专利名称：苯并咪唑化合物的合成中间体及其制造方法
专利说明苯并咪唑化合物的合成中间体及其制造方法 本发明涉及具有优良降血糖作用的苯并咪唑化合物和其药学上可接受的盐的制造方法及其合成中间体。特开平9-295970号公报(EP00745600)中公开了具有降血糖作用的苯并咪唑化合物及其药学上可接受的盐。此外，也有关于该化合物的制造方法的记载。
也就是说，如下式所示，用保护基保护硝基苯胺衍生物的氨基， (其中A表示氨基的保护基，R表示甲氧基等)之后，经过几个步骤得到N-甲基-1，2-苯二胺衍生物，再如下式所示，在酸的存在下，对得到的N-甲基-1，2-苯二胺和甲氧基羰基甲基氧基苄基噻唑烷酮进行加热，得到苯并咪唑化合物。 (其中R表示甲氧基等)。
然而，特开平9-295970号公报中记载的方法，特别是上式表示的两个过程收率低，不适合将其实用化。为了将其作为在工业上大量合成的方法以实用化，希望能够以高收率、高纯度、使用廉价的试剂、并且通过简便的操作来制造目的化合物。[发明所要解决的课题]本发明者们为了开发适于大量合成的苯并咪唑化合物的制造方法，进行了长期的深入研究，结果发现通过使用某种羧酸衍生物和可被保护的胺衍生物，可以达到当初的目的，从而完成了本发明。
本发明提供具有优良降血糖作用的苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的制造方法，以及其重要的合成中间体。本发明为下述[1]-[3]的合成中间体以及[4]和[5]的制造方法。下式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐， (其中R1a、R2a、R3a和R4a表示氢原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、乙酰氧基、三氟甲基或卤原子，R5a和R6a表示氨基的保护基)。
在上述式(1)所示的化合物(以下称为化合物(1))中，优选的化合物为[1-1][1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a和R6a相同或不同，表示叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基；[1-2][1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a和R6a相同，表示叔丁氧基羰基；[1-3][1]、[1-1]或[1-2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，表示氢原子或C1-C4烷氧基；[1-4][1]、[1-1]或[1-2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，表示氢原子或甲氧基；[1-5][1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a、R2a和R4a为氢原子，R3a为甲氧基，R5a和R6a为叔丁氧基羰基。
在化合物(1)中，“C1-C6烷基”表示碳原子为1-6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基，优选C1-C4烷基，更优选乙基或甲基，特别优选甲基。
在化合物(1)中，“C1-C6烷氧基”是指上述C1-C6烷基结合到氧原子上形成的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基或2-乙基丁氧基，优选C1-C4烷氧基，更优选乙氧基或甲氧基，特别优选甲氧基。
在化合物(1)中，“卤原子”有例如氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴原子。
在化合物(1)中，“氨基的保护基”有例如叔丁氧羰基，三苯甲基，可以被苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、氯苄基、溴苄基、萘基甲基之类的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代的C6-C10芳基-甲基，或可以被苄氧基羰基、甲基苄氧基羰基、甲氧基苄氧基羰基、氯苄氧基羰基、溴苄氧基羰基、萘基甲氧羰基之类的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代的C6-C10芳基-甲氧基羰基，优选叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、对溴苄基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，更优选叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，特别优选叔丁氧羰基。
在化合物(1)中，优选R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，为氢原子或C1-C4烷氧基；更优选R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，为氢原子或甲氧基；特别优选R1a、R2a和R4a为氢原子，R3a为甲氧基。
在化合物(1)中，优选R5a和R6a相同或不同，为叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，更优选R5a和R6a同为叔丁氧羰基。
在化合物(1)中，“药学上可接受的盐”有例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，磷酸盐，碳酸盐，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、五氟乙磺酸盐、丙磺酸盐、丁磺酸盐、戊磺酸盐、己磺酸盐之类可以被氟原子取代的C1-C6烷基磺酸盐，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的C6-C10芳基磺酸盐，乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和丙二酸盐之类的羧酸盐，或者谷氨酸盐、天冬氨酸盐之类的氨基酸盐等酸加成盐，优选盐酸盐、硫酸盐或羧酸盐，特别优选盐酸盐。此外，化合物(1)的药学上可接受的盐中也包括与水或有机溶剂的溶剂合物。
本发明的化合物(1)的具体例子有表1-4所示化合物。
表中的缩写表示如下含义Me甲基，Et乙基，Pr丙基，iPr异丙基，Bu丁基，iBu异丁基，sBu仲丁基，tBu叔丁基，Bz苄基，Ac乙酰基，Boc叔丁氧基羰基，Z苄氧基羰基，Moz对甲氧基苄氧基羰基，4BrZ对溴苄氧基羰基表1
表2
表3
表4
在上表中，优选的是化合物编号为1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-36、1-37、1-38、1-39、1-40、1-41、1-42、1-43、1-44、2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、2-11、2-36、2-37、2-38、2-39、2-40、2-41、2-42、2-43、2-44、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-36、3-37、3-38、3-39、3-40、3-41、3-42、3-43、3-44、4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-36、4-37、4-38、4-39、4-40、4-41、4-42、4-43和4-44的化合物，更优选化合物编号为1-1、1-2和1-36的化合物，特别优选化合物编号为1-2的化合物，即N，N-二叔丁氧基羰基-2-硝基-5-甲氧基苯胺。下式(2)表示的化合物或其药学上可接受的盐， (其中R1b、R2b、R3b和R4b表示氢原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、乙酰氧基、三氟甲基或卤原子，R7b表示C1-C6烷基，R8b表示氨基的保护基)。
在上式(2)表示的化合物(以下称化合物(2))中，优选的化合物为[2-1][2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8b为叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基；[2-2][2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8b为叔丁氧羰基；[2-3][2]、[2-1]或[2-2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7b为C1-C4烷基；[2-4][2]、[2-1]或[2-2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7b为C1-C2烷基；[2-5][2]、[2-1]或[2-2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7b为甲基；[2-6][2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[2-4]或[2-5]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b、R2b、R3b和R4b为氢原子或C1-C4烷氧基；[2-7][2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[2-4]或[2-5]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b、R2b、R3b和R4b为氢原子或甲氧基；[2-8][2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b、R2b和R4b为氢原子，R3b为甲氧基，R7b为甲基，R8b为叔丁氧羰基。
在化合物(2)中，“C1-C6烷基”表示与[1]所述相同的含义，优选C1-C4烷基，更优选乙基或甲基，特别优选甲基。
在化合物(2)中，“C1-C6烷氧基”表示与[1]所述相同的含义，优选C1-C4烷氧基，更优选乙氧基或甲氧基，特别优选甲氧基。
在化合物(2)中，“卤原子”表示与[1]所述相同的含义，优选氟、氯或溴原子。
在化合物(2)中，“氨基的保护基”表示与[1]所述相同的含义，优选叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、对溴苄基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，更优选叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，特别优选叔丁氧羰基。
在化合物(2)中，优选R1b、R2b、R3b和R4b相同或不同，为氢原子或C1-C4烷氧基；更优选R1b、R2b、R3b和R4b相同或不同，为氢原子或甲氧基；特别优选R1b、R2b和R4b为氢原子，R3b为甲氧基。
在化合物(2)中，优选R7b为C1-C4烷基，更优选R7b为C1-C2烷基，特别优选R7b为甲基。
在化合物(2)中，优选R8b为叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，更优选R8b为叔丁氧羰基。
化合物(2)的“药学上可接受的盐”表示与[1]中所述盐相同的含义。
本发明的化合物(2)的具体例子有表5-表8所示的化合物。
表中的缩写表示如下含义Me甲基，Et乙基，Pr丙基，iPr异丙基，Bu丁基，iBu异丁基，sBu仲丁基，tBu叔丁基，Bz苄基，Ac乙酰基，Boc叔丁氧基羰基，Z苄氧基羰基，Moz对甲氧基苄氧基羰基，4BrZ对溴苄氧基羰基表5
表6
表7
表8
在上表中，优选的是化合物编号为5-2、5-3、5-4、5-5、5-6、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-46、5-47、5-48、5-49、5-50、5-51、5-52、5-53、5-54、5-55、5-56、5-57、5-58、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-46、6-47、6-48、6-49、6-50、6-51、6-52、6-53、6-54、6-55、6-56、6-57、6-58、7-2、7-3、7-4、7-5、7-6、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-46、7-47、7-48、7-49、7-50、7-51、7-52、7-53、7-54、7-55、7-56、7-57、7-58、8-2、8-3、8-4、8-5、8-6、8-8、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、8-46、8-47、8-48、8-49、8-50、8-51、8-52、8-53、8-54、8-55、8-56、8-57或8-58的化合物，更优选化合物编号为5-8、5-9、5-46或5-47的化合物，特别优选化合物编号为5-8的化合物，即N-甲基-N-叔丁氧基羰基-2-氨基-5-甲氧基苯胺。下式(3)所示化合物或其药学上可接受的盐， (其中R1c、R2c、R3c和R4c表示氢原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、乙酰氧基、三氟甲基或卤原子，R7c表示C1-C6烷基，R8c表示氢原子或氨基的保护基)。
在上式(3)表示的化合物(以下称为化合物(3))中，优选的化合物为[3-1][3]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8c为氢原子、叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基；[3-2][3]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8c为氢原子或叔丁氧羰基；[3-3][3]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8c为叔丁氧羰基；[3-4][3]、[3-1]、[3-2]或[3-3]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7c为C1-C4烷基；[3-5][3]、[3-1]、[3-2]或[3-3]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7c为C1-C2烷基；[3-6][3]、[3-1]、[3-2]或[3-3]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7c为甲基；[3-7][3]、[3-1]、[3-2]、[3-3]、[3-4]、[3-5]或[3-6]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c、R2c、R3c和R4c为氢原子或C1-C4烷氧基；[3-8][3]、[3-1]、[3-2]、[3-3]、[3-4]、[3-5]或[3-6]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c、R2c、R3c和R4c为氢原子或甲氧基；[3-9][3]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c、R2c和R4c为氢原子，R3c为甲氧基，R7c为甲基，R8c为叔丁氧羰基。
在化合物(3)中，“C1-C6烷基”表示与[1]所述相同的含义，优选C1-C4烷基，更优选乙基或甲基，特别优选甲基。
在化合物(3)中，“C1-C6烷氧基”表示与[1]所述相同的含义，优选C1-C4烷氧基，更优选乙氧基或甲氧基，特别优选甲氧基。
在化合物(3)中，“卤原子”表示与[1]所述相同的含义，优选氟、氯或溴原子。
在化合物(3)中，“氨基的保护基”表示与[1]所述相同的含义，优选叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、对溴苄基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，更优选叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，最优选叔丁氧羰基。
在化合物(3)中，
优选R1c、R2c、R3c和R4c相同或不同，为氢原子或C1-C4烷氧基；更优选R1c、R2c、R3c和R4c相同或不同，为氢原子或甲氧基；特别优选R1c、R2c和R4c为氢原子，R3c为甲氧基。
在化合物(3)中，优选R7c为C1-C4烷基，更优选R7c为C1-C2烷基，特别优选R7c为甲基。
在化合物(3)中，优选R8c为氢原子、叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，更优选R8c为氢原子或叔丁氧羰基，特别优选R8c为叔丁氧羰基。
化合物(3)的“药学上可接受的盐”表示与上述[1]所述盐相同的含义。
本发明的化合物(3)的具体例子有表9-表13中例示的化合物。
表中的缩写表示如下含义Me甲基，Et乙基，Pr丙基，iPr异丙基，Bu丁基，iBu异丁基，sBu仲丁基，tBu叔丁基，Bz苄基，Ac乙酰基，Boc叔丁氧羰基，Z苄氧基羰基，Moz对甲氧基苄氧基羰基，4BrZ对溴苄氧基羰基表9
表10
表11
表12
表13
在上表中，优选的是化合物编号为9-2、9-3、9-4、9-5、9-6、9-8、9-9、9-10、9-11、9-12、9-13、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-46、9-47、9-48、9-49、9-50、9-51、9-52、9-53、9-54、9-59、9-56、9-57、9-58、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、10-46、10-47、10-48、10-49、10-50、10-51、10-52、10-53、10-54、10-55、10-56、10-57、10-58、11-2、11-3、11-4、11-5、11-6、11-8、11-9、11-10、11-11、11-12、11-13、11-14、11-15、11-16、11-17、11-18、11-19、11-20、11-46、11-47、11-48、11-49、11-50、11-51、11-52、11-53、11-54、11-55、11-56、11-57、11-58、12-2、12-3、12-4、12-5、12-6、12-8、12-9、12-10、12-1 1、12-12、12-13、12-14、12-15、12-16、12-17、12-18、12-19、12-20、12-46、12-47、12-48、12-49、12-50、12-51、12-52、12-53、12-54、12-55、12-56、12-57、12-58、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-8、13-9、13-10、13-11、13-12、13-13、13-14、13-15、13-16、13-17、13-18、13-19、13-20、13-46、13-47、13-48、13-49、13-50、13-51、13-52、13-53、13-54、13-55、13-56、13-57或13-58的化合物，更优选化合物编号为9-8、9-9、9-46、9-47、13-8、13-9、13-46或13-47的化合物，特别优选化合物编号为9-8的化合物，即N-[2-[4-(2，4-二氧杂噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酰基氨基]-5-甲氧基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。具有下式(5)的化合物(以下称化合物(5))或其药学上可接受的盐的制造方法， (其中R1d、R2d、R3d、R4d和R5d表示与上述相同含义)其特征在于使碱金属醇盐与具有下式(4)的化合物(以下称化合物(4))发生反应 (其中R1d、R2d、R3d和R4d表示氢原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、乙酰氧基、三氟甲基或卤原子，R5d和R6d表示氨基的保护基)。
在上述制造方法中，优选[4-1][4]的制造化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R5d和R6d为叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基；[4-2][4]的制造化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R5d和R6d均为叔丁氧羰基；[4-3][4]、[4-1]或[4-2]的制造化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，为氢原子或C1-C4烷氧基；[4-4][4]、[4-1]或[4-2]的制造化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，为氢原子或甲氧基；[4-5][4]的制造化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R5d和R6d为叔丁氧羰基，R3d为甲氧基，R1d、R2d和R4d为氢原子。
在化合物(4)和化合物(5)中，“C1-C6烷基”表示与[1]所述相同的含义，优选C1-C4烷基，更优选乙基或甲基，特别优选甲基。
在化合物(4)和化合物(5)中，“C1-C6烷氧基”表示与[1]所述相同的含义，优选C1-C4烷氧基，更优选乙氧基或甲氧基，特别优选甲氧基。
在化合物(4)和化合物(5)中，“卤原子”表示与[1]所述相同的含义，优选氟、氯或溴原子。
在化合物(4)和化合物(5)中，“氨基的保护基”表示与[1]所述相同的含义，优选叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、对溴苄基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，更优选叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，最优选叔丁氧羰基。
在化合物(4)或(5)中，优选R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，为氢原子或C1-C4烷氧基；更优选R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，为氢原子或甲氧基；特别优选R1d、R2d和R4d为氢原子，R3d为甲氧基。
在化合物(4)中，优选R5d和R6d相同或不同，为叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基；更优选R5d和R6d均为叔丁氧羰基。
在化合物(5)中，优选R5d为叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基；更优选R5d为叔丁氧羰基。
化合物(5)的“药学上可接受的盐”表示与上述[1]所述盐相同的含义。具有下式(9)的化合物(以下称为化合物(9))或其药学上可接受的盐的制造方法，其特征在于在缩合剂的存在下，使具有下式(6)的化合物(以下称化合物(6))与具有下式(7)的化合物(以下称化合物(7))缩合，制备具有下式(8)的化合物(以下称化合物(8))，根据需要除去氨基的保护基，在酸的存在下使其发生闭环。 (其中R1e-R4e表示氢原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、乙酰氧基、三氟甲基或卤原子，R7e表示C1-C6烷基，R8e表示氢原子或氨基的保护基) (其中R1e、R2e、R3e、R4e、R7e和R8e表示与上述相同含义) (其中R1e、R2e、R3e、R4e和R7e表示与上述相同含义)在上述制造方法中，优选[5-1][5]的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R8e为氢原子、叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基；[5]的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R8e为氢原子或叔丁氧羰基；[5-3][5]的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R8e为叔丁氧羰基；[5-4][5]、[5-1]、[5-2]或[5-3]的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R7e为C1-C4烷基；[5-5][5]、[5-1]、[5-2]或[5-3]的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R7e为C1-C2烷基；[5-6][5]、[5-1]、[5-2]或[5-3]的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R7e为甲基；[5-7][5]、[5-1]、[5-2]、[5-3]、[5-4]、[5-5]或[5-6]的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R1e、R2e、R3e和R4e相同或不同，为氢原子或C1-C4烷氧基；[5-8][5]、[5-1]、[5-2]、[5-3]、[5-4]、[5-5]或[5-6]的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R1e、R2e、R3e和R4e相同或不同，为氢原子或甲氧基；[5-9][5]的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R3e为甲氧基，R1e、R2e和R4e为氢原子，R7e为甲基。
在化合物(7)、(8)或(9)中，“C1-C6烷基”表示与上述[1]所述相同的含义，优选C1-C4烷基，更优选乙基或甲基，特别优选甲基。
在化合物(7)、(8)或(9)中，“C1-C6烷氧基”表示与上述[1]所述相同的含义，优选C1-C4烷氧基，更优选乙氧基或甲氧基，特别优选甲氧基。
在化合物(7)、(8)或(9)中，“卤原子”表示与上述[1]所述相同的含义，优选氟、氯或溴原子。
在化合物(7)或(8)中，“氨基的保护基”表示与上述[1]所述相同的含义，优选叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、对溴苄基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，更优选叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，特别优选叔丁氧羰基。
在化合物(7)、(8)或(9)中，优选R1e、R2e、R3e和R4e相同或不同，为氢原子或C1-C4烷氧基；更优选R1e、R2e、R3e和R4e相同或不同，为氢原子或甲氧基；特别优选R1e、R2e和R4e为氢原子，R3e为甲氧基。
在化合物(7)、(8)或(9)中，优选R7e为C1-C4烷基，更优选R7e为C1-C2烷基，特别优选R7e为甲基。
在化合物(7)或(8)中，优选R8e为叔丁氧羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对溴苄氧基羰基，更优选R8e为氢原子或叔丁氧羰基，特别优选R8e为叔丁氧羰基。
化合物(9)的“药学上可接受的盐”表示与上述[1]所述盐相同的含义。[发明的实施形态]对制造本申请发明的合成中间体[1]-[3]的方法以及本申请发明的制造方法[4]和[5]进行详细说明。化合物(1)可以用下式所示方法进行制造。 其中R1a-R6a表示与以上所述相同的含义。
本步骤是在惰性溶剂中，在碱的存在下，使通式(10)所示的化合物(以下称化合物(10))与所需氨基保护基的引入试剂发生反应来进行的。
所用的氨基的引入试剂优选具有氨基保护基的卤化物或酸酐，例如叔丁氧羰基氯、叔丁氧羰基溴之类的叔丁氧羰基卤化物；二碳酸二叔丁氧羰基酯；三苯甲基氯、三苯甲基溴之类的三苯甲基卤；苄基氯、苄基溴、甲基苄基氯、甲氧基苄基氯、甲氧基苄基溴、溴苄基氯、萘基甲基氯之类可以被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代的C6-C10芳基-甲基卤化物；或苄氧基羰基氯、苄氧基羰基溴、甲基苄氧基羰基氯、甲氧基苄氧基羰基氯、甲氧基苄氧基羰基溴、溴苄氧基羰基氯、萘基甲氧基羰基氯之类可以被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代的C6-C10芳基-甲氧基羰基卤化物。优选叔丁氧羰基卤化物、二碳酸二叔丁氧羰基酯或可以被甲氧基或溴取代的苄氧基羰基卤化物，更优选叔丁氧羰基氯、叔丁氧羰基溴或二碳酸二叔丁氧羰基酯，特别优选二碳酸二叔丁氧羰基酯。
所用的碱的例子有氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物，氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化镁之类的碱土金属氢氧化物，乙醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的碱金属醇盐，氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙之类的碱金属或碱土金属氢化物，三乙胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)之类的脂肪胺，吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、苯胺、N，N-二甲基苯胺之类的芳胺，优选脂肪胺、芳胺、碱金属醇盐或者碱金属或碱土金属氢化物，更优选三乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、叔丁醇钾或氢化钠，特别优选4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。
所用的碱的量为0.01-2当量，优选0.02-0.1当量。
只要所用的惰性溶剂不阻碍反应并在一定程度上溶解原料，则对其没有特别限制，例如己烷、庚烷、石油醚之类的脂肪烃，苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯之类的芳烃，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之类的卤代烃，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之类的醚，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯之类的酯，乙腈之类的腈，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之类的酰胺，二甲基亚砜之类的亚砜或它们的混合溶剂，优选芳烃、卤代烃、醚、酯、酰胺或腈，更优选卤代烃、醚、酯、酰胺或腈，特别优选二氯甲烷或乙酸乙酯。
反应温度随原料、溶剂的种类等不同而不同，通常为-10-100℃(优选0-50℃)，反应时间随反应温度等不同而不同，通常为10分钟-10小时(优选30分钟-5小时)。
可以用常规方法从反应混合物中收集上述目标化合物。例如，当存在不溶物时，可以通过适当的过滤，如果需要，进行适当的中和、冷却，过滤得到析出的结晶；蒸发除去溶剂；或蒸发除去溶剂后向残余物中加水，用适当的水不溶混性溶剂进行萃取，用无水硫酸镁等干燥之后，蒸发除去溶剂的方法来分离目标化合物。此外，如果需要，可以用常规方法例如再结晶、柱色谱法等进行精制。化合物(2)可以用下式所示方法进行制造。 其中R1b、R2b、R3b、R4b、R7b和R8b表示与以上所述相同的含义。
本步骤是在惰性溶剂中，使通式(11)表示的化合物(以下称化合物(11))与还原剂发生作用，通过将硝基还原为氨基来实现的。所用的还原剂只要能将硝基还原为氨基，则对其没有特别限制，可以使用通常的接触还原法，优选将氢与接触还原催化剂组合。
接触还原催化剂的例子有钯-碳、钯黑、阮内镍、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯基膦-氯化铑、钯-硫酸钡，优选钯-碳。
对于所用氢的压力没有特别限制，通常为1-10气压(优选1-3气压)。
所用的惰性溶剂只要不阻碍反应并在一定程度上溶解原料，则对其没有特别限制，例如己烷、庚烷、石油醚之类的脂肪烃，苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯之类的芳烃，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之类的卤代烃，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之类的醚，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇之类的醇，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯之类的酯，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之类的酰胺，二甲基亚砜之类的亚砜或它们的混合溶剂，优选芳烃、醚、醇、含水醇或酰胺，特别优选甲苯或甲醇。
反应温度随原料、溶剂和催化剂的种类等不同而不同，通常为0-100℃(优选10-60℃)，反应时间随反应温度等不同而不同，通常为5分钟-24小时(优选10分钟-10小时)。
可以用常规方法从反应混合物中收集上述目标化合物。例如，当存在不溶物时，可以通过适当的过滤，如果需要，进行适当的中和、冷却后，过滤得到析出的结晶；蒸发除去溶剂；或蒸发除去溶剂后向残余物中加水，用适当的水不溶混性溶剂进行萃取，用无水硫酸镁等干燥之后，蒸发除去溶剂的方法来分离目标化合物。此外，如果需要，可以用常规方法例如再结晶、柱色谱法等进行精制。化合物(3)可以通过下述[5]的步骤1和步骤2的方法进行制造。以化合物(4)作为原料制造化合物(5)的方法如下述反应式所示。 其中R1d-R6d表示与以上所述相同的含义。
本步骤是在惰性溶剂中，使化合物(4)与碱金属醇盐发生反应来实现的。
所用的惰性惰性溶剂只要不阻碍反应并在一定程度上溶解原料，则对其没有特别限制，例如己烷、庚烷、石油醚之类的脂肪烃，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯之类的芳烃，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之类的卤代烃，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之类的醚，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇之类的醇，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯之类的酯，乙腈之类的腈，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之类的酰胺，二甲基亚砜之类的亚砜或它们的混合溶剂，优选芳烃、醚、醇、酰胺、腈或这些有机溶剂的混合溶剂，更优选芳烃、醇或它们的混合溶剂，特别优选甲苯与甲醇的混合溶剂。
所用的碱金属醇盐有例如乙醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾之类的碱金属醇盐，优选甲醇钠。
所用的碱金属醇盐的量为0.1-10当量(优选0.5-1当量)。
反应温度为-10-100℃(优选0-50℃)，反应时间随反应温度等不同而不同，通常为10分钟-10小时(优选30分钟-5小时)。
可以用常规方法从反应混合物中收集上述目标化合物(5)。例如，当存在不溶物时，可以通过适当的过滤，如果需要，进行适当的中和、冷却后，过滤得到析出的结晶；蒸发除去溶剂；或蒸发除去溶剂后向残余物中加水，用适当的水不溶混性溶剂进行萃取，用无水硫酸镁等干燥之后，蒸发除去溶剂的方法来分离目标化合物。此外，如果需要，可以用常规方法例如再结晶、柱色谱法等进行精制。
在上述制造方法中，优选的实施形态为具有下式(5) 的化合物的制造方法，其特征在于在芳烃、醇或它们的混合溶剂中，使具有下式(4) 的化合物与乙醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾发生反应。
更优选的实施形态为具有下式(5) 的化合物的制造方法，其特征在于在甲苯与甲醇的混合溶剂中，使具有下式(4) 的化合物与甲醇钠发生反应。以化合物(6)和化合物(7)作为原料制造化合物(9)的方法可以根据下式所示的3个步骤来进行。 其中R1e、R2e、R3e、R4e、R7e和R8e表示与以上所述相同的含义。
也就是说，该制造方法包括在缩合剂的存在下，使化合物(6)与化合物(7)缩合，生产化合物(8)(步骤1)，接下来根据需要除去氨基的保护基(步骤2)，在酸的存在下使其发生闭环生产化合物(9)(步骤3)。以下将各步骤分开进行详细描述。
(步骤1)本步骤是使化合物(6)和化合物(7)发生反应生产化合物(8)的步骤。
本步骤是在惰性溶剂中，在碱的存在下使化合物(6)和(7)与缩合剂发生作用来实现的。
只要所用缩合剂能使羧酸化合物与胺化合物缩合，生产酰胺化合物，则对其没有特别限制。例如甲基膦酸环状酸酐、乙基膦酸环状酸酐、丙基膦酸环状酸酐、丁基膦酸环状酸酐之类的C1-C4烷基膦酸的环状酸酐，二甲基磷酸氰化物、二乙基磷酸氰化物、二丁基磷酸氰化物之类的C1-C4烷基磷酸氰化物，或二苯基磷酸叠氮化物、二甲苯基磷酸叠氮化物、二萘基磷酸叠氮化物之类的C6-C10芳基磷酸叠氮化物，优选C2-C3烷基膦酸的环状酸酐、二乙基磷酸氰化物或二苯基磷酸叠氮化物，特别优选丙基膦酸环状酸酐。
所用的碱的例子有氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物，氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化镁之类的碱土金属氢氧化物，乙醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的碱金属醇盐，氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙之类的碱金属或碱土金属氢化物，三乙胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)之类的脂肪胺，吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、苯胺、N，N-二甲基苯胺之类的芳胺，优选脂肪胺或芳胺，更优选三乙胺或二异丙基乙基胺。
所用的碱的量为1-3当量，优选1.2-2当量。
只要所用的惰性溶剂不阻碍反应并在一定程度上溶解原料，则对其没有特别限制，例如己烷、庚烷、石油醚之类的脂肪烃，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯之类的芳烃，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之类的卤代烃，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之类的醚，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯之类的酯，乙腈之类的腈，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之类的酰胺，二甲基亚砜之类的亚砜或它们的混合溶剂，优选卤代烃、醚、腈或酰胺，更优选卤代烃或腈，特别优选二氯甲烷或乙腈。
反应温度通常为-20℃-100℃(优选-10℃-30℃)，反应所需时间随反应温度等不同而不同，通常为15分钟-10小时(优选30分钟-5小时)。
可以用常规方法从反应混合物中收集上述目标化合物。例如通过适当的中和，蒸发除去溶剂；或蒸发除去溶剂后向残余物中加水，用适当的水不溶混性溶剂进行萃取，用无水硫酸镁等干燥之后，蒸发除去溶剂的方法来分离目标化合物。此外，如果需要，可以用常规方法例如再结晶、柱色谱法等进行精制。
(步骤2)除去氨基保护基的步骤是根据需要进行的步骤，由于保护基的种类不同，除去反应也不同，可以通过有机合成化学领域中已知的通常反应，例如与酸、碱或还原剂的反应来除去保护基。
例如当氨基的保护基团为叔丁氧羰基或三苯甲基时，通过在惰性溶剂中使相应的化合物与酸反应来除去保护基团。
所用的酸有例如氯化氢、硝酸、盐酸、硫酸、磷酸之类的无机酸，乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸之类的有机酸，三氟化硼之类的路易斯酸，ダウエツクス50W(注册商标)之类的强酸性阳离子交换树脂，优选无机酸和有机酸，更优选盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸，特别优选盐酸。
只要所用的惰性溶剂不阻碍反应并在一定程度上溶解原料，则对其没有特别限制，例如己烷、庚烷、石油醚之类的脂肪烃，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯之类的芳烃，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之类的卤代烃，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之类的醚，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇之类的醇，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯之类的酯，乙腈之类的腈，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之类的酰胺，二甲基亚砜之类的亚砜或它们的混合溶剂，优选芳烃、醇或酯，更优选醇或酯，特别优选甲醇、乙醇或乙酸乙酯。
反应温度随原料、溶剂和酸的种类等不同而不同，通常为0-150℃(优选10-100℃)，反应时间随反应温度等不同而不同，通常为5分钟-24小时(优选10分钟-10小时)。
又例如，当氨基的保护基团为可以被取代的C6-C10芳基-甲基或可以被取代的C6-C10芳基-甲氧基羰基时，通过在惰性溶剂中，使相应的化合物与还原剂接触(优选在接触还原催化剂的存在下使其与氢接触)来除去保护基。
只要所用的接触还原催化剂为通常的接触还原反应中使用的催化剂，则对其没有特别限制，例如钯-碳、钯黑、阮内镍、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯基膦-氯化铑或钯-硫酸钡，优选钯-碳。
只要所用的惰性溶剂不阻碍反应并在一定程度上溶解原料，则对其没有特别限制，例如己烷、庚烷、石油醚之类的脂肪烃，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯之类的芳烃，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之类的卤代烃，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之类的醚，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇之类的醇，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯之类的酯，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之类的酰胺，二甲基亚砜之类的亚砜或它们的混合溶剂，优选芳烃、醚、醇、含水醇或酰胺，特别优选甲苯或甲醇。
对所用氢的压力没有特别限制，通常为1-10气压(优选1-3气压)。
反应温度随原料、溶剂及催化剂的种类等不同而不同，通常为0-100℃(优选10-60℃)，反应时间随反应温度等不同而不同，通常为5分钟-24小时(优选10分钟-10小时)。
可以用常规方法从反应混合物中收集上述目标化合物。例如在存在不溶物的情况下，适当过滤，根据需要，进行适当的中和，冷却，过滤得到析出的结晶；蒸发除去溶剂；或蒸发除去溶剂后向残余物中加水，用适当的水不溶混性溶剂进行萃取，用无水硫酸镁等干燥之后，蒸发除去溶剂的方法来分离目标化合物。此外，如果需要，可以用常规方法例如再结晶、柱色谱法等进行精制。
(步骤3)使化合物(8)闭环生成化合物(9)的步骤是在惰性溶剂中，使根据需要除去了氨基的化合物与酸反应来实现的。
该步骤可以用与上述(步骤2)的当氨基的保护基为叔丁氧基羰基或三苯甲基时除去保护基的反应一样的反应操作来进行。
当氨基的保护基团为叔丁氧羰基或三苯甲基时，可以在上述(步骤2)中的使化合物(8)与酸反应除去氨基的保护基的同时进行闭环，而且，也可以得到化合物(9)的酸加成盐。
在上述制造方法中，优选的实施形态为具有下式(9)的苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的制造方法， 其特征在于在C2-C3烷基膦酸环状酸酐、二乙基磷酸氰化物或二苯基磷酸叠氮化物及脂肪族胺或芳胺的存在下，在卤代烃或腈中使具有下式(6) 的化合物与具有下式(7) 的化合物缩合，生产具有下式(8)的化合物， 在醇或酯中，使化合物(8)在与盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸反应除去氨基保护基的同时发生闭环；或者在芳烃、醚、醇、含水醇或酰胺中，在钯-碳、钯黑、阮内镍、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯基膦-氯化铑或钯-硫酸钡的存在下，使化合物(8)与氢接触除去氨基保护基，之后在醇或酯中与盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸反应使其发生闭环。
更优选的实施形态为具有下式(9)的苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的制造方法， 其特征在于在丙基膦酸环状酸酐和三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下，在二氯甲烷或乙腈中使具有下式(6) 的化合物与具有下式(7) 的化合物缩合，生产具有下式(8)的化合物， 在甲醇、乙醇或乙酸乙酯中，使化合物(8)在与盐酸反应除去氨基保护基的同时发生闭环；或者在甲苯或甲醇中，在钯-碳的存在下，使化合物(8)与氢接触除去氨基的保护基，之后在甲醇、乙醇或乙酸乙酯中与盐酸反应使其发生闭环。
在上述[1]-[5]所述制造方法的原料化合物中，在上述[1]中，作为原料的化合物(10)是已知的，或者是可以按照已知的方法(例如特开平9-295970号公报等)进行制备的。
在上述[2]中，作为原料的化合物(11)可以用在上述[4]中得到的化合物作为原料，通过下述A法来制备。
在上述[4]中，作为原料的化合物(4)可以通过上述[1]所述方法进行制备。
在上述[5]中，作为原料的化合物(6)可以通过下述B法进行制备。此外，同样作为原料的化合物(7)，在R8e为氨基的保护基团时可以通过上述[2]所述的方法制备，在R8e为氢原子时可以通过下述C法来制备。
(A法)A法是制造化合物(11)的方法。 式中R1b、R2b、R3b、R4b、R7b和R8b表示与以上所述相同的含义。
本步骤是在惰性溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物(12)与烷基化剂反应(步骤A1)来实现的。
所用的烷基化剂有碘代甲烷、碘代乙烷、碘代丙烷、溴代丁烷、碘代丁烷、氯代戊烷、碘代戊烷、溴代己烷、溴代己烷之类的C1-C6烷基卤化物，或者硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丙酯、硫酸二丁酯、硫酸二己酯之类的硫酸二C1-C6烷基酯。其中优选C1-C2烷基卤化物或硫酸二C1-C2烷基酯，特别优选硫酸二甲酯。
所用的烷基化剂的量为1-3当量，优选1.2-2当量。
所用的碱有例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物，氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化镁之类的碱土金属氢氧化物，乙醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的碱金属醇盐，氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙之类的碱金属或碱土金属氢化物，三乙胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)之类的脂肪胺，吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、苯胺和N，N-二甲基苯胺之类的芳胺。优选碱金属醇盐或碱金属氢化物，特别优选叔丁醇钾或氢化钠。
所用的碱的量为1-10当量，优选1.2-2当量。
只要所用的惰性溶剂不阻碍反应并在一定程度上溶解原料，则对其没有特别限制，例如己烷、庚烷、石油醚之类的脂肪烃，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯之类的芳烃，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之类的醚，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺类或它们的混合溶剂，优选醚或酰胺类，特别优选四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
反应温度随原料、溶剂的种类等不同而不同，通常为-20-100℃(优选-10-40℃)，反应时间随反应温度等不同而不同，通常为10分钟-10小时(优选15分钟-3小时)。(B法)B法为制造化合物(6)的方法。 式中R9表示C1-C6烷基，R10表示氢原子或氨基的保护基团。
本步骤根据需要，通过除去氨基的保护基，使其水解(B1步骤)来进行生产。
除去氨基的保护基团的反应与上述(步骤2)同样进行。
水解可以通过有机合成化学领域已知的通常反应，在含水惰性溶剂中，在酸或碱的存在下进行。
所用的酸与例如在上述步骤2中除去氨基的保护基所用的酸相同，所用的碱有例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐，优选氢氧化钠、氢氧化钾。
只要所用的含水惰性溶剂为与本反应无关的溶剂和水的混合物，则对其没有特别限制，例如己烷、环己烷之类的脂肪烃与水的混合物，甲苯、苯、二甲苯之类的芳烃与水的混合物，二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷之类的醚与水的混合物，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇之类的醇与水的混合物，或乙酸之类的羧酸与水的混合物，在酸的存在下的反应优选醇类与水的混合物，或者羧酸与水的混合物(特别是含水甲醇或含水乙酸)，在碱的存在下的反应优选醇类与水的混合物(特别是含水甲醇)。
反应温度随原料、溶剂的种类等不同而不同，通常为-10-150℃(优选10-100℃)，反应时间随反应温度等不同而不同，通常为5分钟-24小时(优选10分钟-10小时)。
此外，当R9为叔丁基时，与在上述步骤2中用酸除去氨基保护基的反应同样进行处理，除去R9。
(C法)C法为制备化合物(7)中R8e为氢原子的化合物(7a)的方法。 式中R1e、R2e、R3e、R4e、R7e表示与上述相同含义。
本步骤通过还原具有通式(14)的化合物(以下称化合物(14))的硝基(C1步骤)来进行生产。
本步骤通过与在上述步骤2中由接触还原除去氨基保护基的反应同样的反应操作来进行。
可以用常规方法从反应混合物中收集上述A法至C法的目标化合物。例如在存在不溶物的情况下，进行适当的过滤除去，根据需要，进行适当的中和、冷却，过滤取得析出的结晶；蒸发除去溶剂；或蒸发除去溶剂后向残余物中加水，用适当的水不溶混性溶剂进行萃取，用无水硫酸镁等干燥之后，蒸发除去溶剂的方法来分离目标化合物。此外，如果需要，可以用常规方法例如再结晶、柱色谱法等进行精制。
上述B法的原料即化合物(13)和C法的原料即化合物(14)为已知化合物或者可以通过已知的方法(例如特开平9-295970号等)进行制造。以下举出实施例和参考例以更详细地说明本发明，但本发明并不局限于此。
实施例1N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯(例示化合物编号1-2的化合物)向4.8g 5-甲氧基-2-硝基苯胺在70mL乙酸乙酯中的溶液中加入177mg二甲基氨基吡啶和13.9g二碳酸二叔丁酯，在25℃搅拌3小时。将反应混合液回复至室温，通过减压浓缩除去乙酸乙酯，得到10.6g目标化合物(收率101％)。
IR光谱(KBr，νcm-1)2980，1801，1738，1601，1292，1149，8431H-NMR波谱(CDCl3，400MHz，δppm)1.38(18H，s)，3.87(3H，s)，6.75(1H，d，J＝2.7Hz)，6.91(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝9.2Hz)实施例2N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(例示化合物编号为5-8的化合物)向5.8g N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯在55mL甲苯中的悬浮液中加入1.2g含50％水的7.5％钯-碳，用氮气置换反应体系中的空气。在40℃使该混合液吸收氢，搅拌3小时。反应结束后，将反应混合液回复至室温，再次用氮气置换反应体系中的空气后，过滤除去钯-碳。减压蒸馏，直到滤液的总体积为22mL，缓慢加入44mL甲基环己烷，过滤取得析出的结晶，得到4.4g目标化合物(收率85％)。
IR光谱(KBr，νcm-1)3369，1685，1673，1513，1379，1227，1168，1042，816
1H-NMR波谱(CDCl3，400MHz，δppm)1.38(9H，br.s)，3.13(3H，s)，3.53(2H，br.s)，3.72(3H，s)，6.59-6.70(3H，m)实施例3N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧乙酰基氨基]-5-甲氧基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(例示化合物编号为9-8的化合物)使4.2g N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和5.2g4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酸悬浮在30mL二氯甲烷中，冷却至0℃。向该悬浮液中加入5.1mL三乙胺和12.7g丙基膦酸环状酸酐的50％乙酸乙酯溶液，在0℃下搅拌2小时。向反应混合液中加入5％碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取。用水和稀盐酸洗涤萃取液，在减压下蒸发除去二氯甲烷。向残余物中加入40mL甲醇，过滤取得析出的结晶，得到7.3g目标化合物(收率85％)。
IR光谱(KBr，νcm-1)3323，1751，1697，1534，1510，1232，11531H-NMR波谱(DMSO-d6，400MHz，δppm)1.28(9H，br.s)，3.02(3H，s)，3.07(1H，dd，J＝14.0，9.1Hz)，3.31(1H，dd，J＝14.0，4.3Hz)，3.74(3H，s)，4.65(2H，s)，4.87(1H，dd，J＝9.1，4.3Hz)，6.80-6.95(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，br.s)，8.95(1H，br.s)，12.00(1H，br.s)实施例4N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯将10.6g N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯溶解在5mL甲苯和30mL甲醇中，向所得的溶液中加入3.1mL甲醇钠的24％甲醇溶液，在25℃搅拌3小时。将应混合液冷却至0℃，过滤取得析出的结晶，得到5.8g目标化合物(收率75％)。
IR光谱(KBr，νcm-1)1737，1615，1592，1338，1279，1252，11471H-NMR波谱(CDCl3，400MHz，δppm)1.54(9H，s)，3.91(3H，s)，6.57(1H，dd，J＝9.5，2.8Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，8.18(1H，d，J＝9.5Hz)
实施例55-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮·一盐酸盐向7.2g N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酰基氨基]-5-甲氧基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯在82mL甲醇中形成的悬浮液中加入26mL 2mol/L的盐酸-甲醇溶液，加热回流4小时。将反应混合液冷却至40℃，搅拌1小时后，冷却至25℃，过滤取得析出的结晶，得到5.4g目标化合物(收率89％)。
熔点267-271℃IR光谱(KBr，νcm-1)1754，1699，1502，1252，1225，1150，8231H-NMR波谱(DMF-d7，400MHz，δppm)3.11(1H，dd，J＝14.0，9.0Hz)，3.34(1H，dd，J＝14.0，4.0Hz)，3.89(3H，s)，3.98(3H，s)，4.91(1H，dd，J＝9.0，4.0Hz)，5.64(2H，s)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15(1H，d，J＝9.0Hz)，7.25(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，s)，7.70(1H，d，9.0Hz)，12.04(1H，s)实施例62-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]-N-(4-甲氧基-2-甲基氨基苯基)乙酰胺使5.5g 4-甲氧基-N2-甲基-1，2-苯二胺·二盐酸盐与7.6g 4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酸悬浮在55mL二氯甲烷中，冷却至0℃。向该悬浮液中加入14.3mL三乙胺和18.7g丙基膦酸环状酸酐的50％乙酸乙酯溶液，在0℃搅拌2.5小时。向反应混合液中加入5％碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用水和5％氯化钠水溶液洗涤萃取液，减压蒸馏，得到10.6g粗制产物。将其中的6.0g悬浮在12.3mL二氯甲烷中，加热回流之后，加入18.5mL乙醇。将混合液冷却至25℃，搅拌1小时后，在0℃搅拌30分钟，过滤取得析出的结晶，得到3.4g目标化合物(收率63％)。
IR光谱(KBr，νcm-1)3383，1753，1696，1528，1512，1216，8301H-NMR波谱(DMSO-d6，400MHz，δppm)2.67(3H，d，J＝4.8Hz)，3.07(1H，dd，J＝14.0，9.1Hz)，3.31(1H，dd，J＝14.0，4.1Hz)，3.70(3H，s)，4.62(2H，s)，4.87(1H，dd，J＝9.1，4.1Hz)，5.08(1H，d，J＝4.8Hz)，6.09(1H，d，J＝8.4Hz)，6.13(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz)，9.06(1H，s)，11.99(1H，br.s)实施例75-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮·一盐酸盐向3.0g 2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]-N-(4-甲氧基-2-甲基氨基苯基)乙酰胺在46mL甲醇中形成的悬浮液中加入14mL的2mol/L盐酸-甲醇溶液，加热回流4小时。将反应混合液冷却至40℃，搅拌1小时后，冷却至25℃，过滤取得析出的结晶，得到2.9g目标化合物(收率92％)。
目标化合物的熔点、IR光谱和NMR波谱本质上与实施例5得到的化合物相同。
对照例1N-叔丁氧羰基-5-甲氧基-2-硝基苯胺(特开平9-295970号公报的参考例6的制法)在室温下向500ml 5-甲氧基-2-硝基苯胺(16g)的无水四氢呋喃溶液中加入25g二碳酸二叔丁酯、15ml吡啶和0.6g 4-二甲基氨基吡啶，搅拌2小时。从反应混合物中蒸发除去溶剂，向得到的残余物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液对萃取液进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。从萃取液中蒸发除去溶剂，用硅胶色谱法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)进行精制，得到12.5g熔点为112℃-114℃的目标化合物(收率49％)。
对照例25-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(特开平9-295970号公报的实施例2的制法)将21.8g 5-甲氧基-N-甲基-1，2-苯二胺、63.4g 5-(4-甲氧基羰基甲基氧基苄基)噻唑烷-2，4-二酮、250mg 1，4-二噁烷和750ml浓盐酸的混合液加热回流60小时。将反应混合物用冰冷却后，过滤取得析出的结晶。向该析出物中加入800ml 5％的碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌2小时。过滤取得不溶物，将其溶解在1000ml N，N-二甲基甲酰胺和200ml甲醇的混合液中，再加入活性炭进行脱色。过滤除去活性炭后，将溶剂浓缩至约50ml。向其中加入750ml二乙醚，在室温下放置2天后，过滤取得析出物，得到20.1g熔点为267℃-271℃、Rf值＝0.68(硅胶薄层色谱法，5％乙醇-二氯甲烷溶液)的目标化合物(本制法的收率35％)。
由此，如下式所示， 用式(15)所示的化合物作为原料来得到式(17)所示的化合物(以下称化合物(17))的制备方法有实施例1、4的制法或对照例1的制法。与对照例1的制法相比，实施例1和4的制法虽然步骤增加了，但与对照例1的49％的收率相比，实施例1和4中2个步骤的收率共约75％，大大得到了改善。
因此，本发明的制法作为特开平9-295970号公报中记载的苯并咪唑化合物的一种重要的合成中间体，即化合物(17)的制法是有用的。
此外，在上述实施例的制法中作为中间体的、含式(16)所示化合物的化合物(1)在特开平9-295970号公报中记载的苯并咪唑化合物的制法中是有用的中间体。
此外，如下式所示
使胺衍生物与噻唑烷二酮衍生物发生反应来得到苯并咪唑化合物的制备方法有实施例3、5或对照例2的制法。
与对照例2的制法相比，实施例3和5的制法虽然步骤增加了，但与对照例2的35％的收率相比，实施例3和5中2个步骤的收率共约76％，大大得到了改善。
因此，本发明的制法作为特开平9-295970号公报记载的苯并咪唑化合物的制法是有用的。
此外，在上述实施例3和5的制法中，作为原料的含式(18)所示化合物的化合物(2)、作为中间体的含式(20)所示化合物的化合物(3)在特开平9-295970号公报中记载的苯并咪唑化合物的制法中分别是有用的中间体。
参考例15-甲氧基-2-硝基苯胺向5.0g 5-氯-2-硝基苯胺在25ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入11mL甲醇钠的24％甲醇溶液，在80℃加热4小时。将反应混合液回复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用20％的氯化钠水溶液洗涤萃取液，过滤除去不溶物后，对乙酸乙酯进行减压浓缩，得到4.8g目标化合物(收率99％)。
IR光谱(KBr，νcm-1)3477，3362，1626，1412，1245，1108，8301H-NMR波谱(CDCl3，400MHz，δppm)3.82(3H，s)，6.15(1H，d，J＝2.7Hz)，6.21(2H，br.s)，6.28(1H，dd，J＝9.5，2.7Hz)，8.06(1H，d，J＝9.5Hz)参考例2N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯将5.5g N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯在35mL二甲基甲酰胺中的溶液冷却至0℃，添加0.9g 60％油性氢化钠，在0℃搅拌1小时。在0℃向该混合液中缓慢滴加硫酸二甲酯(2.2mL)的二甲基甲酰胺(5.5mL)溶液，在0℃搅拌0.5小时。向反应混合液中缓慢加入55mL水，用66mL甲苯进行萃取。用水洗涤萃取液，减压馏去甲苯，得到5.8g目标化合物(收率100％)。
IR光谱(KBr，νcm-1)1709，1605，1591，1341，1240，11531H-NMR波谱(CDCl3，400MHz，δppm)1.30(9H，s)，3.28(3H，s)，3.89(3H，s)，6.77(1H，d，J＝2.7Hz)，6.82(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.97(1H，d，J＝9.0Hz)参考例35-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺在0℃、向100g 5-氯-2-硝基苯胺在1.0L二甲基甲酰胺中的溶液中添加70.3g叔丁醇钾，在0℃搅拌1小时。向反应混合液中滴加硫酸二甲酯(62mL)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液，在25℃搅拌1.5小时，制备5-氯-N-甲基-2-硝基苯胺的二甲基甲酰胺溶液。向该反应混合液中加入230mL甲醇钠的24％甲醇溶液，在55℃加热搅拌2小时。将反应混合液冷却至25℃，加入1.5L水，过滤取得析出的结晶，用水和甲醇进行洗涤，得到94.5g目标化合物(收率90％)。
IR光谱(KBr，νcm-1)3381，1631，1584，1237，1047，8191H-NMR波谱(CDCl3，400MHz，δppm)2.98(3H，d，J＝5.1Hz)，3.86(3H，s)，6.10(1H，d，J＝2.7Hz)，6.21(1H，dd，J＝9.5，2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝9.5Hz)，8.26(1H，br.s)参考例44-甲氧基-N2-甲基-1，2-苯二胺·二盐酸盐向50g 5-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺在500mL乙酸乙酯中的溶液中添加5.0g含水50％的7.5％钯-碳，用氮气置换反应体系中的空气。使该混合液在20℃吸收氢后，将体系内的温度升至50℃。在相同温度下，搅拌2小时，将反应混合液冷却至25℃，再次用氮气置换反应体系中的空气。过滤除去钯-碳，减压蒸发直到滤液的总体积为300mL后，加入150mL甲醇和200mL 4mol/L的盐酸-乙酸乙酯溶液，在25℃搅拌30分钟。过滤取得析出的结晶，得到60.3g目标化合物(收率98％)。
IR光谱(KBr，νcm-1)3346，2842，1625，1522，1301，1222，1105，8221H-NMR波谱(DMSO-d6，400MHz，δppm)2.71(3H，s)，3.71(3H，s)，6.24-6.32(2H，m)，7.15-7.22(1H，m)，9.37(5H，br.s).
参考例54-(2，4-二氧代-3-三苯甲基噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酸叔丁基酯向20.0g 5-(4-羟基苄基)-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮在200mL乙腈中的溶液中添加21.0g碳酸铯，继续加入7.4mL溴乙酸叔丁酯，在25℃搅拌3小时。向反应混合液中加入水，将有机层分液，减压蒸发除去。用甲苯萃取残余物，用稀盐酸和水洗涤萃取液，减压馏去，得到24.9g目标化合物。
IR光谱(KBr，νcm-1)1754，1691，1512，1300，1218，1155，7401H-NMR波谱(CDCl3，400MHz，δppm)1.48(9H，s)，3.04(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)，3.43(1H，dd，J＝14.2，3.9Hz)，4.36(1H，dd，J＝9.0，3.9Hz)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.35(15H，m)参考例64-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)苯氧基乙酸向6.2g 4-(2，4-二氧代-3-三苯甲基噻唑烷-5基-甲基)苯氧基乙酸叔丁酯在25mL甲苯中的溶液中添加204mg对甲苯磺酸一水合物，加热回流3小时。在加温下，加入10mL乙酸乙酯，在25℃搅拌1.5小时。过滤取得析出的结晶，得到2.5g目标化合物。
IR光谱(KBr，νcm-1)3435，3011，1753，1693，1513，1244，12031H-NMR波谱(DMSO-d6，400MHz，δppm)3.04(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)，3.30(1H，dd，J＝14.2，4.3Hz)，4.63(2H，s)，4.86(1H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，11.20(1H，s)，12.94(1H，br.s)[工业上的可利用性]本发明提供适于大量合成具有优良的降血糖作用的、公知的苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐(例如特开平9-295970号公报)的制造方法。通过使用本发明的制造方法，在大量合成化合物或其药学上可接受的盐时，能使用廉价的试剂以高收率、高纯度，并且通过简便的操作来制造目标化合物。
权利要求
1.下述式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐， (其中R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，表示氢原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、乙酰氧基、三氟甲基或卤原子；R5a和R6a相同或不同，表示氨基的保护基)。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R5a和R6a相同或不同，为叔丁氧基羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基或对溴苄氧羰基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R5a和R6a均为叔丁氧基羰基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，为氢原子或C1-C4烷氧基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，为氢原子或甲氧基。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1a、R2a和R4a为氢原子，R3a为甲氧基，R5a和R6a为叔丁氧基羰基。
7.下述式(2)所示的化合物或其药学上可接受的盐， (其中R1b、R2b、R3b和R4b相同或不同，表示氢原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、乙酰氧基、三氟甲基或卤原子；R7b表示C1-C6烷基；R8b表示氨基的保护基)。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R8b为叔丁氧基羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基或对溴苄氧羰基。
9.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R8b为叔丁氧基羰基。
10.权利要求7-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R7b为C1-C4烷基。
11.权利要求7-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R7b为C1-C2烷基。
12.权利要求7-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R7b为甲基。
13.权利要求7-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1b、R2b、R3b和R4b相同或不同，为氢原子或C1-C4烷氧基。
14.权利要求7-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1b、R2b、R3b和R4b相同或不同，为氢原子或甲氧基。
15.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1b、R2b和R4b为氢原子，R3b为甲氧基，R7b为甲基，R8b为叔丁氧基羰基。
16.下述式(3)所示的化合物或其药学上可接受的盐， (其中R1c、R2c、R3c和R4c相同或不同，表示氢原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、乙酰氧基、三氟甲基或卤原子；R7c表示C1-C6烷基；R8c表示氢原子或氨基的保护基)。
17.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R8c为氢原子、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基或对溴苄氧羰基。
18.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R8c为氢原子或叔丁氧基羰基。
19.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R8c为叔丁氧基羰基。
20.权利要求16-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R7c为C1-C4烷基。
21.权利要求16-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R7c为C1-C2烷基。
22.权利要求16-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R7c为甲基。
23.权利要求16-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1c、R2c、R3c和R4c相同或不同，为氢原子或C1-C4烷氧基。
24.权利要求16-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1c、R2c、R3c和R4c相同或不同，为氢原子或甲氧基。
25.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1c、R2c和R4c为氢原子，R3c为甲氧基，R7c为甲基，R8c为叔丁氧基羰基。
26.制造具有下式(5)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于使具有下式(4)的化合物与碱金属醇盐反应， (其中R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，表示氢原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、乙酰氧基、三氟甲基或卤原子；R5d和R6d表示氨基的保护基)， (其中R1d、R2d、R3d、R4d和R5d表示与上述相同含义)。
27.权利要求26的制造化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R5d和R6d为叔丁氧基羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基或对溴苄氧羰基。
28.权利要求26的制造化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R5d和R6d均为叔丁氧基羰基。
29.权利要求26-28中任一项的制造化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，为氢原子或C1-C4烷氧基。
30.权利要求26-28中任一项的制造化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，为氢原子或甲氧基。
31.权利要求26的制造化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R1d、R2d和R4d为氢原子，R3d为甲氧基，R5d和R6d为叔丁氧基羰基。
32.制造具有下式(9)的苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于在缩合剂的存在下，使具有下式(6)的化合物与具有下式(7)的化合物缩合，生产具有下式(8)的化合物，根据需要除去氨基的保护基，在酸的存在下，使具有下式(8)的化合物发生闭环， (其中R1e、R2e、R3e和R4e相同或不同，表示氢原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、乙酰氧基、三氟甲基或卤原子；R7e表示C1-C6烷基；R8e表示氢原子或氨基的保护基)， (其中R1e、R2e、R3e、R4e、R7e和R8e表示与上述相同含义)。 (其中R1e、R2e、R3e、R4eR7e表示与上述相同含义)。
33.权利要求32的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R8e为氢原子、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基或对溴苄氧羰基。
34.权利要求32的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R8e为氢原子或叔丁氧基羰基。
35.权利要求32的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R8e为叔丁氧基羰基。
36.权利要求32-35中任一项的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R7e为C1-C4烷基。
37.权利要求32-35中任一项的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R7e为C1-C2烷基。
38.权利要求32-35中任一项的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R7e为甲基。
39.权利要求32-38中任一项的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R1e、R2e、R3e和R4e相同或不同，为氢原子或C1-C4烷氧基。
40.权利要求32-38中任一项的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R1e、R2e、R3e和R8e相同或不同，为氢原子或甲氧基。
41.权利要求32的制造苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述R1e、R2e和R4e为氢原子，R3e为甲氧基，R7e为甲基，R8e为叔丁氧基羰基。
全文摘要
提供具有优良的降血糖作用的苯并咪唑化合物或其盐的合成中间体以及制造方法。解决手段:苯并咪唑化合物(I)的制造方法,其特征在于:使下式中所示的胺衍生物(III)与羧酸衍生物(II)缩合成为化合物(IV),在酸的存在下,使其发生闭环,其中R
文档编号C07C271/28GK1371360SQ00811986
公开日2002年9月25日 申请日期2000年6月27日 优先权日1999年6月28日
发明者贵志直文, 中村嘉孝, 阿边成己, 竹林絜矩 申请人:三共株式会社