专利名称：新型整合蛋白α的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的新型化合物X-Y-Z-R1-CH2-R2(R4)-CH2-CO-R5I式中X是H2N-C(＝NH)-，H2N-C(＝NH)-NH-，A-C(＝NH)-NH-，Het1-或Het1-NH-，其中该伯胺基基团也可以以惯常氨基保护基提供，Y是 式中一、二、三或四个亚甲基基团可以用N、O和/或S代替，Z是不存在、-O-，-NH-，-NA-，-CH(OH)-，-CH(OA)-，-CHA-，-CA2-或-S-，R1是无取代或者有F，Cl，Br，A，OA，OCF3或CN一取代、二取代或三取代的亚苯基，R2是N，CH或CA，R3是H，F，Cl，Br，A，OA或OCF3，R4是有F，Cl，Br，A，芳基，OA，SA，CO-A，CN，COOA，CONH2，CONHA，CONA2或NO2一取代或多取代的苯基、萘基或Het2，R5是OH，OA，NH2，NHA或NA2，Het1是一种有1～4个N原子的单环式或双环式杂环，该杂环可以是无取代的或者有NH2一取代或二取代的，Het2是一种有1～3个N、O和/或S原子的芳香族单环式或双环式杂环，该杂环可以是无取代的或者有F，Cl，Br，A，OA，SA，OCF3，-CO-A，CN，COOA，CONH2，CONHA，CONA2或NO2一取代或二取代的，芳基是无取代的或者有Hal，A，OA，OH，CO-A，CN，COOA，COOH，CONH2，CONHA，CONA2或NO2一取代或多取代的苯基或萘基，A是有1～12个C原子的烷基，n是1、2、3、4、5或6，m、o在每一种情况下都彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6，其先决条件是R4不等于一个有A或芳基一取代的苯基或萘基，及其生理上可接受的盐和溶剂合物。
本发明是建立在发现具有宝贵性能的新型化合物、尤其那些可用于药剂生产的化合物这一目的的基础之上的。
已经发现，式I化合物及其盐有非常宝贵的药理学性能以及良好的可耐受性。它们尤其能作为整合蛋白抑制剂起作用，特别是能抑制αv整合蛋白受体与配体的相互作用。这些化合物在整合蛋白αvβ3和αvβ5的情况下显示出特定的活性。这些化合物作为受体αvβ3的粘附受体拮抗剂尤其有很高活性。这种作用可以用J.W.Smith等人在J.Biol，Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)中所描述的方法加以证实。
在实验上证实了3-(4-氟苯基)-4-{4-〔3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基〕苯基}丁酸对玻连蛋白与受体αvβ3粘附的抑制作用。
在Curr.Opin.Cell.Biol.5，864(1993)中，B.Felding-Habermann和D.A.Cheresh描述了整合蛋白作为种类繁多的现象和综合征的粘附受体、尤其关于受体αvβ3的重要性。
在EP 0820988中，描述了整合蛋白αvβ3的其它抑制剂。在WO97/24124中和在EP 0820991中也描述了玻连蛋白受体拮抗剂。
P.C.Brooks、R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science 264，569-71(1994)中描述了血管生成源对血管整合蛋白与细胞外基体蛋白之间的相互作用的依赖性。
P.C.Brooks.A.M.Montgomery、M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld，T.-Hu、G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 79，1157-64(1994)中描述了一种环状肽抑制这种相互作用、从而启动血管生成性血管细胞的细胞程序死亡(apoptosis)的可能性。
按照本发明的化合物也能防止活细胞对相应基体蛋白质的粘附、从而也能防止肿瘤细胞对基体蛋白质的粘附的实验证据，可以用一种细胞粘附试验来提供，该试验是以类似于F.Mitjans等人的方法〔J.CellScience 108，2825-2838(1995)〕进行的。
在J.Clin.Invest.96，1815-1822(1995)中，P.C.Brooks等人描述了癌症控制用和肿瘤诱发血管形成性疾病处理用αvβ3拮抗药。
因此，按照本发明的式I化合物可以作为医药活性化合物，尤其用于处理肿瘤病、骨质疏松症、溶骨症和用于抑制血管形成。
能阻断整合蛋白受体与诸如纤维蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa)上纤维蛋白原配体之间的相互作用的式I化合物，作为GPIIb/IIIa拮抗药，能防止肿瘤细胞通过转移扩散。这一点是通过以下观察证实的肿瘤细胞从局部肿瘤向血管系统的扩散是通过肿瘤细胞与血小板的相互作用引起微凝聚体(微血栓)形成而发生的。该肿瘤细胞是通过该微凝聚体中的保护筛选的，是免疫系统的细胞不认识的。该微凝聚体会附着到血管壁上，因此，便利了肿瘤细胞向该组织中的进一步渗透。由于该微血栓的形成是通过纤维蛋白原结合到活化血小板上的纤维蛋白原受体传递的。因而，GPIIb/IIIa拮抗药可以视为有效的转移抑制剂。
除纤维蛋白原、纤连蛋白、和von Willebrand因子对血小板的纤维蛋白原受体的结合外，式I化合物也能抑制进一步粘附性蛋白例如玻连蛋白、胶原蛋白和昆布氨酸对各种不同细胞类型的表面上的对应受体的结合。具体地说，它们能防止血小板血栓的形成，因而可用于处理血栓形成、卒中、心脏梗塞、炎症和动脉硬化。
这些化合物的性能也可以用EP-A1-0462960中描述的方法加以证实。用EP-A1-0381033中给出的方法也可以证实对纤维蛋白原与纤维蛋白原受体结合的抑制。
用Born的方法(Nature 4832，927-929，1962)可以在体外证实血小板凝聚抑制作用。借助于与WO 95/32710类似的破骨细胞吸收试验，可以证实本发明化合物对骨吸收作用的抑制。
因此，本发明涉及按照权利要求1的式I化合物和/或其可作为整合蛋白抑制剂使用的药剂的生产用的、生理上可接受的盐。本发明尤其涉及按照权利要求1的式I化合物和/或其病理性血管形成病、肿瘤、骨质疏松症、炎症和感染的控制用药剂生产用可接受盐。
式I的化合物可以作为人医和兽医中的药物活性化合物用于预防和/或治疗血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、肿瘤病、溶骨病例如骨质疏松症、高钙血、病理性血管形成病例如炎症、眼科学疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、近视、眼组织胞浆菌病、类风湿关节炎、骨关节炎、发红青光眼、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管成形术后再狭窄、病毒性感染、细菌性感染、真菌性感染、急性肾衰竭、和在创伤愈合中帮助愈合过程。
式I化合物可以作为抗微生物活性物质用于使用生物材料、植入物、导管或心脏起搏器的手术中。在此，它们抗腐败作用。用P.Valentin-Weigund等人在Infection and Immunity(感染与免疫)，2851-2855(1988)中描述的过程，就能证实其抗微生物活性的功效。
本发明也涉及这些化合物的水合物和溶剂合物例如醇合物。
本发明进一步涉及按照权利要求1的式I化合物及其盐的制备工艺，其特征在于a)通过用一种溶剂分解剂、还原剂或氢解剂处理，使式I化合物从其官能衍生物中释放出来，或b)使基团X和/或R5转化成另一种基团X和/或R5，其方法是例如i)通过与一种脒基化剂反应，使氨基基团转化成胍基基团，ii)使酯水解，iii)通过加氢，使羟基脒转化成脒，和/或使式I的一种碱或酸转化成其盐之一。
式I化合物有一个手性中心，因此会以许多立体异构体形式存在。所有这些形式(例如D和L形式)及其混合物(例如DL形式)都包括在式I中。
所谓药物前体衍生物也包括在按照本发明的化合物中，即用诸如烷基或酰基基团、糖类或寡肽改性、在体内能迅速裂解成按照本发明的活性化合物的式I化合物。
以上和以下提到的缩略语代表Ac 乙酰基BOC叔丁氧羰基CBZ或Z 苄氧羰基DCCI 二环己基碳化二亚胺DMF二甲基甲酰胺EDCI N-乙基-N，N′-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺Et 乙基Fmoc 9-芴基甲氧羰基HOBt 1-羟基苯并三唑Me 甲基Mtr4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基HONSu N-羟基琥珀酰亚胺OBut 叔丁酯Oct辛酰基OMe甲酯OEt乙酯POA苯氧基乙酰基TFA三氟乙酸Trt三苯甲基(三苯基甲基)对整个发明都适用的是，多次出现的基团例如A全都可以是相同的或不同的，即是彼此独立的。
A是烷基，有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个C原子，而且较好是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外也可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基、壬基或癸基、十一烷基或十二烷基。A也可以是有卤素取代的烷基，较好是CF3。
X较好是，例如，嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基、4，5-二氢咪唑-2-基氨基、2-氨基咪唑-5-基氨基、2-氨基吡啶-6-基氨基、2-氨基咪唑-5-基或2-氨基吡啶-6-基。
Y较好是，例如，亚乙基、亚丙基或亚丁基。
Z较好是，例如，O。
R1较好是，例如，1，4-亚苯基。
R2较好是，例如，CH或N，尤其CH。
R4较好是，例如，有F一取代或多取代的苯基。
R5较好是，例如，OH。
Het1较好是1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，这些是无取代的或者有A、NHA和/或NH2一取代或二取代的，进一步较好的是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或1，8-二氮杂萘-7-基。
杂环基也可以是部分氢化或完全氢化的。
因此，Het1也可以是，例如，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、4，5-二氢咪唑-2-基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基或1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-7-基。
氢化的或部分氢化的Het1基团还可以有＝NH或羰氧基取代。
Het2较好是2，3-、2，4-、2，5-或3，4-噻吩基、2，3-、2，4-、2，5-或3，4-吡咯基、2，4-、2，5-或4，5-咪唑基、2，3-、2，4-、2，6-或3，5-吡啶基、2，4-、2，5-、2，6-、4，5-或5，6-嘧啶基。这些是无取代的或有F、Cl、Br、A、OA或OCF3-取代的。
n较好是2、3、4、5或6，n尤其非常好的是3、4或5。
m和o较好在每种情况下都彼此独立地是0、1或2，它们尤其非常好的是0。
“一次或多次”取代系指有一、二、三或四取代。
芳基是无取代的、较好-如所指出的-是一取代的苯基，特别好的是苯基、邻、间或对甲苯基、邻、间或对乙基苯基、邻、间或对丙基苯基、邻、间或对异丙基苯基、邻、间或对叔丁基苯基、邻、间或对氰基苯基、邻、间或对甲氧基苯基、邻、间或对乙氧基苯基、邻、间或对氟苯基、邻、间或对溴苯基、邻、间或对氯苯基、邻、间或对甲硫基苯基、邻、间或对甲亚磺酰基苯基、邻、间或对甲磺酰基苯基、邻、间或对氨基苯基、邻、间或对甲胺基苯基、邻、间或对二甲胺基苯基、邻、间或对硝基苯基、邻、间或对乙酰基苯基、邻、间或对甲氧羰基苯基、邻、间或对氨基羰基苯基，进一步较好的是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基、2-溴-4-甲基、2-溴-5-甲基、2-溴-6-甲基、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、对碘苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基。
氨基保护基较好是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯乙酰基、苯甲酰基、甲苯酰、POA、甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘乙氧羰基、CBZ(苄氧羰基)、4-甲氧基苄氧羰基、FMOC、Mtr或苄基。
因此，本发明尤其涉及那些其中所提到的基团中至少一种有以上所指出较好含义之一的式I化合物。一些较好的化合物群可以用下列子式Ia～Im表示，这些对应于式I且其中未更详细指定的基团有式I中所指出的含义，但其中在a)中，X是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基、4，5-二氢咪唑-2-基氨基、2-氨基咪唑-5-基氨基、2-氨基吡啶-6-基氨基、2-氨基咪唑-5-基或2-氨基吡啶-6-基；在b)中，X是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基或4，5-二氢咪唑-2-基氨基，Y是-(CH2)n-，n是2、3或4；在c)中，X是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基或4，5-二氢咪唑-2-基氨基，Y是-(CH2)n-，n是2、3或4；在d)中，X是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基或4，5-二氢咪唑-2-基氨基，Y是-(CH2)n-，n是2、3或4，Z是O；在e)中，X是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基或4，5-二氢咪唑-2-基氨基，Y是-(CH2)n-，n是2、3或4，
Z是O，R2是N或CH；在f)中，X是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基或4，5-二氢咪唑-2-基氨基，Y是-(CH2)n-，n是2、3或4，Z是O，R2是N或CH，R4是有F、Cl、Br、OA、OCF3、-CO-A、CN、COOA、CONH2或NO2一取代或多取代的苯基；在g)中，X是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基或4，5-二氢咪唑-2-基氨基，Y是-(CH2)n-，n是2、3或4，Z是O，R2是N或CH，R4是有F、Cl、Br、OA或OCF3一取代或多取代的苯基，R5是OA或OH；在h)中，X是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基或4，5-二氢咪唑-2-基氨基，Y是-(CH2)n-，n是2、3或4，Z是O，R2是N或CH，R4是有F一取代或多取代的苯基，R5是OA或OH；在i)中，X是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基或4，5-二氢咪唑-2-基氨基，
Y是-(CH2)n-，n是2、3或4，Z是O，R2是N或CH，R4是有Hal、A或芳基一取代或多取代的苯基，R5是OA或OH，先决条件是R4不等于有A或芳基一取代的苯基或萘基基团；在k)中，X是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基或4，5-二氢咪唑-2-基氨基，Y是-(CH2)n-，n是2、3或4，Z是O，R2是N或CH，R4是有Hal和芳基取代的苯基，R5是OA或OH，先决条件是R4不等于有A或芳基一取代的苯基或萘基基团；在1)中，X是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基或4，5-二氢咪唑-2-基氨基，Y是-(CH2)n-，n是2、3或4，Z是O，R2是N或CH，R4是有Hal和芳基取代的苯基，R5是OA或OH，芳基是有Hal、A、OA、CF3、CN或NO2一取代、二取代或三取代的苯基，先决条件是R4不等于有A或芳基一取代的苯基或萘基基团；在m)中，X是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基、4，5-二氢咪唑-2-基氨基、2-氨基咪唑-5-基氨基、2-氨基吡啶-6-基氨基、2-氨基咪唑-5-基或2-氨基吡啶-6-基，Y是-(CH2)n-，n是2、3或4，Z是O，R2是N或CH，R4是有Hal、A或芳基一取代或多取代的苯基，R5是OA或OH，先决条件是R4不等于有A或芳基一取代的苯基或萘基基团。
式I化合物以及其制备用起始物本来是用本身已知的方法制备的，例如像文献上所述的那样(例如标准著作，如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie〔有机化学方法〕，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特)，即在已知且适用于所提到的反应的反应条件下制备。在这种情况下，我们也可以利用本身已知但在此没有更详细地提到的变种。
如果希望，该起始物质也可以原位生成，因此，它们不必从反应混合物中分离出来，而是立即进行进一步反应以给出式I化合物。
式I化合物较好可以通过用一种溶剂分解剂或氢解剂处理、使式I化合物从其官能衍生物之一中释放出来而得到。
较好的溶剂解或氢解用起始物质是那些本来对应于式I但不含有一个或多个游离氨基和/或羟基基团而含有对应受保护氨基和/或羟基基团者，较好是那些不带有与N原子连接的H原子而带有氨基保护基者，尤其那些不带有HN基团而带有R′N基团(其中R′是氨基保护基)者和/或那些不带有羟基氢原子而带有羟基保护基者，例如，那些对应于式I但不带有基团-COOH而带有基团-COOR″(其中R″是羟基保护基)者。
在该起始物质的分子中，也可能有许多相同或不同的受保护氨基和/或羟基基团存在。如果存在的保护基团是彼此不同的，则在很多情况下它们可以选择性地脱除。
“氨基保护基”这一表达一般是知道的，而且涉及适用于保护(或阻断)氨基免于化学反应、但在该分子中其它位置上已经发生了所希望的化学反应之后可容易脱除的基团。这种类型的基团，具体地说，是无取代或有取代的酰基、芳基、芳烷氧甲基或芳烷基。由于氨基保护基是在所希望的反应(或反应序列)之后脱除的，因而其性质和大小本来并不重要；然而，较好的是那些有1～20个、尤其1～8个C原子者。“酰基基团”这一表达是要在与本发明工艺相联系的最广泛意义上予以解读的。它包括从脂肪族、芳脂族、芳香族或杂环族羧酸或磺酸衍生的酰基基团，且具体地包括烷氧羰基、芳氧羰基、尤其芳烷氧羰基基团。这种类型的酰基基团实例是甲酰基或链烷酰基例如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳链烷酰基例如苯乙酰基；芳酰基例如苯甲酰基或甲苯酰基；芳氧链烷酰基例如POA；烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基例如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧羰基、Fmoc；芳磺酰基例如Mtr。较好的氨基保护基是BOC和Mtr，此外还有CBZ、Fmoc、苄基、甲酰基和乙酰基。
氨基保护基的脱除-因所使用的保护基而异-可以诸如用强酸、较好用TFA或过氯酸、但也可以用其它强无机酸例如盐酸或硫酸、强有机羧酸例如三氯乙酸或磺酸例如苯磺酸或对甲苯磺酸进行。另一种惰性溶剂的存在是可能的，但并非总是必要的。适用的惰性溶剂较好是有机溶剂，例如羧酸如乙酸、醚类如四氢呋喃或二噁烷、酰胺类如DMF、卤代烃类如二氯甲烷，此外也可以是醇类例如甲醇、乙醇或异丙醇，还可以是水。以上所提到溶剂的混合物也是适用的。TFA较好以过量使用而不添加进一步的溶剂，过氯酸则以乙酸与70％过氯酸的9∶1混合物形式使用。裂解反应温度较好在大约0℃与大约50℃之间；该反应较好在15与30℃之间(室温)。
基团BOC、OBut和Mtr较好能诸如用TFA在二氯甲烷中或用大约3～5N HCl在二噁烷中于15～30℃脱除，Fmoc基团可以用一种仲胺例如二甲胺、二乙胺或哌啶的大约5～50％强度溶液在DMF中于15～30℃脱除。
可用氢解法脱除的保护基团(例如CBZ或苄基)可以诸如通过在一种催化剂(例如一种贵金属催化剂如钯，较好在一种载体例如炭上)的存在下用氢处理来脱除。这里适用的溶剂是以上所指出的那些，尤其诸如醇类如甲醇或乙醇或者酰胺类如DMF。通常，氢解是在大约0～100℃之间的温度和在大约1～200巴之间的压力、较好在20～30℃和1～10巴进行。CBZ基团的氢解用诸如5～10％Pd/C在甲醇中，或用甲酸铵(不用氢)以Pd/C在甲醇/DMF中在20～30℃，就能顺利进行。
适用的惰性溶剂是诸如烃类例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类例如乙二醇-甲醚或一乙醚(甲基溶纤剂或乙基溶纤剂)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类例如丙酮或丁酮；酰胺类例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类例如乙腈；亚砜类例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯类例如乙酸乙酯；水；或所提到溶剂的混合物。
进而，也可以使式I的一种酯水解。较好，这是通过如以上所指出的溶剂解或氢解、例如用LiOH在甲醇中、用NaOH或KOH在二噁烷/水中在0～60℃之间、较好在10～40℃之间的温度进行的。
氰基基团向脒基基团的转化是通过与诸如羟胺反应、随后在一种催化剂例如Pd/C的存在下用氢还原N-羟基脒进行的。
进而，可以通过像以上所述那样用溶剂解法或氢解法脱除保护基，或通过溶剂或氢解使受惯常保护基保护的氨基释放出来，而用氢代替惯常的氨基保护基。
为了制备其X为H2N-C(＝NH)-NH-的式I化合物，用一种脒化剂处理一种适当的氨基化合物。一种较好的脒化剂是1-脒基-3，5-二甲基吡唑(DPEN)，此化合物尤其是以其硝酸盐形式采用的。该反应较好在一种惰性溶剂或溶剂混合物例如水/二噁烷中，在0～120℃之间、较好在60～120℃之间的温度下，在添加一种碱例如三乙胺或乙基·二异丙胺的情况下进行。
为了制备式I的一种脒(X＝-C(＝NH)-NH2)，可以向式I的一种腈(X＝CN)中添加氨。这种添加较好分多个阶段进行a)用H2S以一种本身已知的方式把该腈转化成一种硫代酰胺，再用一种烷基化剂例如CH3I转化成对应的S-烷基酰亚胺硫代酯，再与NH3反应给出脒；b)在HCl的存在下用一种醇例如乙醇使该腈转化成对应的酰亚胺酯，再用氢处理；或c)使该腈与二(三甲基甲硅烷基)胺化锂反应，然后使其产物水解。
进而较好的是，在一种惰性溶剂中，用一种还原剂例如三氯化磷诸如使一种羟基杂环还原，从而使式I化合物从其氧化型前体物中释放出来。
进而，游离氨基可以用一种酰氯或酸酐以惯常方式酰化，或者用一种无取代或有取代烷卤、较好在一种惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中和/或在一种碱例如三乙胺或吡啶的存在下、在-60℃～+30℃之间的温度下烷基化。
式I的碱可以用一种酸，诸如通过在一种惰性溶剂例如乙醇中当量的该碱与当量的该酸的反应转化成有关的酸加成盐，随后蒸发。对这个反应来说，适用的酸尤其是那些能产生生理上可接受盐的酸。因此，可以用无机酸例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，此外还可以用有机酸，尤其脂肪族的、脂环族的、芳脂族的、芳香族的或杂环族的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和二磺酸、月桂基硫酸。与生理上不可接受的酸生成的盐例如苦味酸盐，可以用于式I化合物的分离和/或精制。
另一方面，式I的酸可以通过与一种碱反应转化成其生理上可接受金属盐或铵盐之一。这里可能的盐尤其是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐和铵盐，此外还有有取代铵盐，例如二甲铵盐、二乙铵盐或二异丙铵盐、一乙醇铵盐、二乙醇铵盐或二异丙醇铵盐，环己基铵盐、二环己基铵盐，二苄基乙二铵盐，进而还有与精氨酸或赖氨酸生成的盐。
式I化合物含有一个或多个手性中心，因此，会以外消旋体形式或旋光体形式存在。所得到的外消旋体可以用本身已知的方法以机械方式或化学方式分离成对映体。较好的是，通过与一种旋光拆解剂反应，从该外消旋体混合物生成非对映体。适用的拆解剂是诸如旋光的酸，例如D型和L型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光性樟脑磺酸例如β-樟脑磺酸。借助于旋光拆解剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)填充柱的对映体拆解也是有利的；适用的洗脱剂是诸如己烷/异丙醇/乙腈的混合物，其体积比是诸如82∶15∶3。
当然，利用已经有旋光性的起始物质，按照以上所述方法，也可以得到式I的旋光化合物。
本发明不仅包括所提到的化合物，而且也包括混合物和制剂，后者除含有按照本发明的这些化合物外还含有会以所希望方式影响按照本发明的化合物的基本药理作用的其它药理活性化合物或辅药。这些可以用来作为治疗剂、诊断剂或试剂。它们对人体或动物给药的方式可以是局部的或全身性的、经口的、经静脉内的、经腹膜内的、经肌内的、经皮下的、经皮的、经鼻的、经颊的、或经电离子渗入疗法的，它们包括下列剂型的配方悬浮液剂、乳液剂或溶液剂、微脂粒剂、软膏剂、糊剂、可生物降解聚合物剂、纳米微粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、吸入用气雾剂、经鼻内滴剂或喷雾剂。这些新产品也可以组合其它技术，例如外科手术、照射、诊断、放射疗法、光动力疗法和基因疗法，还可以组合其它药剂。这样的药剂可以源于诸如心血管领域、中枢神经系统领域或肿瘤学领域。它们可以肿瘤药剂，例如血管生成抑制剂或细胞生长抑制剂、基团烷基化剂化学疗法、抗生素、抗代谢物、生物制剂和免疫调节剂、激素及其拮抗药、芥子气衍生物、生物碱及其它，其中，这些物质可以具有低分子量或高分子量。它们可以是脂类、碳水化合物类或蛋白质类。也可以包括在这些当中的有细胞激酶、毒素、融合蛋白质、单克隆抗体和疫苗。
因此，本发明涉及以上、以下以及权利要求书中定义的化学式的化合物，包括其生理上可接受的盐，作为药剂、诊断剂或试剂。
本发明尤其涉及作为抑制剂的对应药剂用于控制间接或直接基于αvβ3的整合蛋白受体表达的疾病，因此，在病理性血管生成障碍的情况下用于控制血栓形成、心脏梗塞、冠状心脏疾病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症、感染，也可以用于影响创伤愈合过程。
本发明也涉及对应医药制剂，其中含有式I的至少一种药剂和适当的载体和/或赋形剂。
本发明进而涉及按照权利要求书和本说明书的化合物和/或其生理上可接受的盐用于生产一种药剂的用途，该药剂可用于控制间接或直接基于αvβ3整合蛋白受体表达的疾病，因此，尤其在病理性血管生成障碍的情况下，用于控制血栓形成、心脏栓塞、冠状心脏疾病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症、感染，也可以用影响创伤愈合过程。按照本发明的药剂或包含该药剂的医药制剂可作为药剂用于人医或兽医。适用的载体是适合于经肠(例如经口)或非经肠给药或局部施用或适合于以吸入喷雾形式施用而且不与该新型化合物反应的有机物质或无机物质，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、石油凝胶(凡士林)。片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、汁剂或滴剂是用于经口给药的，栓剂是尤其用于经直肠给药的，溶液剂、较好油基或水基溶液剂、还有悬浮液剂、乳液剂或植入物是用于非经肠给药的，而软膏剂、霜剂或散剂是用于局部施用的。这些新型化合物也可以是冻干的，而所得到的冻干物可用于诸如生产注射制剂。所指出的制剂可以进行灭菌和/或可以含有赋形剂例如滑动剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂物质、着色剂、矫味矫臭剂和/或一种或多种进一步活性化合物，例如一种或多种维生素。
为了作为一种吸入喷雾剂给药，可以使用含有要么溶解要么悬浮于一种推进剂或推进剂混合物(例如CO2或氯氟烃类)中的活性化合物的喷雾剂。较好，该活性化合物在此是以微米化形式使用的，还可以有另外一种或多种生理上可耐受溶剂例如乙醇存在。吸入溶液可以借助于惯常吸入器给药。
通常，按照本发明的物质可以以类似于其它已知的、商业上可得的制剂(例如US-A-4472305中所述)、较好以每剂量单元约0.05～500mg之间、尤其0.5～100mg之间的剂量给药。日剂量较好在大约0.01～20mg/kg体重之间。然而，每一位患者的具体剂量取决所有种类的因素，例如，取决于所采用特定化合物的功效，取决于年龄、体重、总体健康状态和性别，取决于食谱，取决于给药时间和途径，也取决于排泄速率、医药组合和该治疗所针对的特定疾病的严重性。较好是非经肠给药。
以上和以下，温度全部以℃给出。
HPLC分析(保留时间Rt)是用以下体系进行的3μm硅石棒柱，210秒的20～100％水/乙腈/0.01％三氟乙酸梯度淋洗，2.2ml/分钟流量率，在220nm检测。
质谱法(MS)EI(电子撞击电离)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+实施例13-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸的合成835mg Mg悬浮于5ml绝对THF中。然后滴加一种2.0g 4-苄氧基苄基氯在5ml绝对四氢呋喃中的溶液。添加完成之后，浑浊的溶液在室温搅拌1小时，然后添加一种1.73g 2-氰基-3-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯在10ml绝对甲苯中的溶液，混合物回流16小时。脱除溶剂，并在惯常的后处理之后，得到4-(4-苄氧基苯基)-2-氰基-3-(4-氟苯基)丁酸乙酯(“AA”)。
8.27g“AA”悬浮于一种80ml乙酸与80ml浓HCl的混合物中，然后，该混合物回流16小时。在惯常的后处理之后，得到4-(4-羟基苯基)-3-(4-氟苯基)丁酸(“AB”)。
一种1.0g“AB”在10ml绝对甲醇中的溶液用0.4ml亚硫酰氯处理，并在室温搅拌16小时。在惯常的后处理之后，得到4-(4-羟基苯基)-3-(4-氟苯基)丁酸甲酯(“AC”)。
0.62ml偶氮二羧酸二乙酯滴加到一种0.4g“AC”、0.5g 3-(1-羟基吡啶-2-基氨基)丙-1-醇和1.23g聚合物结合三苯膦(负荷约3mmol/g)在17ml绝对THF中的悬浮液中，该混合物随后搅拌16小时。过滤和脱除溶剂之后，残渣用HPLC精制。得到3-(4-氟苯基)-4-{4-〔3-(1-羟基吡啶-2-基氨基)丙氧基〕苯基}丁酸甲酯(“AD”)。
一种0.45g“AD”在30ml氯仿中的溶液用0.59g三氯化磷处理，在室温下搅拌2小时，并在回流下进一步搅拌2小时。在惯常的后处理之后，残渣在15ml甲醇中用0.2g氢氧化锂处理，在室温下搅拌16小时。脱除溶剂之后，残渣用0.66ml三氟乙酸处理，用HPLC精制。得到3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸·三氟乙酸盐。 3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸引起的αvβ3抑制的试验结果IC50值，即能使与对应孤立受体结合的玻连蛋白抑制50％的浓度(nmol/l)，是为玻连蛋白结合试验给出的(Smith等人的方法，J.Biol.Chem.265，12267-71，1990)。
IC50αvβ310。
药理学数据证实按照本发明的化合物对受体αvβ3的拮抗活性。
以类似以上所述合成方案的方式，得到了以下化合物3-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(嘧啶-2-基氨基)乙氧基]苯基}丁酸·三氟乙酸盐；3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(嘧啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸·三氟乙酸盐；3-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(嘧啶-2-基氨基)丁氧基]苯基}丁酸·三氟乙酸盐；3-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧基]苯基}丁酸·三氟乙酸盐；3-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(吡啶-2-基氨基)丁氧基]苯基}丁酸·三氟乙酸盐；3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(咪唑-1-基)丙氧基]苯基}丁酸；3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸；3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸；
3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(苯并咪唑-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸；3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(2-氨基吡啶-6-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸；3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(2-氨基咪唑-5-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸。
实施例2(4-氟苯基-{4-〔3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基〕苄基}氨基)乙酸的合成40.0g 4-羟基苯甲醛在一种保护性气体氛围下溶解于400ml绝对THF中，溶液用55.1g二氢吡喃和13.7g对甲苯磺酸吡啶鎓处理，在室温搅拌过夜。用旋转蒸发器脱除溶剂，残渣以惯常方式进行后处理，得到无色油状4-(四氢吡喃-2-基氧)苯甲醛(“BA”)。
一种2.0g“BA”在20ml绝对甲醇中的溶液用1.17g 4-氟苯胺处理，在60℃搅拌3小时。在室温添加0.79g氰基硼氢化钠，反应溶液回流16小时。脱除溶剂、惯常的后处理和色谱法精制后，得到无色液体状4-氟苯基-〔4-(四氢吡喃-2-基氧)苄基〕胺(“BB”)。
8.0g“BB”和10.36g溴乙酸甲酯在一种N2氛围下溶解于100ml绝对THF中，用12.0g碳酸钾处理，回流16小时。脱除溶剂、惯常的后处理和色谱法精制后，得到无色固体状{[4-氟苯基]-[4-(四氢吡喃-2-基氧)苄基]氨基}乙酸甲酯(“BC”)。
一种0.5g“BC”在25ml甲醇和5ml二氯甲烷中的溶液用2.76ml浓HCl处理，在室温下搅拌5分钟。脱除溶剂和惯常的后处理之后，残渣溶解于16ml绝对THF以及0.47g 3-(1-羟基吡啶-2-基氨基)丙-1-醇中，然后用1.17g聚合物的三苯膦(负荷约3mmol/g)处理，然后滴加0.62ml偶氮二羧酸二乙酯。然后该悬浮液在室温下搅拌16小时。过滤和脱除溶剂之后，残渣用HPLC精制。得到({4-[3-(1-羟基吡啶-2-基氨基)丙氧基]苄基}-(4-氟苯基)氨基)乙酸甲酯(“BD”)。
一种0.44g“BD”在30ml氯仿中的溶液用0.57g三氯化磷处理，在室温下搅拌2小时、在回流下进一步搅拌2小时。惯常的后处理之后，残渣在15ml甲醇中用0.27g氢氧化锂处理，在室温下搅拌16小时。脱除溶剂之后，添加0.66ml三氟乙酸，混合物用HPLC精制。得到((4-氟苯基)-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苄基}氨基)乙酸·二(三氟乙酸盐)。 类似地得到下列化合物((4-氟苯基)-{4-[2-(嘧啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}氨基)乙酸，((4-氟苯基)-{4-[3-(嘧啶-2-基氨基)丙氧基]苄基}氨基)乙酸，((4-氟苯基)-{4-[4-(嘧啶-2-基氨基)丁氧基]苄基}氨基)乙酸，((4-氟苯基)-{4-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}氨基)乙酸，((4-氟苯基)-{4-[4-(吡啶-2-基氨基)丁氧基]苄基}氨基)乙酸，((4-氟苯基)-{4-[3-(咪唑-1-基)丙氧基]苄基}氨基)乙酸，((4-氟苯基)-{4-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]苄基}氨基)乙酸，((4-氟苯基)-{4-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]苄基}氨基)乙酸，((4-氟苯基)-{4-[3-(苯并咪唑-2-基氨基)丙氧基]苄基}氨基)乙酸。
实施例3以类似于实施例1的方式得到以下化合物3-((3-氯-4-苯基)苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸， 3-(2-溴苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸，3-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸，3-(4-溴苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸，3-(2，3-二氯苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸，3-(2，4-二氯苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸，3-(3-溴苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸，3-(2，6-二氟苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸，3-(3，5-二氯苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸。
以下实施例涉及医药制剂实施例A注射剂药瓶一种100g 3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸和5g磷酸氢二钠在3升双蒸馏水中的溶液用2NHCl调整到pH6.5、灭菌过滤、灌装到注射剂药瓶中、在无菌条件下冻干、无菌密封。每个注射剂药瓶含有5mg活性化合物。
实施例B栓剂一种20g 3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物融化、倾入模型中、使之冷却。每个栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C溶液剂一种1g 3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苯甲烃铵用940ml双蒸馏水配制一种溶液。该溶液调整到pH 6.8、补足到1升、用照射法灭菌。这种溶液剂可以以眼滴剂形式使用。
实施例D软膏剂500mg 3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸在无菌条件下与99.5g凡士林混合。
实施例E片剂一种1kg 3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以一种惯常方式压片，给出片剂，使得每一片含有10mg活性化合物。
实施例F包衣片剂以类似于实施例E的方式压制片剂，然后用一种由蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、西黄蓍胶和着色剂组成的包衣剂以惯常方式包衣。
实施例G胶囊剂2kg 3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸以惯常方式灌装到硬明胶胶囊中，使得每个胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H安瓿剂一种1kg 3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸在60升双蒸馏水中的溶液灭菌过滤、灌装到安瓿中、在无菌条件下冻干、无菌密封。每个安瓿含有10mg活性化合物。
实施例I吸入喷雾剂14g 3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸溶解于10升等渗NaCl溶液中，将该溶液灌装到有泵机构的商业上可得喷雾容器中。该溶液可以喷雾到口腔或鼻腔中。一噗喷雾(大约0.1ml)对应于大约0.14mg的剂量。
权利要求
1.式I的化合物X-Y-Z-R1-CH2-R2(R4)-CH2-CO-R5I式中X是H2N-C(＝NH)-，H2N-C(＝NH)-NH-，A-C(＝NH)-NH-，Het1-或Het1-NH-，其中该伯胺基基团也可以以惯常氨基保护基提供，Y是 式中一、二、三或四个亚甲基基团可以用N、O和/或S代替，Z是不存在、-O-，-NH-，-NA-，-CH(OH)-，-CH(OA)-，-CHA-，-CA2-或-S-，R1是无取代或者有F，Cl，Br，A，OA，OCF3或CN一取代、二取代或三取代的亚苯基，R2是N，CH或CA，R3是H，F，Cl，Br，A，OA或OCF3，R4是有F，Cl，Br，A，芳基，OA，SA，CO-A，CN，COOA，CONH2，CONHA，CONA2或NO2一取代或多取代的苯基、萘基或Het2，R5是OH，OA，NH2，NHA或NA2，Het1是一种有1～4个N原子的单环式或双环式杂环，该杂环可以是无取代的或者有NH2一取代或二取代的，Het2是一种有1～3个N、O和/或S原子的芳香族单环式或双环式杂环，该杂环可以是无取代的或者有F，Cl，Br，A，OA，SA，OCF3，-CO-A，CN，COOA，CONH2，CONHA，CONA2或NO2一取代或二取代的，芳基是无取代的或者有Hal，A，OA，OH，CO-A，CN，COOA，COOH，CONH2，CONHA，CONA2或NO2一取代或多取代的苯基或萘基，A是有1～12个C原子的烷基，n是1、2、3、4、5或6，m、o在每一种情况下都彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6，其先决条件是R4不等于一个有A或芳基一取代的苯基或萘基，及其生理上可接受的盐和溶剂合物。
2.按照权利要求1的化合物a)3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸，b)3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(2-氨基吡啶-6-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸，c)3-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(2-氨基咪唑-5-基氨基)丙氧基]苯基}丁酸，及其生理上可接受的盐和溶剂合物。
3.按照权利要求1的式I化合物及其盐的制备工艺，其特征在于a)通过用一种溶剂分解剂、还原剂或氢解剂处理，使式I化合物从其官能衍生物中释放出来，或b)使基团X和/或R5转化成另一种基团X和/或R5，其方法是例如i)通过与一种脒基化剂反应，使氨基基团转化成胍基基团，ii)使酯水解，iii)通过加氢，使羟基脒转化成脒，和/或使式I的一种碱或酸转化成其盐之一。
4.作为药剂的按照权利要求1的式I化合物和按照权利要求2的化合物及其生理上可接受的盐和溶剂合物。
5.按照权利要求4的药剂，作为一种抑制剂用于控制基于αvβ3整合蛋白受体的表达和病理功能的疾病。
6.按照权利要求5的药剂，用于控制血栓形成、心脏梗塞、冠状心脏疾病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松症、纤维变性、炎症、感染、牛皮癣，也可以用于影响创伤愈合过程。
7.医药制剂，包含按照权利要求5和6之一的至少一种药剂，和适当时包含载体和/或赋形剂，且适当时包含其它活性化合物。
8.按照权利要求1和2的化合物和/或其生理上可接受的盐用于生产药剂的用途，所述药剂可用于控制基于αvβ3整合蛋白受体的表达和病理功能的疾病。
9.按照权利要求8的用途，用于生产一种药剂，该药剂可用于控制受到血管生成支持或因血管生成而扩展的病理过程。
10.按照权利要求8的用途，用于生产一种药剂，该药剂可用于控制血栓形成、心脏梗塞、冠状心脏疾病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松症、纤维变性、炎症、感染、牛皮癣，也可以用于影响创伤愈合过程。
全文摘要
本发明涉及当作为整合蛋白(Integrin)α
文档编号C07D233/48GK1370147SQ00811950
公开日2002年9月18日 申请日期2000年8月4日 优先权日1999年8月24日
发明者A·荣茨克, O·沙德特, S·古德曼 申请人:默克专利股份公司