙酯-己烷对减压下馏去溶剂后得到的粗制产物进行再结晶，得到7.38g 5-氨基-2-甲硫基苯甲酸甲酯(熔点96-98℃)(下述反应式(43))。 向上述反应式(43)所得化合物2.00g、3-(4-十八烷氧基苯基)丙酸4.24g、1-羟基苯并三唑水合物2.06g和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐3.89g的混合物中，加入N，N-二甲基甲酰胺200ml，在80℃搅拌7小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，再用无水硫酸镁进行干燥。用甲醇对减压下馏去溶剂后得到的粗制产物进行再结晶，得到3.87g化合物53(熔点115-120℃)(下述反应式(44))。 [实施例14]将1.50g上述反应式(43)所得化合物和3.08g 4-十八烷氧基苯基乙酸溶解在70ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入1.23g 1-羟基苯并三唑水合物和2.92g 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在80℃搅拌2.5小时。将反应液注入冰水中，过滤取得析出的固体得到粗制产物，将所得粗制产物用硅胶柱色谱法(用氯仿∶乙酸乙酯∶己烷＝8∶1∶1洗脱)进行精制，之后用氯仿-甲醇进行再结晶，得到2.59g化合物54(熔点121-123℃)(下述反应式(45))。 [实施例15]
通过与实施例13相同的操作，得到通式(46)所示的，R44-R48、n和X如表9-表11所示结构的化合物55-化合物89。这些化合物的熔点也一并列在表9-表11中。 表9 X＝[-]表示单键。表10
X＝[-]表示单键。表11 X＝[-]表示单键。[实施例16]将1.20g化合物53溶解在50ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却条件下向所得溶液中加入250μl碘甲烷和120mg油性氢化钠(60％)，在室温下搅拌2小时。进一步加入500μl碘甲烷和120mg油性氢化钠(60％)，在室温下搅拌3.5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，之后用无水硫酸镁进行干燥。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝1∶1∶1洗脱)进行精制，得到867mg化合物90(熔点65.5-66.5℃)(下述反应式(47))。 [实施例17]将6.60g化合物54溶解在150ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入1.5ml碘甲烷和678mg油性氢化钠(60％)，在室温下搅拌2.5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，之后用无水硫酸镁进行干燥。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱)进行精制，得到5.29g化合物91(熔点60-69℃)(下述反应式(48))。 [实施例18]用各自对应的试剂进行与实施例16或实施例17相同的操作，以化合物53为原料制得通式(49)所示的，R49-R51、n和X如表12所示结构的化合物92-95。另外，以化合物73、化合物81-化合物85为原料，通过与实施例16或实施例17相同的操作，制得通式(49)所示的，R49-R51、n和X如表12所示结构的化合物96-化合物101。这些化合物的熔点也一并列在表12中。 表12 X＝[-]表示单键。[实施例19]将777mg化合物95溶解在5ml二氯甲烷中，向所得溶液中加入5ml三氟乙酸，在室温下搅拌1小时。将减压下蒸发除去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用氯仿∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱)进行精制，得到750mg化合物102(熔点102-106℃)(下述反应式(50))。 [实施例20]将60mg甲胺盐酸盐和50mg三乙胺溶解在0.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，将所得溶液加入到200mg化合物102溶解于1.0ml N，N-二甲基甲酰胺所形成的溶液中，接着加入82mg 1-羟基苯并三唑水合物和117mg 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用氯仿进行萃取，用无水硫酸镁干燥有机层。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱)进行精制，得到135mg化合物103(熔点119-121℃)(下述反应式(51))。 [实施例21]将900mg化合物102溶解在25ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入1，1-二(对茴香基)甲胺351mg、1-羟基苯并三唑水合物278mg和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐526mg，在80℃搅拌5小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤，之后用无水硫酸镁干燥。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱)进行精制，得到808mg 1，1-二(对茴香基)甲酰胺化合物(熔点127-129℃)(下述反应式(52))。 将498mg式(52)中所得的化合物溶解在10ml二氯甲烷中，向所得溶液中加入1.3ml二甲硫和8ml三氟乙酸，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，之后用无水硫酸镁进行干燥。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用氯仿∶乙酸乙酯＝1∶9洗脱)进行精制，得到367mg化合物104(熔点113-116℃)(下述反应式(53))。 [实施例22]将383mg化合物65溶解在5ml二氯甲烷中，向所得溶液中加入5ml三氟乙酸，在室温下搅拌2小时。将减压下馏去反应液后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用氯仿∶甲醇＝5∶1洗脱)进行精制，之后用甲醇进行再结晶，得到302mg化合物105(熔点165-167℃)(下述反应式(54))。 [实施例23]使800mg化合物53悬浮在50ml二氯甲烷中形成混合物，向所得混合物中加入290mg间氯过苯甲酸(mCPBA)，在室温下搅拌1小时。再加入33mg间氯过苯甲酸，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取，用无水硫酸镁干燥有机层。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱)进行精制，得到697mg化合物106(熔点65-67℃)(下述反应式(55))。 [实施例24]通过与实施例13中反应式(42)所述方法相同的操作，用2-氯-5-硝基苯甲酸叔丁酯制得2-甲硫基-5-硝基苯甲酸叔丁酯(熔点112-113℃)(下述反应式(56))。 通过与实施例13中反应式(43)所述方法相同的操作，用上述反应式(56)中所得的化合物制得5-氨基-2-甲硫基苯甲酸叔丁酯(熔点∶76-78℃)(下述反应式(57))。 将15.0g 4-氨基苯酚溶解在300ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入28.5g无水碳酸钾，然后在80℃加入46.0g 1-溴十八烷，在80℃搅拌3.5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，之后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，再用无水硫酸镁进行干燥。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝5∶1∶1-1∶1∶1洗脱)进行精制，用氯仿-甲醇进行再结晶，得到20.28g 4-十八烷氧基苯胺(熔点95-97℃)(下述反应式(58))。 将15.0g上述反应式(58)中所得化合物溶解在500ml二氯甲烷中，向所得溶液中加入8.4g三乙胺和11.8g二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌15.5小时。用饱和氯化钠水溶液洗涤反应液，之后用无水硫酸镁进行干燥。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝3∶1∶1洗脱)进行精制，得到12.53gN-叔丁氧羰基-4-十八烷氧基苯胺(熔点66-67℃)(下述反应式(59))。 将500mg上述反应式(59)中所得化合物溶解在3ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入70mg油性氢化钠(60％)，在室温下搅拌10分钟，然后加入370mg溴代乙酸乙酯，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，之后用无水硫酸镁进行干燥。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝4∶1∶1洗脱)进行精制，得到471mg N-叔丁氧羰基-N-(4-十八烷氧基苯基)甘氨酸乙酯(淡褐色粘性物质)(下述反应式(60))。 将200mg上述反应式(60)中所得化合物溶解在2ml四氢呋喃和2ml乙醇中，向所得溶液中加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠92mg、水2ml)，在室温下搅拌30分钟。用冰水浴进行冷却，同时向反应液中加入稀盐酸使其呈酸性，然后用氯仿进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下馏去溶剂，得到170mg N-叔丁氧羰基-N-(4-十八烷氧基苯基)甘氨酸(熔点89-92.5℃)(下述反应式(61))。 通过与实施例13中反应式(44)或实施例14相同的操作，用上述反应式(57)中所得化合物和上述反应式(61)中所得化合物制得化合物107(淡黄色粘性物质)(下述反应式(62))。 [实施例25]通过与实施例24中反应式(59)所述方法相同的操作，用3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯制得3-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]丙酸甲酯(熔点72-73.5℃)(下述反应式(63))。 将2.03g上述反应式(63)中所得化合物溶解在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下向所得溶液中加入436mg油性氢化钠(60％)和2.67g 1-溴十八烷，在40℃搅拌3.5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，之后用无水硫酸镁进行干燥。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝4∶1∶1洗脱)进行精制，得到1.59g 3-[4-(N-十八烷基叔丁氧羰基氨基)苯基]丙酸甲酯(无色粘性物质)(下述反应式(64))。 通过与实施例24中反应式(61)所述方法相同的操作，用上述反应式(64)中所得的化合物制得3-[4-(N-十八烷基叔丁氧羰基氨基)苯基]丙酸(熔点46-48℃)(下述反应式(65))。 通过与实施例13中反应式(44)或实施例14相同的操作，用实施例24中反应式(57)所得的化合物和上述反应式(65)所得的化合物制得化合物108(淡黄色粘性物质)(下述反应式(66))。 [实施例26]将1.69g化合物100溶解在15ml四氢呋喃和5ml甲醇中，向所得溶液中加入2ml 4M的盐酸，在50℃搅拌22.5小时。向反应液中加入水，用氯仿进行萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，之后用无水硫酸镁进行干燥。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝1∶2∶2、1∶3∶1以及己烷∶乙酸乙酯＝1∶4依次洗脱)进行精制，得到1.27g化合物109(熔点92.5-94℃)(下述反应式(67))。 [实施例27]通过与实施例26相同的操作，用化合物101、化合物84和化合物85制得通式(68)所示的，R52和m如表13所示结构的化合物110-化合物112。这些化合物的熔点也一并列在表13中。
表13
将850mg化合物90溶解在10ml四氢呋喃和10ml乙醇中，向所得溶液中加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠577mg、水10ml)，在50℃搅拌45分钟。向反应液中加入稀盐酸使其呈酸性，过滤取得析出的固体，接着用水和乙醇依次洗涤。将所得固体减压干燥，得到770mg化合物113(熔点106-108℃)(下述反应式(69))。
1)将5.27g化合物91溶解在50ml四氢呋喃和50ml乙醇中，向所得溶液中加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠3.52g、水50ml)，在50℃搅拌1.5小时。向反应液中加入10％盐酸使其呈酸性，过滤取得析出的固体并用水进行洗涤。将所得固体减压干燥，得到4.93g化合物114(熔点104-106℃)。
2)将254mg化合物91溶解在3ml四氢呋喃和3ml乙醇中，向所得溶液中加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠190mg、水3ml)，在50℃搅拌5小时。向反应液中加入稀盐酸使其呈酸性后，用氯仿进行萃取，用无水硫酸镁干燥有机层。将减压下馏去溶剂后得到的粗制产物用硅胶柱色谱法(用氯仿∶甲醇＝20∶1洗脱)进行精制，得到185mg化合物114(熔点49-51℃)(下述反应式(70))。 [实施例30]通过与实施例28和实施例29相同的操作，用化合物53-化合物64、化合物66-化合物83、化合物86-化合物89、化合物92-化合物94、化合物96-化合物99、化合物102-化合物106和化合物109-化合物110制得通式(71)所示的，R53-R58、n和X如表14-表17所示结构的化合物115-化合物162。这些化合物的熔点也一并列在表14-表17中。 表14 X＝[-]表示单键。表15
X＝[-]表示单键。表16 X＝[-]表示单键。表17 X＝[-]表示单键。[实施例31]将600mg化合物107溶解在4ml二氯甲烷中，向所得溶液中加入2ml三氟乙酸，在室温下搅拌3.5小时。减压馏去溶剂，之后减压干燥，得到548mg化合物163(熔点163.5-169.5℃)(下述反应式(72))。 [实施例32]通过与实施例31相同的操作，用化合物108制得化合物164(熔点151-158℃)。下述反应式(73))。 [实施例33]通过与实施例31相同的操作，用通过与实施例24、实施例25、实施例16和实施例17相同操作得到的化合物制得通式(74)所示的，R59和q如表18所示结构的化合物165-化合物168。这些化合物在电雾化离子化质谱(ESIMS)中的m/z值和在硅胶薄层色谱法(メルク公司生产TLCプレ一トシリカゲル60F254(0.25mm)；展开剂氯仿∶甲醇＝10∶1)中的Rf值也一并列在表18中。
表18
依照文献(Cell Growth & Differentiation，第7卷，第213页-第221页，1996年)记载的方法，进行下面的试验。
将强制表达了(強制発現させた)Flt-1的NIH3T3细胞(7×104个/孔)接种在24孔胶原涂层板上，在含有10％小牛血清和200μg/mlGeneticin G418的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中、5％碳酸气气氛中、37℃培养24小时。将该细胞在缓冲液A[DMEM中含有10mM HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N＇-2-乙磺酸)和0.1％BSA(牛血清白蛋白)]中，在40℃预孵育30分钟。之后，将培养基换成缓冲液B(DMEM中含有10mM HEPES和0.5％BSA)，将表19中所列的各种测试化合物溶解在二甲基亚砜中，然后用缓冲液B将其稀释至预定浓度配制成测试液，将所述测试液和[125I]-VEGF(最终浓度配成25pM)添加到上述培养基中，使其在4℃进行90分钟的结合反应。反应结束后，将细胞用冰冷却的缓冲液A洗涤3次。接下来，向各孔中加入0.5ml 0.5M的NaOH，在室温下用30分钟溶解细胞。用γ计数器测定各孔中细胞溶解物的放射活性，算出[125I]-VEGF的总结合量。通过在10nM非标识VEGF共存下的竞争验定(competition assay)测定[125I]-VEGF的非特异性结合，从与[125I]-VEGF总结合量的差算出[125I]-VEGF的特异性结合量。
通过下式计算出测试化合物的结合阻碍率。
从该值算出测试化合物的50％结合阻碍浓度(IC50)。其结果列在表19中。
表19
通过与上述测试例1相同的方法，用强制表达了KDR的NIH3T3细胞，对表20和表21所列各测试化合物进行测试。其结果列在表20和表21中。表20
表21
工业上的可利用性认为本发明的化合物通过阻碍VEGF依存性血管内皮细胞的增殖来阻碍血管生成，抑制由VEGF引起的血管渗透性亢进。
因此，本发明的化合物可期待被用作糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、实体肿瘤等由VEGF引起的与血管生成相关疾病的治疗药物。另外，本发明的化合物还可被期待对缺血再灌注损伤时的的脑水肿等由VEGF引起的与血管渗透性亢进相关的疾病症状具有抑制效果。
权利要求
1.下式(1)所示氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐， {式(1)中R1为氢原子或C1-6烷基；R2为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苯基C1-3烷基、CH2CO2R5(这里R5为氢原子或C1-6烷基)或CH2CON(R6)R7(这里R6和R7分别为氢原子或C1-6烷基)所示基团；R3为C8-25烷基、(CH2)pCO2R11(这里p为1-20的整数，R11为氢原子或C1-6烷基)或(CH2)3CONHCH(R12)CONHR13[这里R12为氢原子或CH2CO2R14(这里R14为氢原子或C1-6烷基)所示基团；R13为C1-20烷基]所示基团；R4为氢原子、OR9或CO2R10(这里R9和R10分别为氢原子或C1-6烷基)所示基团；A为S(O)qR15[这里q为0、1或2，R15为C1-6烷基、苯基C1-3烷基或(CH2)mOR16(这里m为2或3，R16为氢原子或甲氧基甲基)所示基团]所示基团、下式(2) [式中R17为氢原子、CO2R19、CH2CO2R20、CH2CH2CO2R21或CH＝CHCO2R22(这里R19、R20、R21和R22分别为氢原子或C1-6烷基)所示基团；R18为氢原子或CO2R23(这里R23为氢原子或C1-6烷基)所示基团；Y＇为O、S或NR24(这里R24为氢原子或C1-6烷基)；Z为CH或N]所示基团、或下式(3) [式中R25为氢原子或CO2R26(这里R26为氢原子或C1-6烷基)所示基团]所示基团；X为O、单键、CH＝CH或NR27(这里R27为氢原子或叔丁氧羰基)所示基团；Y为O、CONH、NHCO或NR28(这里R28为氢原子或叔丁氧羰基)所示基团；n为0-15的整数(条件是，X不为CH＝CH时，n不为0)}。
2.权利要求1的氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中在式(1)中，A为式(2)(式中R17、R18、Y＇和Z与上述含义相同)或式(3)(式中R25与上述含义相同)所示基团，Y为O、CONH或NR28(R28与上述含义相同)所示基团。
3.权利要求2的氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)由下式(4)表示， 式(4)中，R1为氢原子或C1-6烷基，R2为氢原子或C1-6烷基，R3为C8 -25烷基，R4为氢原子，A为式(2)(式中R17、R18、Y＇和Z与上述含义相同)或式(3)(式中R25与上述含义相同)所示基团，X为O或单键，Y为O，n为1-11的整数。
4.权利要求3的氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中式(4)的A为下式(5)所示基团， (式中R17、R18和Y＇与上述含义相同)。
5.权利要求4的氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中式(5)的R17为CO2R19(这里R19为氢原子或C1-6烷基)所示基团，R18为氢原子。
6.权利要求5的氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中式(4)的R3为C14-22烷基。
7.权利要求3的氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述式(4)由下式(6)表示， 式(6)中，R1为氢原子或C1-6烷基，R2为氢原子或C1-6烷基，R3为C18烷基，R4为氢原子，A为下式(5) [式中R17为CO2R19(这里R19为氢原子或C1-6烷基)所示基团，R18为氢原子，Y＇为O、S或NR24(这里R24为氢原子或C1-6烷基)所示基团]所示基团，X为O或单键，Y为O，n为1-11的整数。
8.权利要求7的氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述式(6)中X为单键，n为2。
9.权利要求1的氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)中A为S(O)qR15(这里q和R15与上述含义相同)所示基团。
10.权利要求9的氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述式(1)由下式(4)表示， 式(4)中，R1为氢原子或C1-6烷基；R2为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苯基C1-3烷基、CH2CO2R5(这里R5为氢原子或C1-6烷基)所示基团或CH2CON(R6)R7(这里R6和R7分别为氢原子或C1-6烷基)所示基团；R3为C8-25烷基、(CH2)pCO2R11(这里p为1-20的整数，R11为氢原子或C1-6烷基)所示基团或(CH2)3CONHCH(R12)CONHR13[这里R12为氢原子或CH2CO2R14(这里R14为氢原子或C1-6烷基)所示基团；R13为C1-20烷基]所示基团；R4为氢原子、OR9或CO2R10(这里R9和R10分别为氢原子或C1-6烷基)所示基团；A为SR15(这里R15为C1-6烷基)所示基团；X为O、单键、CH＝CH或NR27(这里R27为氢原子或叔丁氧羰基)所示基团；Y为O、CONH、NHCO或NR28(这里R28为氢原子或叔丁氧羰基)所示基团；n为0-15的整数(条件是，X不为CH＝CH时，n不为0)。
11.权利要求10的氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述式(4)中R3为C14-22烷基。
12.权利要求9的氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述式(4)由下式(6)表示， 式(6)中，R1为氢原子或C1-6烷基；R2为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苯基C1-3烷基、CH2CO2R5(这里R5为氢原子或C1-6烷基)所示基团或CH2CON(R6)R7(这里R6和R7分别为氢原子或C1-6烷基)所示基团；R3为C18烷基；R4为氢原子、OR9或CO2R10(这里R9和R10分别为氢原子或C1-6烷基)所示基团；A为SR15(这里R15为C1-6烷基)所示基团；X为O、单键、CH＝CH或NR27(这里R27为氢原子或叔丁氧羰基)所示基团；Y为O、CONH、NHCO或NR28(这里R28为氢原子或叔丁氧羰基)所示基团；n为0-15的整数(条件是，X不为CH＝CH时，n不为0)。
13.权利要求12的氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述式(6)中R2为氢原子或C1-6烷基，R4为氢原子，X为单键，Y为O，n为1或2。
全文摘要
下式(1)所示氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐用作VEGF受体拮抗剂,特别是用作VEGF相关疾病的治疗药物,式(1)中,R
文档编号C07C235/38GK1371357SQ00811970
公开日2002年9月25日 申请日期2000年7月3日 优先权日1999年7月1日
发明者和田久弥, 浅沼肇, 高山哲男, 佐藤正和, 山岸武弘, 涩谷正史 申请人:大正制药株式会社