三环蛋白激酶抑制剂的制作方法

专利名称：三环蛋白激酶抑制剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及含有烟腈环的取代的芳族三环化合物及其药学上可接受的盐。本发明的化合物抑制某些蛋白激酶的作用，由此抑制特定细胞类型的异常生长。因此，本发明的化合物用于治疗或抑制由这些蛋白激酶失调引起的某些疾病。本发明的化合物为抗癌药，因而用于治疗或抑制哺乳动物的癌症。此外，本发明的化合物用于治疗和抑制多囊性肾病和结肠息肉。
蛋白激酶为一类催化ATP的磷酸基团转移至位于蛋白底物上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸残基上的酶。蛋白激酶在正常的细胞生长中明显起作用。许多生长因子受体蛋白作为激酶发挥其功能，这是通过它们影响信号的过程实现的。生长因子与这些受体的相互作用是细胞生长的正常调节的必要事件。然而，某些条件下，由于突变或过度表达，这些受体可变得不受调节；其结果是细胞增殖不受控制，这种不受控制的细胞增殖可导致肿瘤生长，最终引起称之为癌的疾病[Wilks，A.F.，Adv.Cancer Res.，60，43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.，Important Advances in Oncology，DeVita，V.T.编辑，J.B.Lippincott Co.，Phila.，3(1993)]。在已被鉴定的和为本发明化合物的靶子的生长因子受体激酶及其原癌基因中有表皮生长因子受体激酶(EGF-R激酶、erbB癌基因的蛋白产物)和由erbB-2(也称作neu或HER2)癌基因产生的产物。由于磷酸化作用的发生是细胞分裂发生的必要信号及由于过度表达或突变的激酶与癌有关，该事件的抑制剂(一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂)将对治疗以失控的或异常的细胞生长为特征的癌症和其它疾病具有治疗价值。例如，erbB-2癌基因的受体激酶产物的过度表达与人乳腺癌和卵巢癌有关[Slamon，D.J等，Science，244，707(1989)和Science，235，177(1987)]。EGF-R激酶的失调与表皮样瘤[Reiss，M.等，Cancer Res.，51，6254(1991)]、乳腺瘤[Macias，A.等，Anticancer Res.，7，459(1987)]和涉及其它主要器官的瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991)]有关。由于通过失调的受体激酶在癌的致病机理中所起作用的重要性，最近的许多研究涉及作为潜在的抗癌治疗剂的特异性PTK抑制剂的开发[部分最新的综述为Traxler，P.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1599(1998)和Bridges，A.J.，EmergingDrugs，3，279(1998)]。
也已知EGF受体的失调是在描述为多囊性肾病的疾病中的表皮囊肿生长的一个因素[Du，J.，Wilson，P.D.，Amer.J.Physiol.，269(2 Pt1)，487(1995)；Nauta，J.等，Pediatric Research，37(6)，755(1995)；Gattone，V.H.等，Developmental.Biology，169(2)，504(1995)；Wilson，P.D.等，Eur.J.Cell Biol.，61(1)，131，(1993)]。本发明的化合物抑制EGF受体的催化功能，因而用于这种疾病的治疗。
促细胞分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径为细胞内由生长因子向细胞核的信号传导级联的主要途径。该途径涉及两种水平的激酶MAP激酶的激酶(MAPKK)及其底物MAP激酶(MAPK)。在MAP激酶家族中有不同的同种型。(对于综述，见Seger，R.；Krebs，E.G.，FASEB，9，726，(1995)。)本发明的化合物可抑制两种这类激酶MEK，一种MAP激酶的激酶，及其底物ERK，一种MAP激酶的作用。MEK被上游激酶如raf家族成员在两个丝氨酸残基上的磷酸化作用激活。当激活时，MEK催化对ERK的苏氨酸和酪氨酸残基的磷酸化作用。然后，激活的ERK磷酸化并激活核中的转录因子，如fos和jun，或其它具有PXT/SP序列的细胞内靶。发现ERK，一种p42MAPK，是细胞增殖和分化所必需的。MEK或ERK的过度表达和/或过度激活被发现与各种人体癌症有关[例如，Sivaraman，V.S.；Wang，H-Y.；Nuovo，G.J.Malbon，C.C.J.Clin.Invest.，99，1478(1997)]。已证实MEK的抑制防止了ERK的激活，以及随之而来的细胞中的ERK底物的激活，产生对细胞生长刺激和ras-转化细胞的表型逆转的抑制[Dudley，D.T.；Pang，L.；Decker，S.J.；Bridges，A.J；Saltiel， A.R.，Proc.Nat.Acad.Sci.，92，7686，(1995)]。如下所证实的，由于本发明的化合物可抑制MEK和ERK的偶合作用，它们用于治疗诸如癌症的疾病，这些疾病以失控的细胞增殖为特征并且至少部分依赖于MAPK途径。
如上所述，激酶的raf家族的成员使MEK上的丝氨酸残基磷酸化。有3种raf家族的丝氨酸/苏氨酸激酶成员，称为a-raf、b-raf和c-raf。尽管在人体癌症中，raf基因的突变是罕见的，但在大量的人体癌症中，c-raf被突变的ras癌基因激活。因此，抑制c-raf的激酶活性可提供一种防止ras介导的肿瘤生长的方法[Campbell，S.L.，Oncogene，17，1395(1998)]。
细胞质蛋白酪氨酸激酶的Src家族由至少8个成员(Src、Fyn、Lyn、Yes、Lck、Fgr、Hck和Blk)组成，它们参与各种信号途径[Schwartzberg，P.L.，Oncogene，17，1463-1468，(1998)]。这种酪氨酸激酶家族的原型成员为p60src(Src)。Src在许多细胞类型中涉及增殖和迁移反应。在有限的研究中，已表明Src活性在乳腺癌、结肠癌(约90％)、胰腺癌(＞90％)和肝癌(＞90％)中有升高。Src活性的很大的升高也与转移(＞90％)和预后差有关。反义Src信息阻止裸鼠结肠癌细胞的生长[Staley等，Cell Growth & Differentiation，8，269-74，(1997)]，提示Src抑制剂将延缓肿瘤生长。除了它在细胞增殖中的作用外，Src也在应激反应途径，包括低氧反应中起作用，使用表达反义Src信息的结肠肿瘤细胞的裸鼠研究减少了血管形成[Ellis等，J.Biol.Chem.，273，1052-7(1998)]，这表明Src抑制剂为抗血管生成药和抗增生药。
Src除了在癌症中的作用外，它似乎也在骨质疏松中起作用。发现src产生缺乏的基因工程小鼠表现出骨硬化症，而不能重吸收骨[Soriano，P.，Cell，64，693(1991)；Boyce，B.F.，J.Clin.Invest.，90，1622(1992)]。这种缺陷的特征在于缺乏破骨细胞活性。由于破骨细胞通常表达高水平的Src，Src激酶活性的抑制作用可用于治疗骨质疏松[Missbach，M.，Bone，24，437(1999)]。
除EGFr外，还有几种其它的RTKs，包括FGFr，成纤维细胞生长因子(FGF)的受体；flk-1，也称作KDR，及flt-1，血管内皮生长因子(VEGF)的受体；以及PDGFr，血小板衍生生长因子(PDGF)的受体。新血管的形成，一种已知为血管生成的过程，对肿瘤生长是必要的。两种天然的血管生成抑制剂，制管张素和endostatin，极大地抑制了各种实体瘤的生长。[O’Reilly，M.S.，Cell， 79，315(1994)；O’Reilly，M.S.，Nature Medicine，2，689(1996)；O’Reilly，M.S.，Cell，88，277(1997)]。由于已知FGF和VEGF刺激血管生成，它们的受体的激酶活性的抑制作用将阻断这些生长因子的生血管作用。此外，受体酪氨酸激酶tie-1和tie-2在血管生成中也起着关键的作用[Sato，T.N.，Nature，376，70(1995)]。抑制FGFr、flk-1、flt-1、tie-1或tie-2的本发明化合物可通过它们对血管生成的作用抑制肿瘤生长。在许多生理学条件下，例如伤口愈合，女性生殖和胎儿发育中，正常的血管生成是需要的。异常的或病理性的血管生成与下列疾病有关肿瘤疾病包括实体瘤生长、转移和Karposi’s肉瘤；各种眼疾包括糖尿病性视网膜病和黄斑变性；炎性疾病包括类风湿性关节炎和骨关节炎；皮肤病包括牛皮癣、湿疹和硬皮病；以及溃疡性结肠炎和儿童血管瘤[Toi，M.等，Breast Cancer Res.And Treat.，36，192-204(1995)；Folkman，J.，Nature Medicine，1，27-31(1995)；Jackson，J.R等，FASEB J.，11，457-465(1997)]。已表明VEGF功能的抑制可抑制肿瘤的发展[Borgstrom，P.等，Cancer Res.，56，4032-4039(1996)；Kim，J.K.等，Nature，362，841-844(1993)]和视网膜新血管生成[Aiello，L.P.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，92，10457-10461(1995)]以及在糖尿病模型中葡萄糖介导的血管功能障碍[Tilton，R.G.等，J.Clin.Invest.，99，2192-2202(1997)]。
PDGF为平滑肌细胞(SMCs)的有效生长因子和化学引诱物，血管成形术后的冠状动脉的再狭窄部分是由于对增加的PDGF水平的反应而导致SMCs增殖增加引起的。因此，抑制PDGFr的激酶活性的化合物可用于肿瘤再狭窄。此外，由于PDGF和PDGFr在几种类型的人的神经胶质瘤中的过度表达，能够抑制PDGFr活性的小分子具有作为抗癌治疗剂的潜在用途[Nister，M.，J.Biol.Chem.266，16755(1991)；Strawn，L.M.，J.Biol.Chem.269，21215(1994)]。
根据本发明，在此描述的三环系将如下面的代表性的结构式所表明的进行编号(其中U＝N或O或S) 未报道具有作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的生物活性的、包含烟腈环的全芳族稠合的三环化合物。WO-9843960中描述的3-氰基喹啉衍生物已被公开作为酪氨酸激酶的抑制剂。已描述了带有4-(2-甲基苯胺基)取代基的3-氰基喹啉在高浓度时具有胃(H+/K+)-ATP酶(ATPase)抑制活性[Ife R.J.等，J.Med.Chem.，35(18)，3413(1992)]。然而，在上面的出版物中没有涉及含有烟腈环的任何全芳族三环化合物。
在WO-9713760中，公开了一系列报告为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的含有吡啶环(和嘧啶)的稠合的三环化合物。然而，它载明在吡啶氮的间位只带有氢原子。未要求保护在该位置上具有氰基取代基的化合物。在两个专利AU 8767450和US 4952584中，公开了作为抗焦虑药和抗抑郁药的4-氨基-9H-吡啶并-(2，3-b)-吲哚-3-羧酸衍生物。未要求保护相应的3-氰基取代基。在EP 755934中，公开了作为内皮缩血管肽受体拮抗剂的含有烟腈环的稠合三环化合物。然而，这些衍生物不具有本发明化合物中含有的取代基的独特组合。特别是，它载明这些化合物具有直接连接于吡啶氮对位的芳族取代基。这样的取代基在本发明中未要求保护。类似地，WO 9705137中要求保护的一系列化合物确实包括含有烟腈环的三环类，但是在吡啶氮的对位连接有氢或简单的烷基链。这样的取代基在本发明中未要求保护。有几个专利公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的取代的喹啉化合物，但这些化合物都不具有3-氰基取代基1.国际专利WO-9813350描述了3-氟代喹啉和喹啉酪氨酸激酶抑制剂。2.WO-9609294公开了蛋白酪氨酸激酶抑制剂，它们包括在5-8位具有多种取代基的4-苯胺基喹啉，但它们也必须在3位上有氢原子。3.US专利5480883公开了为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的喹啉衍生物，但这些衍生物没有本发明化合物具有的独特的取代基组合，包括3-氰基。
除了上述化合物外，已知某些含嘧啶环的三环化合物为蛋白酪氨酸激酶抑制剂。WO-9749688、WO-9519970、美国专利5679683和上文提及的WO-9713760公开了为酪氨酸激酶抑制剂的各种三环杂环类。其它的专利申请WO-9802434、WO-9730044和EP-837063描述了在5-8位由一个或更多个的任选取代的5-或6-元杂环取代的喹唑啉类。
除了上述的专利申请，一些出版物描述了含4-苯胺基嘧啶环的稠合三环类Rewcastle G.W.等，J.Med.Chem.，39，918(1996)；Bencteux，E.等，J.Heterocycl.Chem.，34，1375，(1997)；Palmer B.D.等，J.Med.Chem.，40，1519(1997)；及Zhou，H.等，Book of Abstracts，210thACS National Meeting，Chicago，IL，8月20-24日(1995)，Issue Pt.2，MEDI-017。未有出版物描述作为PTK抑制剂的含烟腈环的稠合三环化合物。
发明概述本发明涉及某些具有以下结构的式1的蛋白激酶抑制剂或其药学上可接受的盐 其中Ar为3-7个碳原子的环烷基，它可由一个或更多个的1-6个碳原子的烷基任选取代；或Ar为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基和苯甲酰基氨基；或Ar为8-12个原子的双环芳环或双环杂芳环系，其中双环杂芳环可含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中双环芳环或双环杂芳环可以由独立选自以下的取代基任选一-、二-、三或四-取代卤素、氧代基、硫代羰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(thiophenoxy)、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 A’为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可以由独立选自以下的取代基任选一-或二-取代1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤素、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；T在A’碳上取代且为-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-SO(CH2)m-、-SO2(CH2)m-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO-、-(CH2)mSO2-或-(CH2)mNR-；L为由独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代的苯环1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤素、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或L为5-或6-元杂芳环，其中该杂芳环含有1-3个选自N、O和S的杂原子，且所述杂芳环可以由选自以下的取代基任选一-或二-取代卤素、氧代基、硫代羰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；m是0-3；n是0-1；X为NH、O、S或NR；R为1-6个碳原子的烷基；Y和Z均为碳或N；则式1的环结构为稠合的5，6，6或6，6，6三环；或Y和Z之一为N、O或S，而另一个为两个端环之间的一个键；则式1的环结构为稠合的5，5，6或6，5，6三环；或Y或Z之一为N，而另一个为碳；则式1的环结构为稠合的5，6，6或6，6，6三环； 为 或 A和D各自独立为碳、N、O或S；B为碳或N；虚线表示任选的双键；R1、R2、R3和R4各自独立为不存在、氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、2-6个碳原子的链炔基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链炔基亚磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的二烷基氨基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、2-7个碳原子的链烯酰基氧基甲基、2-7个碳原子的链炔酰基氧基甲基、叠氮基、苯甲酰基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、其中烷基为1-6个碳原子的吗啉代-N-烷基、其中烷基为1-6个碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中任何一个烷基为1-6个碳原子的N-烷基-哌嗪基-N-烷基、3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、2-8个碳原子的烷氧基烷基或苯基；V为(CH2)m、O、S或NR6；R7为NR6R6、OR6、J、N(R6)3+或NR6(OR6)；M为NR6、O、S、N-[(C(R6)2)pNR6R6]或N-[(C(R6)2)p-OR6]；W为NR6、O、S或一个键；Het为选自以下的杂环吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧六环、1，3-二氧戊环、吡咯和四氢吡喃；其中所述杂环在碳或氮上由R6任选一-或二-取代；在碳上由羟基、-N(R6)2或-OR6任选一-或二-取代；在碳上由一价基团-(C(R6)2)sOR6或-[(C(R6)2)sN(R6)2]任选一-或二-取代；或在饱和碳上由二价基团＝O或-O(C(R6)2)sO-任选一-或二-取代；Ph为由以下基团任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、三氟甲基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、巯基、巯基甲基、-N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)sOR6、-[(C(R6)2)sN(R6)2]或-(C(R6)2)kHet；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的链烷酰基、2-7个碳原子的氨基甲酰基烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、3-6个碳原子的羟基环烷基或2-7个碳原子的羧基烷基；或R6为由独立选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯基卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基或1-6个碳原子的烷基；R8和R9各自独立为-[(C(R6)2)rNR6R6]和-[(C(R6)2)rOR6]；J独立为氢、氯、氟或溴；g＝1-6；k＝0-4；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；条件是当 为 时，A和B或B和D之间的至少一个键必须为双键，而另一个键为单键；A、B和D中至少一个不是碳；A、B或D中只有一个可以是O或S；当A、B或D为O或S时，相邻的原子必须是碳；条件是当R5连接于氮原子时，则产生的结构不包括-N-C-N-或-O-C-N-基团；而当R5连接于氧原子时，则产生的结构不包括-N-C-O-基团；条件是当R6为2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的链炔基时，则链烯基或链炔基部分通过链烯基或链炔基链上的饱和碳原子连接于氮或氧原子上；条件是当V为NR6和R7为NR6R6、N(R6)3+或NR6(OR6)时，则g＝2-6；条件是当M为O或S和R7为OR6时，则p＝1-4；条件是当V为NR6、O、S时，则k＝2-4；条件是当V为O或S和M或W为O或S时，则k＝1-4；条件是当W不是通过氮原子与Het连接的键时，则q＝2-4；和最后的条件是，当W是通过氮原子与Het连接的一个键和V为O或NR6或S时，则k＝2-4。
本发明还涉及制备式1化合物的方法和使用式1化合物的方法。发明详述本发明涉及含有以上式1的烟腈环的取代的芳族三环化合物及其药学上可接受的盐。本发明的化合物抑制某些蛋白激酶的作用，由此抑制特定的细胞类型的异常生长。因此，本发明的化合物用于治疗或抑制由这些蛋白激酶失调引起的某些疾病。本发明的化合物为抗癌药，因而用于治疗或抑制哺乳动物的癌症。此外，本发明的化合物用于治疗和抑制多囊性肾病和结肠息肉。
所述药学上可接受的盐为用于制药工业中的任何常规已知的盐，包括衍生自如下无机酸和有机酸的那些盐，例如乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似已知的可接受的酸。
在本申请中，在其中取代基、部分或基团为二-、三-和/或四-取代的那些情况下，应该理解在所述取代基、部分或基团上的2、3和/或4个取代基可以是相同的或不同的。
本领域的技术人员应该理解，式1化合物的杂芳基或双环杂芳基环不含有O-O、S-S或S-O键，因为那样它们将会不稳定。优选的双环芳基或双环杂芳基环系包括萘、1，2，3，4-四氢化萘、茚满、2，3-二氢-1-茚酮、1，2，3，4-四氢喹啉、1，5-二氮杂萘、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代-苯并噻吩、吲哚、二氢吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氢吲哚、吲唑、1，3-苯并二氧杂戊环(benzodioxole)、苯并噁唑、嘌呤、苯邻二甲酰亚胺、香豆素、苯并-γ-吡喃酮、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]哒嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹诺酮、1(2H)-异喹诺酮、2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑、1，2-亚甲基二氧基苯、2-羟吲哚、1，4-苯并异噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、异喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、2，3-二氮杂萘、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-2，3-二氮杂萘、2-氧代-1，2-二氢喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂或肉啉。
当L为5或6元杂芳环时，优选的杂芳环为吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1，2，4-三唑。
所述双环芳基或双环杂芳基的任一个环或两个环可以是完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的。所述双环芳基或双环杂芳基部分上的氧代取代基意指碳原子之一具有羰基。所述双环芳基或双环杂芳基部分上的硫代羰基取代基意指碳原子之一具有硫代羰基。
当L为5或6元杂芳环时，它可以是完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的。所述杂芳环可以通过碳或氮连接于A’上。所述杂芳环上的氧代取代基意指碳原子之一具有羰基。所述杂芳环上的硫代羰基取代基意指碳原子之一具有硫代羰基。
所述烷基、烷氧基、链烷酰基氧基、烷氧基甲基、链烷酰基氧基甲基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、链烷酰基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基烷氧基和N，N-二烷基氨基烷氧基的烷基部分包括直链以及分支的碳链。环烷基、N-环烷基氨基、N-环烷基-N-烷基氨基烷基、N，N-二环烷基氨基烷基、环烷硫基和氮杂环烷基取代基的环烷基部分包括单纯的碳环以及含烷基取代基的碳环。链烯基、链烯基氧基、链烯基亚磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链以及分支的碳链两者及一个或更多个不饱和部位和所有可能的构型异构体。链炔基、链炔基亚磺酰氨基、链炔基氧基取代基的链炔基部分包括直链以及分支的碳链两者及一个或更多个不饱和部位。羧基定义为-CO2H基团。2-7个碳原子的烷氧羰基被定义为-CO2R”基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。羧基烷基定义为HO2C-R-基团，其中R为1-6个碳原子的二价烷基。烷氧羰基烷基定义为R”O2C-R-基团，其中R为二价烷基并且其中R”和R可以相同或不同，并且一起具有2-7个碳原子。链烷酰基定义为-COR”基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。链烯酰基定义为-COR”基团，其中R”为2-6个碳原子的链烯基。链烷酰基氧基定义为-OCOR”基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。链烷酰基氧基甲基定义为R”CO2CH2-基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。烷氧基甲基定义为R”OCH2-基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。烷基亚硫酰基定义为R”SO-基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基定义为R”SO2-基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基、链炔基亚磺酰氨基定义为R”SO2NH-基团，其中R”分别为1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的链炔基。N-烷基氨基甲酰基定义为R”NHCO-基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定义为R”R’NCO-基团，其中R”为1-6个碳原子的烷基，R’为1-6个碳原子的烷基且R’和R”可以相同或不同。
Het为如上定义的杂环，在某些情况下，当Het由＝O(羰基)取代时，该羰基可被水合。当q＝0时，Het可通过杂环上的碳原子连接于W上，或者当Het为含氮杂环(它还含有饱和的碳-氮键)时，这样的杂环可通过氮连接于碳上(当W为一个键时)。当q＝0和Het为含氮杂环(它还含有不饱和的碳-氮键)时，所述杂环的该氮原子可连接于碳上(当W为键时)并且生成的杂环将带有一个正电荷。当Het被R6取代时，这样的取代可以是在环碳上，或者在含氮杂环(它还含有饱和的碳-氮键)的情况下，该氮可被R6取代，或在含氮杂环(它还含有不饱和的碳-氮键)的情况下，该氮可被R6取代，在这样的情况下，所述杂环将带有一个正电荷。优选的杂环包括吡啶、2，6-二取代的吗啉、2，5-二取代的硫代吗啉、2-取代的咪唑、取代的噻唑、N-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。
本发明的化合物可含有一个或更多个不对称碳原子；在这样的情况下，本发明的化合物包括单一的非对映体、外消旋体及其单一的R和S对映体。本发明的某些化合物可以含有一个或更多个双键；在这样的情况下，本发明的化合物包括每种可能的构型的异构体以及这些异构体的混合物。
本发明的优选化合物选自 和 其中Ar、R1、R2、R3和R4如上定义。
本发明的更优选的化合物描述如下。除非下面另外指明，所述取代基如上定义。
A.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 B.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 或 其中X选自NH、硫或氧。
C.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 或 其中X选自NH、硫或氧。
D.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 和 其中R2为氢、氨基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)-V-，R5-CONH(CH2)q-， E.具有下面结构的根据式1的化合物 和 R2为氢、氨基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-，
F.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 R1为氢、羟基甲基、氨基甲基、2-6个碳原子的N-烷基氨基甲基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、4-9个碳原子的N-环烷基氨基甲基、5-16个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基甲基、吗啉代-N-甲基、哌啶子基-N-甲基、N-烷基-哌嗪基-N-甲基其中烷基具有1-6个碳原子、3-6个碳原子的氮杂环烷基-N-甲基、3-7个碳原子的N-(羟基烷基)氨基甲基、5-12个碳原子的N，N-二(羟基烷基)氨基甲基、4-9个碳原子的N-(羟基环烷基)氨基甲基、6-16个碳原子的N-(羟基环烷基)-N-(羟基烷基)氨基烷基或7-18个碳原子的N，N-二(羟基环烷基)氨基甲基；R2为氢；R3为氢、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的羟基烷基、2-6个碳原子的巯基烷基、苯基、苄基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-。
G.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 R2和R3为氢。
H.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 R3为氢。
I.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 R2为氢、氨基、羟基氨基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链炔基亚磺酰氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R3为氢、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的羟基烷基、2-6个碳原子的巯基烷基、苯基、苄基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R8)2)q-W-(C(R6)2)p-。
J.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐
K.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R1和R4为氢。
L.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R4为氢；和取代基R1、R2和R3中的1个或2个如上定义，其余的为氢。
M.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R4为氢；和取代基R1、R2和R3中的1个或2个如上文所述，其余的为氢。
N.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R2为氢、氨基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-。
O.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R2为氢、氨基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的二烷基氨基、 或R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R8)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-。
P.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R1为氢、羟基甲基、氨基甲基、2-6个碳原子的N-烷基氨基甲基、3-
12个碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、4-9个碳原子的N-环烷基氨基甲基、5-16个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基甲基、吗啉代-N-甲基、哌啶子基-N-甲基、N-烷基-哌嗪基-N-甲基其中烷基具有1-6个碳原子、3-6个碳原子的氮杂环烷基-N-甲基、3-7个碳原子的N-(羟基烷基)氨基甲基、5-12个碳原子的N，N-二(羟基烷基)氨基甲基、4-9个碳原子的N-(羟基环烷基)氨基甲基、6-16个碳原子的N-(羟基环烷基)-N-(羟基烷基)氨基烷基或7-18个碳原子的N，N-二(羟基环烷基)氨基甲基；R2为氢；R3为氢、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的羟基烷基、2-6个碳原子的巯基烷基、苯基、苄基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-。
Q.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R2和R3为氢。
R.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R3为氢。
S.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R2为氢、氨基、羟基氨基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链炔基亚磺酰氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R3为氢、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的羟基烷基、2-6个碳原子的巯基烷基、苯基、苄基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-。
T.具有下面结构的根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R1和R4为氢。
另一组优选的本发明的化合物为这样一些化合物，其中1)Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 2)X为NH、S或O；3)R2为氢、氨基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， 当R2为H时，该化合物是特别优选的；4)R1为氢、羟基甲基、氨基甲基、2-6个碳原子的N-烷基氨基甲基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、4-9个碳原子的N-环烷基氨基甲基、5-16个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基甲基、吗啉代-N-甲基、哌啶子基
-N-甲基、N-烷基-哌嗪基-N-甲基其中烷基具有1-6个碳原子、3-6个碳原子的氮杂环烷基-N-甲基、3-7个碳原子的N-(羟基烷基)氨基甲基、5-12个碳原子的N，N-二(羟基烷基)氨基甲基、4-9个碳原子的N-(羟基环烷基)氨基甲基、6-16个碳原子的N-(羟基环烷基)-N-(羟基烷基)氨基烷基或7-18个碳原子的N，N-二(羟基环烷基)氨基甲基；和/或5)R3为氢、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的羟基烷基、2-6个碳原子的巯基烷基、苯基、苄基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，当R3为H时，该化合物是特别优选的。本发明的特别优选的化合物包括a)4-(4-苯氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，b)4-(3-氯-4-氟代苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，c)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，d)7，8-二甲氧基-4-(4-苯氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，e)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，f)4-(3-氯-4-氟代苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，g)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，h)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二羟基苯并[g]喹啉-3-腈，i)8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，j) 9-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)吡啶并[2，3-g]喹喔啉-8-腈，k) 8-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，l) 2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，m) 2-氨基-8-(4-苯氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，n) 8-(3-溴-苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，o) 8-(2-溴-4-氯代苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，p) 8-(2-溴-4-氯-5-甲氧基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，q) 8-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，r) 8-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，s) 8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，t) 8-(4-苯氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，u) 2-(氯代甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，v) 2-(4-吗啉基甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，w) 8-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-[2-(4-吗啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，x) 3-[2-(4-吗啉基)乙基]-8-(4-苯氧基苯胺基)-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，y) 8-[(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，z) 4-(3-溴代苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，aa)4-(4-氯-2-氟代苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，bb)4-(2，4-二氯苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，cc)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，dd)4-(4-苯氧基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ee)4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ff)4-(4-氯-2-氟代苯氧基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，gg)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，hh)8-氨基-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ii)4-(3-溴代苯胺基)-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，jj)6-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，kk)4-(3-溴代苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，ll)4-(4-氯-2-氟代苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，mm)4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，nn)4-(4-苯氧基苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，oo)4-(4-氯-2-氟代苯氧基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，pp)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，qq)4-(3-溴代苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，rr)8-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ss)N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-8-基]丙烯酰胺，tt)N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基]丙烯酰胺，uu) 4-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，vv) 4-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，ww) 4-(2，4-二氯苯胺基)-7-羟基苯并[g]喹啉-3-腈，xx) 4-(2，4-二氯苯胺基)-8-羟基苯并[g]喹啉-3-腈，yy) 4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，zz) 4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，aaa)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，bbb)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ccc)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ddd)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，eee)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，fff)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ggg)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，hhh)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，iii)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，jjj)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，kkk)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，lll)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基(sulfanyl))苯基氨基]-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mmm)8-(2-氯代乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，nnn)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ooo)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，ppp)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，qqq)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯并[g]喹啉-3-腈，rrr)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，sss)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ttt)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，uuu)8-(3-氯代丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，vvv)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，www)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，xxx)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，yyy) 4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，zzz) 8-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，aaaa)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，bbbb)8-(2-氯代乙氧基)-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，cccc)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，dddd)4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，eeee)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，ffff)8-(2-氯代乙氧基)-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基苯并[g]喹啉-3-腈，gggg)8-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，hhhh)7-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，iiii)8-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，jjjj)7-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，kkkk)7-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，llll)8-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mmmm)4-(4-苄氧基-3-氯代苯基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，nnnn)4-(4-苄氧基-3-氯代苯基氨基)-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，oooo)7-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，pppp)8-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，qqqq)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-乙氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，rrrr)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ssss)({2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-8-乙氧基苯并[g]喹啉-7-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基-氨基)-乙酸乙酯，tttt)({2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基氨基)-乙酸乙酯，uuuu)2-(氨基甲酰基甲基-{2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酰胺，vvvv)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，wwww)4-(2，4-氯苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，xxxx)8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，yyyy)7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，zzzz) 7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，aaaaa)8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，bbbbb)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ccccc)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ddddd)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，eeeee)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，fffff)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ggggg)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，hhhhh)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，iiiii)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，jjjjj)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，kkkkk)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，lllll)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mmmmm)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并喹啉-3-腈，nnnnn)4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ooooo)4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ppppp)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，qqqqq)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，rrrrr)4-(4-苄氧基-3-氯代苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，sssss)4-(4-苄氧基-3-氯代苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ttttt)8-(苄氧基)-4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，和uuuuu)4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，或其药学上可接受的盐。
用作制备上述式1化合物的中间体的化合物也包括在本发明中。这样的中间体特别包括下面的化合物a)4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，b)4-氯代苯并[g]喹啉-3-腈，c)3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-6，7-二甲氧基萘-2-羧酸甲酯，d)7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，e)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，f)7-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈，g)6，7-二氨基-4-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，4-二氢-喹啉-3-腈，h)8-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-5，8-二氢[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，i)8-氧代-5，8-二氢[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，j)8-氯代[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，k)2-氨基-8-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-5，8-氢咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，l)2-氨基-8-氧代-5，8-二氢咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，m)2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，n)8-氧代-5，8-二氢咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，o)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，p)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酰胺，q)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(4-苯氧基苯基)甲酰胺，r)7-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈，s)6-氨基-7-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈，t)3-[2-(4-吗啉基)乙基]-8-氧代-5，8-二氢-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，u)8-氯-3-[2-(4-吗啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，v)1，4-二氢-7-巯基-6-硝基-4-氧代-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-3-喹啉腈，w)8-羟基[1，3]噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，x)3-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，y)4-羟基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，z)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，aa)4-羟基-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，bb)4-氯-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，cc)4-氯-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，dd)3-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，ee)4-羟基苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，ff)4-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，gg)7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，hh)8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，ii)4-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，jj)4-氯-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，kk)7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯，ll)6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯，mm)3-氨基-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯，nn)3-氨基-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯，oo)8-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，pp)7-(2-氯乙氧基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，qq)4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，rr)4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ss)7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，tt)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，uu)8-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，及vv)4-氯-8-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈。
由式6包括的本发明的化合物和中间体的制备可以如下文和流程1中所述制备，其中Ar、X和n如上定义。R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、2-6个碳原子的链炔基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链炔基亚磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基或2-12个碳原子的二烷基氨基；R7-(C(R6)2)g-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-其中V、R6、R7、W、Ph、g、k和q如上定义。
在有或无溶剂的情况下，使3-氨基-2-萘甲酸(实施例2)与二甲基甲酰胺缩二甲醇(dimethyl acetal)反应，得到式3中间体。使3与通过使用碱如正丁基锂等制备的乙腈的锂阴离子在惰性溶剂中反应，得到3-氰基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉4或其3-氰基-4-羟基苯并[g]喹啉互变异构体。在有或无溶剂的情况下，将4与氯化剂如磷酰氯或草酰氯一起加热，得到相应的4-氯-3-氰基苯并[g]喹啉。使4-氯-3-氰基苯并[g]喹啉与式5(HX-(CH2)n-Ar，其中Ar、X和n如上定义)的亲核试剂胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇试剂缩合，得到式6的3-氰基苯并[g]喹啉。通过将该反应混合物与1当量吡啶盐酸盐一起加热或通过在惰性溶剂中使用碱如三烷基胺、氢化钠，在醇溶剂中使用醇钠或醇钾，或者通过使用过渡金属催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)等，与配体如(但不限于)2-二环己基膦酰基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯和磷酸钾等一起，在惰性溶剂中，可加速这种缩合。在这些情况下，当所述取代基可能含有不对称碳原子时，所述中间体可作为外消旋体或作为单独的R或S对映体来使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在取代基可能含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。当Ar含有伯氨基或仲氨基或羟基时，在与取代的4-氯-3-氰基苯并[g]喹啉反应前保护这些基团可能是必要的。合适的保护基团包括，但不限于叔丁氧基羰基(BOC)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、苄氧基羰基(CBZ)和苄基(Bn)保护基团。上面所列的第一个保护基团可以通过用酸如三氟乙酸处理从式6的终产物中除去，第二个保护基团可用氟化物盐如氟化铯或氟化四丁基铵除去。后两种保护基团可以通过催化氢化或在氨水中的钠除去。在这些情况下，当Ar含有羟基时，在最终产物形成前，所述羟基可能必须首先被保护。合适的保护基团包括，但不限于，叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基或苄基保护基团。上面所列的前两种保护基团可以通过用酸如乙酸或盐酸处理从式6的终产物中除去，而后面的保护基团可以通过催化氢化除去。式2的3-氨基-2-萘甲酸或者是可市售获得的，或者可通过本领域已知的方法，由以下参考文献详述的化合物制备Zhu，Z.；Drach，J.C.；Townsend，L.B.J.Org.Chem.，63，977-983，(1998)；Kienzle，F.Helv.Chim.Acta.，63，2364-2369，(1980)，Kobayashi，K，；Kanno，C；Seko，S.；Suginome，H.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1.，3111-317，(1992)，Levy，L A.Synth.Commun.，13，639-48(1983)和Moder，K.P.；Leonard，N.J.J.Am.Chem.Soc.，104，2613-24(1982)。
本领域技术人员应该认识到苯并喹啉互变异构体的4-羟基取代基可以转化为离去基团如卤素、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、芳基-或烷基-磺酸根，优选三氟甲磺酸根等。
流程1 如下和在流程1’中所述也可以制备中间体3。
使取代的萘并[2，3-c]呋喃-1，3-二酮化合物(McOmie，John F.W.；Perry，David H.Synthesis(1973)，第7期，416-417)在有或无碱如氢化钠的情况下，与醇如甲醇反应，得到取代的3-(甲氧基羰基)-2-萘甲酸，为几何异构体的混合物(若R1’不同于R4’和/或R2’不同于R3’)。在惰性溶剂中，用二苯基磷酰基叠氮化物和碱如三乙胺处理3-(甲氧基羰基)-2-萘甲酸，接着用丙酮水溶液或类似物进行后处理，得到相应的取代3-氨基-2-萘甲酸甲酯，再在有或无溶剂的情况下，使其与二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，得到式3中间体(几何异构体3’(若R1’不同于R4’和/或R2’不同于R3’))。几何异构体的分离可在制备式3中间体的任何步骤中通过硅胶层析或经其它纯化方法进行。上述化学转变可对每个异构体分别进行。如果将式3和3’的几何异构体的混合物转变为式6化合物，可以对式6产物的混合物或在该程序中形成的任何中间体进行层析分离。
流程1’ 如下和在流程1”中所述也可以制备中间体4。
使具有富含电子的R2’和R3’取代基，如1-6个碳原子的烷氧基或例如式R7-(C(R6)2)g-V-的卤代烷氧基部分(其中R6为氢，R7为卤素，V为氧和g＝2-6)的苯基化合物与甲醛和盐酸的水溶液反应，得到取代的1，2-双(氯代甲基)苯中间体。在乙酸中加热这些取代的1，2-双(氯代甲基)苯中间体和乙酸钠，得到相应的取代1，2-双(乙酰氧基甲基)苯化合物，该化合物可通过与氨-饱和的甲醇或氢氧化钠水溶液反应转化为相应的1，2-双(羟甲基)苯中间体。通过在惰性溶剂如二氯甲烷中，用草酰氯、二甲亚砜和三乙胺氧化取代的1，2-双(羟甲基)苯中间体，得到取代的苯二醛中间体。使取代的苯二醛中间体与过量的3-硝基丙酸酯如3-硝基丙酸乙酯(如Kienzle，F.Helv.Chim.Acta.，63，2364-2369，(1980))，和乙醇钠在乙醇中反应，得到相应的3-硝基-2-萘甲酸乙酯中间体，为几何异构体的混合物(若R2’不同于R3’)。在四氢呋喃中，通过披钯碳或披铂碳催化氢化还原取代的3-硝基-2-萘甲酸乙酯中间体，得到取代的3-氨基-2-萘甲酸乙酯中间体，为几何异构体的混合物(若R2’不同于R3’)。在有或无溶剂的情况下，使取代的3-氨基-2-萘甲酸乙酯中间体与二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，接着与通过使用碱如正丁基锂等制备的乙腈的锂阴离子在惰性溶剂中反应，得到3-氰基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉4(和几何异构体4’(若R2’不同于R3’))或其3-氰基-4-羟基苯并[g]喹啉互变异构体。几何异构体的分离可在制备式4中间体的任何步骤通过硅胶层析或经其它纯化方法进行。上述化学转变可对每个异构体分别进行。如果将式4和4’的几何异构体的混合物转变为式6化合物，可以对式6产物的混合物或在该程序中形成的任何中间体进行层析分离。
流程1”
如下和在流程1中所述也可以制备中间体4。
通过如下列参考文献详述的本领域已知的方法，可以合成为区域异构体纯形式的双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-7-腈，其中R1’、R2’和R3’取代基为1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基或式Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-(其中R6为氢，W为一个键，V为氧和k＝0，q＝1)的苄氧基Kametani，T.等，J.Het.Chem，11，179，(1974)，Kametani，T.；Kondoh，H.；Tsubuki，M.；Honda，T.J.Chem.Soc Perkin Trans.1，5(1990)，Kametani，T.；Kato，Honda，T.Fukumoto，K.J.Chem.Soc Perkin1，2001(1990)，Kametani，T.；Kajiwara，M.；Takahashi，T.；Fukumoto，K.Tetrahedron，31，949(1975)和Honda，T.Toya，T.Heterocycles，33，291(1992)。于约-78℃等条件下，使取代的双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-7-腈与碱如(双三甲基甲硅烷基)氨化钠或正丁基锂反应，得到相对于氰基的相应的α阴离子，然后使其与合适的亲电试剂如取代的二苯基二硫醚PhSSPh(其中Ph如上定义)反应，温热至室温后得到取代7-苯硫基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈。于0℃，使这些中间体与酯如(但不限于)乙酸叔丁酯的溴化镁盐在惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃等中反应，得到相对应的取代3-氨基-3-(7-苯硫基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)-丙烯酸叔丁酯。在高沸点溶剂如二氯代苯等中使这些加成物回流0.5-3小时，得到取代的3-氨基-萘-2-羧酸叔丁酯。在有或无溶剂的情况下，使取代的3-氨基-2-萘甲酸叔丁酯中间体与二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，接着与使用碱如正丁基锂等制备的乙腈的锂阴离子在惰性溶剂中反应，得到3-氰基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉4或其3-氰基-4-羟基苯并[g]喹啉互变异构体。
流程1 通过任何已知的常规技术可以实现R1’、R2’、R3’和R4’基团转化为R1、R2、R3和R4基团，例如当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为甲氧基时，通过与脱甲基剂如三溴化硼在惰性溶剂中反应或通过在有或无溶剂的情况下，与氯化吡啶鎓一起加热，可以将其转化为相应的羟基；当式6的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为式Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-(其中R6为氢，W为一个键，V为氧和k＝0，q＝1)的苄氧基时，通过与脱苄基剂如三溴化硼在惰性溶剂中反应、与三氟乙酸反应或用催化剂如披钯碳进行催化氢化，可以将其转化为相应的羟基；当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为羟基时，通过与适宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶剂中反应(使用吡啶或三烷基胺作为碱)，可以将其转化为相应的1-6个碳原子的链烷酰基氧基；当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为羟基时，通过与适宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶剂中反应(使用吡啶或三烷基胺作为碱)，可以将其转化为相应的1-6个碳原子的链烯酰基氧基；当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为羟基时，通过与适宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶剂中反应(使用吡啶或三烷基胺作为碱)，可以将其转化为相应的1-6个碳原子的链炔酰基氧基；当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为羟基时，通过在惰性溶剂中与烷基或苯基取代的异氰酸酯，R5-N＝C＝O反应，或使用碱如吡啶，与试剂(R5)2NCOCl反应，可以将其转化为相应的基团 其中R5如上定义；当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为羟基时，通过在惰性溶剂中与适宜取代的醇(使用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯)反应，可以将其转化为相应的基团 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，其中V为氧，R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、p和q如上定义，g＝2-6和k＝2-4，或者作为一种替代方法，首先与试剂如(但不限于)溴代烷基氯或对甲苯磺酸氯代烷基酯反应，得到中间体卤代烷氧基，接着通过与适宜取代的亲核试剂反应，将其转化为上述基团；当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为羟基时，通过在惰性溶剂中，用三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰胺和碱如三乙胺首先转化为三氟甲磺酸酯，然后在钯(O)催化剂如四(三苯膦)合钯的存在下，在1-6个碳原子的醇溶剂中，与一氧化碳反应，可以将其转化为2-7个碳原子的烷氧基羰基；当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为2-7个碳原子的烷氧基羰基时，通过在惰性溶剂中，用适宜的还原剂如硼氢化锂或氢化铝锂还原，可以将其转化为相应的羟甲基；所述羟甲基又可通过在惰性溶剂中，与卤化试剂反应依次转化为相应的卤代甲基，如与三溴化磷反应，得到溴代甲基，或与五氯化磷反应得到氯代甲基。在惰性溶剂中，用吡啶或三烷基胺作为碱，用合适的酰氯、酸酐或混合酸酐可以酰化所述羟甲基，得到本发明的具有相应的2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、2-7个碳原子的链烯酰基氧基甲基或2-7个碳原子的链炔酰基氧基甲基的化合物。
当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为卤代甲基时，通过在惰性溶剂如二氧六环或乙腈中，在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，与适宜取代的醇、胺或硫醇反应，可以将其转化为相应的基团 R8R9-CH-M-CH2-，Het-(C(R6)2)q-W-CH2-，R7-(C(R6)2)p-M-CH2-，其中R6、R7、R8、R9、M、W、Het、p和q如上定义。
当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为2-7个碳原子的烷氧基羰基时，通过在醇溶剂如乙醇中与强碱如氢氧化钠水溶液反应，可以将其转化为相应的羧基；当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为羧基时，通过在惰性溶剂中，与卤化剂如磷酰氯或草酰氯反应，或者作为一种选择，通过在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，与偶合剂如(但不限于)羰基二咪唑反应活化，接着与适宜的胺反应，可以将其转化为氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基氨基甲酰基或N，N-二烷基氨基甲酰基；当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为羧基时，通过在惰性溶剂如二氧六环中与二苯基磷酰基叠氮化物和叔丁醇一起加热，接着用强酸如盐酸或三氟乙酸处理，可以将其转化为氨基；当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为氨基时，通过在惰性溶剂中加热，用至少两个当量的1-6个碳原子的烷基卤进行烷基化，可以将其转化为相应的2-12个碳原子的二烷基氨基；当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为氨基时，通过在惰性溶剂中使用碱如三乙胺或吡啶的情况下，分别与烷基磺酰氯、链烯基磺酰氯或链炔基磺酰氯反应，可以将其转化为相应的2-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基或链炔基亚磺酰氨基；当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为氨基时，通过在惰性溶剂中加热，用1当量的1-6个碳原子的烷基卤进行烷基化，或者通过在质子溶剂如水或醇或其混合物中，用1-6个碳原子的醛和还原剂如氰基硼氢化钠进行还原烷基化，可以将其转化为相应的1-6个碳原子的烷基氨基；当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为氨基时，通过在有机碱如吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中，与适宜取代的酰氯或磺酰氯或其混合酸酐(由相应的羧酸制备)反应，可以将其转化为相应的基团R5-CONH， 其中R5如上定义。
当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为氨基时，通过在惰性溶剂中，与烷基或苯基取代的异氰酸酯，R5-N＝C＝O反应，或与烷基或苯基取代的异硫氰酸酯，R5-N＝C＝S反应，可以将其转化为相应的基团 其中R5如上定义。
当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’中的一个或更多个为氨基时，通过在碱如吡啶的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，与光气反应，得到异氰酸酯，再用过量的醇R5-OH处理，可以将其转化为相应的基团 其中R5如上定义。
在这些情况下，当式6或中间体的R1’、R2’、R3’和R4’取代基可含有不对称碳原子时，该中间体可作为外消旋体或作为单独的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在取代基可含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。在其中式6或中间体的R1’、R2’、R3’、R4’、R5、R6、R7、R8、R9和Het取代基含有伯氨基或仲氨基或羟基时，在反应程序中保护这些基团可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团，它们可以如前所述从式6的产物中除去。
由式13包括的本发明的化合物和中间体的制备描述于下文和流程2中，其中Ar、X和n如上定义。
根据流程2概述的反应顺序，用碱水解式7的喹啉-3-羧酸酯得到式8的羧酸。通过将其与羰基二咪唑一起在惰性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中加热，使8的羧酸基团转化为酰基咪唑，接着加入氨得到酰胺9。用脱水剂、氰尿酰氯在二甲基甲酰胺(DMF)中使酰胺官能团经脱水作用，得到式10的3-氰基-4-喹诺酮。用氢化钠在无水二甲基甲酰胺(DMF)中使10经去质子化作用，接着与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)氯反应，得到式11的4-喹诺酮。通过将11与叠氮化钠一起在二甲亚砜(DMSO)中加热，可将其转化为叠氮化物，通过在四氢呋喃中经披钯碳或披铂碳催化氢化，将其还原为式12的二胺。使12与亚硝酸反应提供13。在甲酸中回流13得到7-氰基-8-氧代-5，8-二氢三唑并[4，5-g]喹啉14或其7-氰基-8-羟基三唑并[4，5-g]喹啉互变异构体。在有或无溶剂的情况下，将14与氯化剂如磷酰氯或草酰氯一起加热，得到相应的7-氰基-8-氯代三唑并[4，5-g]喹啉。使7-氰基-8-氯代三唑并[4，5-g]喹啉与式5的亲核试剂胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇试剂缩合，得到式15的7-氰基-三唑并[4，5-g]喹啉；通过将该反应混合物与1当量吡啶盐酸盐一起加热或通过在惰性溶剂中使用碱如三烷基胺、氢化钠，在醇溶剂中使用醇钠或醇钾等方法，可加速这种缩合。在这些情况下，当Ar取代基可含有一个不对称碳原子时，所述中间体可作为外消旋体或作为单独的R或S对映体来使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在其中Ar取代基可含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。在这些情况下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体5中，在与7-氰基-8-氯代三唑并[4，5-g]喹啉反应前保护这些基团可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团，它们可以如前所述从产物15中除去。
制备本发明的化合物需要的式7的喹啉-3-羧酸酯或者是本领域已知的，或者可通过在下列参考文献中详述的本领域已知的方法制备Koga，Hiroshi；Itoh，Akira；Murayama，Satoshi；Suzue，Seigo；Irikura，Tsutomu，J.Med.Chem.，23.1358(1980)。
流程2
式19包括的本发明的化合物和中间体的制备描述于下文和流程3中，其中Ar、X和n如上定义。
在有或无溶剂的情况下，将10与氯化剂如磷酰氯或草酰氯一起加热，得到中间体4，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈。使4，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈与式5的亲核试剂胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇试剂缩合，得到式16的7-氰基-三唑并[4，5-g]喹啉；通过将该反应混合物与1当量的吡啶盐酸盐一起加热或通过在惰性溶剂中使用碱如三烷基胺、氢化钠，在醇溶剂中使用醇钠或醇钾等方法，可加速该缩合。将16与叠氮化钠在二甲亚砜(DMSO)中加热，得到相应的叠氮化物，通过在四氢呋喃中经披钯碳或披铂碳催化氢化，将其还原为式17的二胺。使17与式18的2，3-二羟基-1，4-二氧六环在惰性溶剂如甲醇中反应，提供式19的吡啶并[2，3-g]喹喔啉-8-腈。在这些情况下，当Ar取代基可含有一个不对称碳原子时，所述中间体可作为外消旋体或作为单独的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在其中Ar取代基可含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。在这些情况下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体5中，在与4，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈反应前保护这些基团可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团，它们可以如前所述从产物19中除去。流程3 由式23包括的本发明的化合物和中间体的制备描述于下文和流程4中，其中Ar、X和n如上定义。G选自1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子羟烷基、2-6个碳原子的巯基烷基、苯基、苄基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，其中R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、p和q如上定义，g＝2-6和k＝2-4。
17与异硫氰酸酯20反应，得到式21和22的硫脲混合物。将式21和22的硫脲混合物与氧化汞(II)和催化量的硫在惰性溶剂如二氧六环中一起加热，得到相应的取代的式23的2-氨基-7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉。在这些情况下，其中Ar和/或G取代基可含有一个不对称碳原子，所述中间体可以作为外消旋体或作为单独的R或S对映体来使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在其中Ar和/或G取代基可含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。在这些情况下，在其中G含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体20中，在与17反应前保护这些基团可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团，它们可以如前所述从产物23中除去。流程4 由式26包括的本发明的化合物和中间体的制备描述于下文和流程5中，其中Ar、X和n如上定义。
12与溴化氰在惰性溶剂如甲醇中反应，得到式24化合物。使式24化合物与4当量咪唑在甲酸中回流，得到式25化合物。在有或无溶剂的情况下，将25与氯化剂如磷酰氯或草酰氯一起加热，得到相应的2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈。使2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈与式5的亲核试剂胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇试剂缩合，得到式26的7-氰基-咪唑并[4，5-g]喹啉；通过将该反应混合物与1当量吡啶盐酸盐一起加热或通过在惰性溶剂中使用碱如三烷基胺、氢化钠，在醇溶剂中使用醇钠或醇钾等方法，可加速这种缩合。在这些情况下，当Ar取代基可含有一个不对称碳原子时，所述中间体可作为外消旋体或作为单独的R或S对映体来使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在其中Ar取代基可含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。在这些情况下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体5中，在与2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈反应前保护这些基团可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团，它们可以如前所述从产物26中除去。流程5 由式28包括的本发明的化合物和中间体的制备描述于下文和流程6中，其中Ar、X和n如上定义。
使式12化合物与4当量的咪唑在甲酸中回流，得到式27化合物。在有或无溶剂的情况下，将27与氯化剂如磷酰氯或草酰氯一起加热，得到相应的8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈。使8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈与式5的亲核试剂胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇试剂缩合，得到式28的7-氰基-咪唑并[4，5-g]喹啉；通过将该反应混合物与1当量的吡啶盐酸盐一起加热或通过在惰性溶剂中使用碱如三烷基胺、氢化钠，在醇溶剂中使用醇钠或醇钾等方法，可加速这种缩合。在这些情况下，当Ar取代基可含有一个不对称碳原子时，所述中间体可作为外消旋体或作为单独的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在其中Ar取代基可含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。在这些情况下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体5中，在与8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈反应前保护这些基团可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团，它们可以如前所述从产物28中除去。流程6 由式28包括的本发明的化合物和中间体的制备描述于下文和流程7中，其中Ar、X和n如上定义。
当X为氧或硫时，使式17的中间体在乙酸二乙氧基甲酯中回流，得到式28的7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉。当X为带有氢取代基的氮时，形成相应的7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基甲酰胺。将7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基甲酰胺与碳酸钾一起在诸如甲醇或乙醇的溶剂中加热，得到式28化合物。在这些情况下，当Ar取代基可含有一个不对称碳原子时，所述中间体可作为外消旋体或作为单独的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在其中Ar取代基可含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。在这些情况下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体17中，在与乙酸二乙氧基甲酯反应前保护这些基团可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团，它们可以如前所述从产物28中除去。流程7 由式32包括的本发明的化合物和中间体的制备描述于下文和流程8中，其中Ar、X和n如上定义；及G’选自氢、1-6个碳原子的烷基、三氟甲基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、硫羟基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、苯基、苄基、苯氧基、
R7-(C(R6)2)g-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-其中g、k、q、R6、R7、V、W和Ph如上定义。
在有或无惰性溶剂如四氢呋喃(THF)的情况下，在碱如吡啶、二乙基苯胺或三乙胺的存在下，使17与式29的酰氯反应，得到式30和31的化合物的混合物。将式30和31的混合物在甲酸或乙酸中加热，得到相应的取代的式32的7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉。或者，通过使中间体17与G’-C(L’)3(其中L’是氯代基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯氧基、硫代苯氧基或二甲胺，或两个L’基团可一起形成＝S、＝NH、＝O或＝Se取代基)反应，可以将其直接转化为取代的式32的7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉，该反应的条件为酸性条件(Hagen，H；Kohler，R-D.；Fleig，H.Liebigs Ann.Chem.，1216(1980))，或碱性反应条件(Webb，R.L.等，J.Heterocycl.Chem.，24，275(1987)，McKee，R.L.；Mckee.M.K.；Bost，R.W.J.Am.Chem.Soc.，68，1904(1946)，Allen，J.A.；Deacon，B.D.Org.Synth.，30，56(1950))，或者通过使用强脱水剂如多磷酸(Hein，D.W.；Leavitt，J.J.J.Am.Chem.Soc.，79，427(1957))，或通过使用试剂如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(Corrol，F.I.；Coleman，M.C.J.Med.Chem.18，318(1975))或者通过在惰性溶剂中加热(Cohen，V.I.；Pourabass，J.Heterocycl.Chem.，14，1321(1977))。在这些情况下，在中间体29或G’-C(L’)3中，其中G’含有伯氨基或仲氨基或羟基，在与17反应前保护这些基团可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团，它们可以如前所述从产物32中除去。在其中Ar和/或G’取代基可含有一个不对称碳原子的情况下，所述中间体可作为外消旋体或作为单独的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在其中所述取代基可含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。流程8 通过任何常规的已知的技术，可以实现式32的G’基团向R2基团的转化。
由式36包括的本发明的化合物和中间体的制备描述于下文和流程9中，其中Ar、X、G’和n如上定义；及G”为氢、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的羟基烷基；2-6个碳原子的巯基烷基、苯基、苄基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，其中R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、p和q如上定义并且g＝2-6和k＝2-4。
通过将11与式33的胺一起在惰性溶剂如乙腈或二甲亚砜(DMSO)中加热，接着在四氢呋喃和乙醇中经披钯碳催化氢化，可将其转化为式34的化合物。通过使式34的化合物与G’-C(L’)3(其中L’是氯代基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯氧基、硫代苯氧基或二甲胺，或两个L’基团可一起形成＝S、＝NH、＝O或＝Se取代基)反应，可以将其转化为式35的化合物，该反应的条件为酸性条件(Hagen，H；Kohler，R-D.；Fleig，H.Liebigs Ann.Chem.，1216(1980))，或碱性反应条件(Webb，R.L.等，J.Heterocycl.Chem.，24，275(1987)，McKee，R.L.；Mckee.M.K.；Bost，R.W.J.Am.Chem.Soc.，68，1904(1946)，Allen，J.A.；Deacon，B.D.Org.Synth.，30，56(1950))，或者通过使用强脱水剂如多磷酸(Hein，D.W.；Leavitt，J.J.J.Am.Chem.Soc.，79，427(1957))，或通过使用试剂如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(Corrol，F.I.；Coleman，M.C.J.Med.Chem.，18，318(1975))或者通过在惰性溶剂中加热(Cohen，V.I.；Pourabass，J.Heterocycl.Chem.，14，1321(1977))。在有或无溶剂的情况下，将35与氯化剂如磷酰氯或草酰氯一起加热，得到相应的8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈。使8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈与式5的亲核试剂胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇试剂缩合，得到式36的7-氰基-咪唑并[4，5-g]喹啉；通过将该反应混合物与1当量的吡啶盐酸盐一起加热或通过在惰性溶剂中使用碱如三烷基胺、氢化钠，在醇溶剂中使用醇钠或醇钾等方法，可加速这种缩合。在这些情况下，当Ar和/或G’和/或G”取代基可含有一个不对称碳原子时，所述中间体可作为外消旋体或作为单独的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在Ar和/或G’和/或G”取代基可含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。在这些情况下，在其中G”含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体33中，在与11反应前保护这些基团可能是必要的。在这些情况下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体5中，在与8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈反应前保护这些基团可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团，它们可以如前所述从产物36中除去。流程9 通过任何常规的已知的技术，可以实现式36或式35的G’基团向R2基团的转化以及式36或式35的G”基团向R3基团的转化。
由式39包括的本发明的化合物和中间体的制备描述于下文和流程10中，其中Ar、X、G’和n如上定义。
通过将11与硫化钠一起在二甲亚砜(DMSO)中加热，接着在四氢呋喃和乙醇中经披钯碳催化氢化，可将其转化为式37的化合物。通过使37在甲酸中与4当量的咪唑一起回流，得到式38化合物。通过使37化合物与G’-C(L’)3(其中L’是氯代基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯氧基、硫代苯氧基或二甲胺，或两个L’基团可一起形成＝S、＝NH、＝O或＝Se取代基)反应，可以将其转化为式38化合物，该反应的条件为酸性条件(Hagen，H；Kohler，R.-D.；Fleig，H.Liebigs Ann.Chem.，1216(1980))，或碱性反应条件(Tawins，A.；Hsiu，R.K.-C.Can.J.Chem.，49，4054(1971))，或者通过使用强脱水剂如多磷酸(Hein，D.W.；Leavitt，J.J.J.Am.Chem.Soc.，79，427(1957))，或通过使用试剂如磷酰氯(Davis，C.S.J.Pharm.Sci.，51，1111(1962))或者通过在惰性溶剂中加热(Campaigne，E.；Van Verth，J.E.J.Org.Chem.，23，1344(1958)，George，B.；Papadopoulos，E.P.J.Org.Chem.，42，2530(1977))。在有或无溶剂的情况下，将38与氯化剂如磷酰氯或草酰氯一起加热，得到相应的7-氰基-8-氯代噻唑并[4，5-g]喹啉。使取代的7-氰基-8-氯代噻唑并[4，5-g]喹啉与式5的亲核试剂胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇试剂缩合，得到式39的7-氰基噻唑并[4，5-g]喹啉；通过将该反应混合物与1当量的吡啶盐酸盐一起加热或通过在惰性溶剂中使用碱如三烷基胺、氢化钠，在醇溶剂中使用醇钠或醇钾等方法，可加速这种缩合。在这些情况下，当Ar和/或G’可含有一个不对称碳原子时，所述中间体可作为外消旋体或作为单独的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在所述取代基可含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。在这些情况下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体5中，在与7-氰基-8-氯代噻唑并[4，5-g]喹啉反应前保护这些基团可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团，它们可以如前所述从产物39中除去。流程10 通过任何常规的已知的技术，可以实现式39的G’基团向R2基团的转化。
由式44包括的本发明的化合物和中间体的制备描述于下文和流程11中，其中Ar、X和n如上定义。
Q1、Q2、Q3和Q4各自独立为氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、2-6个碳原子的链炔基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链炔基亚磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，其中V、R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、g、k、p和q如上定义。
在加热或不加热的情况下，通过使式40的取代的2-硝基苄腈与硫基乙醇酸甲酯和碱如氢氧化钾或三乙胺在惰性溶剂如二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)水溶液中反应，得到式41化合物。在有或无溶剂的情况下，将式41的取代的苯胺与二甲基甲酰胺缩二甲醇一起加热，得到式42的中间体。使用碱如正丁基锂、甲醇钠等，使42与1-10当量的乙腈在惰性溶剂中反应，得到4-氧代-1，4-二氢[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈43，或其4-羟基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈互变异构体。在有或无溶剂的情况下，将43与氯化剂如磷酰氯或草酰氯一起加热，得到相应的4-氯代[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈。使4-氯代[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈与式5的亲核试剂胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇试剂缩合，得到式44的苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈；通过将该反应混合物与1当量的吡啶盐酸盐一起加热或通过在惰性溶剂中使用碱如三烷基胺、氢化钠，在醇溶剂中使用醇钠或醇钾等方法，可加速这种缩合。在这些情况下，当Ar和/或Q1、Q2、Q3和Q4取代基可含有一个不对称碳原子时，所述中间体可作为外消旋体或作为单独的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在Ar和/或Q1、Q2、Q3和Q4取代基可含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。在这些情况下，在其中Q1、Q2、Q3和Q4含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体40中，在与硫基乙醇酸甲酯反应前保护这些基团可能是必要的。在这些情况下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体5中，在与4-氯代[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈反应前保护这些基团可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团，它们可以如前所述从产物44中除去。
式40的2-硝基苄腈或者是可市售获得的，或者是本领域已知的或者可通过本领域已知的方法制备。流程11 通过任何已知的常规技术可以实现Q1、Q2、Q3和Q4基团向R1、R2、R3和R4基团的转化，例如当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为硝基时，通过用还原剂如铁在乙酸中还原，可将其转化为相应的氨基；当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为氨基时，通过在惰性溶剂中加热，用至少两个当量的1-6个碳原子的烷基卤进行烷基化，可以将其转化为相应的2-12个碳原子的二烷基氨基；当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为甲氧基时，通过与脱甲基剂如三溴化硼在惰性溶剂中反应或通过在有或无溶剂的情况下，与氯化吡啶鎓一起加热，可以将其转化为相应的羟基；当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为氨基时，通过在惰性溶剂中使用碱如三乙胺或吡啶的情况下，分别与烷基磺酰氯、链烯基磺酰氯或链炔基磺酰氯反应，可以将其转化为相应的2-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基或链炔基亚磺酰氨基；当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的两个为相邻的甲氧基时，通过在惰性溶剂中使用脱甲基剂如三溴化硼或通过在有或无溶剂的情况下，与氯化吡啶鎓一起加热，可以制备带有相邻的羟基的相应化合物；当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为氨基时，通过用1当量的1-6个碳原子的烷基卤进行烷基化，或者通过在质子溶剂如水或醇或其混合物中，用1-6个碳原子的醛和还原剂如氰基硼氢化钠进行还原烷基化，可以将其(加热或不加热)转化为相应的1-6个碳原子的烷基氨基；当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为羟基时，通过与适宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶剂中反应(使用吡啶或三烷基胺作为碱)，可以将其转化为相应的1-6个碳原子的链烷酰基氧基；当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为羟基时，通过与适宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶剂中反应(使用吡啶或三烷基胺作为碱)，可以将其转化为相应的1-6个碳原子的链烯酰基氧基；当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为羟基时，通过与适宜取代的醇(使用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯)在惰性溶剂中反应，可以将其转化为相应的基团 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，其中V为氧，R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、p和q如上定义，g＝2-6和k＝2-4，或者作为一种替代方法，首先与试剂如(但不限于)溴代烷基氯或对甲苯磺酸氯代烷基酯反应，得到中间体卤代烷氧基，接着通过与适宜取代的亲核试剂反应，将其转化为上述基团；当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为HO-(CH2)q-基团时，通过在惰性溶剂中，与烷基或苯基取代的异氰酸酯，R5-N＝C＝O反应，或使用碱如吡啶，与试剂(R5)2NCOCl反应，可以将其转化为相应的基团 其中q和R5如上定义；当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为羧基或2-7个碳原子的烷氧基羰基时，通过在惰性溶剂中，用适宜的还原剂如硼氢化锂或氢化铝锂还原，可以将其转化为相应的羟甲基；所述羟甲基又可通过在惰性溶剂中，与卤化剂反应依次转化为相应的卤代甲基，如与三溴化磷反应，得到溴代甲基，或与五氯化磷反应得到氯代甲基。在惰性溶剂中，用吡啶或三烷基胺作为碱，用适宜的酰氯、酸酐或混合酸酐可以酰化所述羟基甲基，得到本发明的具有相应的2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、2-7个碳原子的链烯酰基氧基甲基或2-7个碳原子的链炔酰基氧基甲基的化合物。
当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为卤代甲基时，通过在惰性溶剂如二氧六环或乙腈中，在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，与适宜取代的醇、胺或硫醇反应，可以将其转化为相应的基团 R8R9-CH-M-CH2-，Het-(C(R6)2)q-W-CH2-，R7-(C(R6)2)p-M-CH2-，其中R6、R7、R8、R9、M、W、Het、p和q如上定义。
当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为H2N(CH2)q-基团时，通过在有机碱如吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中，与合适取代的酰氯或混合酸酐(它由相应的羧酸制备)反应，可以将其转化为相应的基团R5-CONH(CH2)q-， 其中R5和q如上定义；当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为H2N(CH2)q-基团时，通过在碱如吡啶的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，与光气反应得到异氰酸酯，依次再用过量的醇R5-OH处理之，可以将其转化为相应的基团 其中R5和q如上定义；
当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为H2N(CH2)q-基团时，通过在惰性溶剂中，与烷基或苯基取代的异氰酸酯，R5-N＝C＝O反应，或者通过在碱如吡啶的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，与光气反应得到异氰酸酯，依次再用过量的胺(R5)2NH处理之，可以将其转化为相应的基团 其中R5和q如上定义；当式44的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为H2N(CH2)q-基团时，通过在惰性溶剂中，与烷基或苯基取代的异硫氰酸酯，R5-N＝C＝S反应，或者通过在碱如吡啶的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，与1，1’-硫代羰基二咪唑反应得到异硫氰酸酯，依次再用过量的胺(R5)2NH处理之，可以将其转化为相应的基团 其中R5和q如上定义。
如下文和流程12中所述也可以制备中间体43在加热或不加热的情况下，通过使式45的取代的2-氟代苄腈与硫基乙醇酸甲酯和碱如氢氧化钾或三乙胺在惰性溶剂如二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)水溶液中反应，得到式41化合物。将式41的取代的苯胺与N-甲基哌嗪一起在惰性溶剂如N-甲基吡咯烷(NMP)中加热，得到式46的中间体。用(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯处理46得到中间体47。使式47在1∶3的联苯/二苯基醚中回流环化，得到式43化合物，或其4-羟基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈互变异构体，采用如流程11中概述的方法，可以将其转化为本发明的化合物。
式45的2-氟代苄腈或者是可市售获得的，或者是本领域已知的或者可通过本领域已知的方法制备。流程12 由式52包括的本发明的化合物和中间体的制备描述于下文和流程13中，其中Ar、X、Q1、Q2、Q3、Q4和n如上定义。
在加热或不加热的情况下，使式48的取代的2-硝基苯酚与溴代乙酸乙酯和碱如碳酸钾在惰性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中反应，接着用叔丁醇钾在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中进一步处理，得到式49化合物。在有或无溶剂的情况下，将式49的取代的苯胺与二甲基甲酰胺缩二甲醇一起加热，得到式50的中间体。使用碱如正丁基锂、甲醇钠等，使50与1-10当量的乙腈在惰性溶剂中反应，得到4-氧代-1，4-二氢[1]苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈51，或其4-羟基[1]苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈互变异构体。在有或无溶剂的情况下，将51与氯化剂如磷酰氯或草酰氯一起加热，得到相应的4-氯代[1]苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈。使4-氯代[1]苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈与式5的亲核试剂胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇试剂缩合，得到式52的苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈；通过将该反应混合物与1当量的吡啶盐酸盐一起加热或通过在惰性溶剂中使用碱如三烷基胺、氢化钠，在醇溶剂中使用醇钠或醇钾等方法，可加速这种缩合。在这些情况下，当Ar和/或Q1、Q2、Q3和Q4取代基可含有一个不对称碳原子时，所述中间体可作为外消旋体或作为单独的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在Ar和/或Q1、Q2、Q3和Q4取代基可含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。在这些情况下，在其中Q1、Q2、Q3和Q4含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体48中，在与溴代乙酸乙酯反应前保护这些基团可能是必要的。在这些情况下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体5中，在与4-氯代[1]苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈反应前保护这些基团可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团，它们可以如前所述从产物54中除去。
式48的2-硝基苯酚或者是可市售获得的，或者是本领域已知的或者可通过本领域已知的方法制备。流程13 通过任何已知的常规技术可以实现Q1、Q2、Q3和Q4基团向R1、R2、R3和R4基团的转化，例如当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为硝基时，通过用还原剂如铁在乙酸中还原，可将其转化为相应的氨基；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为氨基时，通过在惰性溶剂中加热，用至少两个当量的1-6个碳原子的烷基卤进行烷基化，可以将其转化为相应的2-12个碳原子的二烷基氨基；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为甲氧基时，通过与脱甲基剂如三溴化硼在惰性溶剂中反应或通过在有或无溶剂的情况下，与氯化吡啶鎓一起加热，可以将其转化为相应的羟基；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为氨基时，通过在惰性溶剂中使用碱如三乙胺或吡啶的情况下，分别与烷基磺酰氯、链烯基磺酰氯或链炔基磺酰氯反应，可以将其转化为相应的2-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基或链炔基亚磺酰氨基；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的两个为相邻的甲氧基时，通过在惰性溶剂中使用脱甲基剂如三溴化硼或通过在有或无溶剂的情况下，与氯化吡啶鎓一起加热，可以制备带有相邻的羟基的相应化合物；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为氨基时，通过用1当量的1-6个碳原子的烷基卤在惰性溶剂中加热进行烷基化，或者通过在质子溶剂如水或醇或其混合物中，用1-6个碳原子的醛和还原剂如氰基硼氢化钠进行还原烷基化，可以将其转化为相应的1-6个碳原子的烷基氨基；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为羟基时，通过与适宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶剂中反应(使用吡啶或三烷基胺作为碱)，可以将其转化为相应的1-6个碳原子的链烷酰基氧基；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为羟基时，通过与适宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶剂中反应(使用吡啶或三烷基胺作为碱)，可以将其转化为相应的1-6个碳原子的链烯酰基氧基；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为羟基时，通过与适宜取代的醇(使用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯)在惰性溶剂中反应，可以将其转化为相应的基团 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，其中V为氧，R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、p和q如上定义，g＝2-6和k＝2-4；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为HO-(CH2)q-基团时，通过在惰性溶剂中，与烷基或苯基取代的异氰酸酯，R5-N＝C＝O反应，或使用碱如吡啶，与试剂(R5)2NCOCl反应，可以将其转化为相应的基团 其中q和R5如上定义；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为羧基或2-7个碳原子的烷氧基羰基时，通过在惰性溶剂中，用适宜的还原剂如硼氢化锂或氢化铝锂还原，可以将其转化为相应的羟甲基；所述羟甲基又可通过在惰性溶剂中，与卤化剂反应依次转化为相应的卤代甲基，如与三溴化磷反应，得到溴代甲基，或与五氯化磷反应得到氯代甲基。在惰性溶剂中，用吡啶或三烷基胺作为碱，用适宜的酰氯、酸酐或混合酸酐可以酰化所述羟甲基，得到本发明的具有相应的2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、2-7个碳原子的链烯酰基氧基甲基或2-7个碳原子的链炔酰基氧基甲基的化合物；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为卤代甲基时，通过在惰性溶剂如二氧六环或乙腈中，在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，与适宜取代的醇、胺或硫醇反应，可以将其转化为相应的基团 R8R9-CH-M-CH2-，Het-(C(R6)2)q-W-CH2-，R7-(C(R6)2)p-M-CH2-，其中R6、R7、R8、R9、M、W、Het、p和q如上定义；
当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为H2N(CH2)q-基团时，通过在有机碱如吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中，与合适取代的酰氯或混合酸酐(它由相应的羧酸制备)反应，可以将其转化为相应的基团R5-CONH(CH2)q-， 其中R5和q如上定义；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为H2N(CH2)q-基团时，通过在碱如吡啶的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，与光气反应得到异氰酸酯，依次再用过量的醇R5-OH处理之，可以将其转化为相应的基团 其中R5和q如上定义；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为H2N(CH2)q-基团时，通过在惰性溶剂中，与烷基或苯基取代的异氰酸酯，R5-N＝C＝O反应，或者通过在碱如吡啶的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，与光气反应得到异氰酸酯，依次再用过量的胺(R5)2NH处理之，可以将其转化为相应的基团 其中R5和q如上定义；当式52的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为H2N(CH2)q-基团时，通过在惰性溶剂中，与烷基或苯基取代的异硫氰酸酯，R5-N＝C＝S反应，或者通过在碱如吡啶的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，与1，1’-硫代羰基二咪唑反应得到异硫氰酸酯，依次再用过量的胺(R5)2NH处理之，可以将其转化为相应的基团 其中R5和q如上定义。
由式59包括的本发明的化合物和中间体的制备描述于下文和流程14中，其中Ar、X、Q1、Q2、Q3、Q4和n如上定义。
使取代的苯甲醛(式53)与硝化剂如(但不限于)发烟硝酸反应，得到式54取代的硝基苯甲醛中间体。在加热或不加热的情况下，使式54取代的硝基苯甲醛中间体与氰基乙酸甲酯和碱如哌啶在醇溶剂如甲醇中进行缩合反应，得到相应的取代的2-氰基-3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯55。用还原剂如(但不限于)铁(O)在醇溶剂中还原取代的2-氰基-3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯55，得到式56的取代的2-氨基喹啉-3-羧酸甲酯中间体。在有或无溶剂的情况下，将式56的取代的2-氨基喹啉-3-羧酸甲酯中间体与二甲基甲酰胺缩二甲醇一起加热，得到式57的中间体。使用碱如正丁基锂、甲醇钠等，使57与1-10当量的乙腈在惰性溶剂中反应，得到4-氧代-1，4-二氢苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈58，即其4-羟基-苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈互变异构体。在有或无溶剂的情况下，将58与氯化剂如磷酰氯或草酰氯一起加热，得到相应的4-氯代苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈。使4-氯代苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈与式5的亲核试剂胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或醇试剂缩合，得到式59的苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈；通过将该反应混合物与1当量的吡啶盐酸盐一起加热或通过在惰性溶剂中使用碱如三烷基胺、氢化钠，在醇溶剂中使用醇钠或醇钾等方法，可加速这种缩合。在这些情况下，当Ar和/或Q1、Q2、Q3和Q4取代基可含有一个不对称碳原子时，所述中间体可作为外消旋体或作为单独的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明的化合物将分别为外消旋的或R和S光学活性形式。在Ar和/或Q1、Q2、Q3和Q4取代基可含有不止一个不对称碳原子的情况下，可以存在非对映体；这些非对映体可通过本领域熟知的方法包括(但不限于)分级结晶和层析法分离。在这些情况下，在其中Q1、Q2、Q3和Q4含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体54中，在与氰基乙酸甲酯反应前保护这些基团可能是必要的。在这些情况下，在其中Ar含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体5中，在与4-氯代苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈反应前保护这些基团可能是必要的。可以使用上述的相同的胺或醇保护基团，它们可以如前所述从产物59中除去。
式53的苯甲醛或者是可市售获得的，或者是本领域已知的或者可通过本领域已知的方法制备。流程14 通过任何已知的常规技术可以实现Q1、Q2、Q3和Q4基团向R1、R2、R3和R4基团的转化，例如当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为硝基时，通过用还原剂如铁在乙酸中还原，可将其转化为相应的氨基；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为氨基时，通过在惰性溶剂中加热，用至少两个当量的1-6个碳原子的烷基卤进行烷基化，可以将其转化为相应的2-12个碳原子的二烷基氨基；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为甲氧基时，通过与脱甲基剂如三溴化硼在惰性溶剂中反应或通过在有或无溶剂的情况下，与氯化吡啶鎓一起加热，可以将其转化为相应的羟基；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为氨基时，通过在惰性溶剂中，使用碱如三乙胺或吡啶的情况下，分别与烷基磺酰氯、链烯基磺酰氯或链炔基磺酰氯反应，可以将其转化为相应的2-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基或链炔基亚磺酰氨基；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的两个为相邻的甲氧基时，通过在惰性溶剂中使用脱甲基剂如三溴化硼或通过在有或无溶剂的情况下，与氯化吡啶鎓一起加热，可以制备带有相邻的羟基的相应化合物；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为氨基时，通过用1当量的1-6个碳原子的烷基卤在惰性溶剂中加热进行烷基化，或者通过在质子溶剂如水或醇或其混合物中，用1-6个碳原子的醛和还原剂如氰基硼氢化钠进行还原烷基化，可以将其转化为相应的1-6个碳原子的烷基氨基；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为羟基时，通过与适宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶剂中反应(使用吡啶或三烷基胺作为碱)，可以将其转化为相应的1-6个碳原子的链烷酰基氧基；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为羟基时，通过与适宜的酰氯、酸酐或混合酸酐在惰性溶剂中反应(使用吡啶或三烷基胺作为碱)，可以将其转化为相应的1-6个碳原子的链烯酰基氧基；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为羟基时，通过与适宜取代的醇(使用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯)在惰性溶剂中反应，可以将其转化为相应的基团 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，其中V为氧，R6、R7、R8、R9、M、W、Het、Ph、p和q如上定义，g＝2-6和k＝2-4；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为HO-(CH2)q-基团时，通过在惰性溶剂中，与烷基或苯基取代的异氰酸酯，R5-N＝C＝O反应，或使用碱如吡啶，与试剂(R5)2NCOCl反应，可以将其转化为相应的基团 其中q和R5如上定义。
当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为羧基或2-7个碳原子的烷氧基羰基时，通过在惰性溶剂中，用适宜的还原剂如硼氢化锂或氢化铝锂还原，可以将其转化为相应的羟甲基；所述羟甲基又可通过在惰性溶剂中，与卤化剂反应依次转化为相应的卤代甲基，如与三溴化磷反应，得到溴代甲基，或与五氯化磷反应得到氯代甲基。在惰性溶剂中，用吡啶或三烷基胺作为碱，用适宜的酰氯、酸酐或混合酸酐可以酰化所述羟甲基，得到本发明的具有相应的2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、2-7个碳原子的链烯酰基氧基甲基或2-7个碳原子的链炔酰基氧基甲基的化合物；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为卤代甲基时，通过在惰性溶剂如二氧六环或乙腈中，在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，与适宜取代的醇、胺或硫醇反应，可以将其转化为相应的基团 R8R9-CH-M-CH2-，Het-(C(R6)2)q-W-CH2-，R7-(C(R6)2)p-M-CH2-，其中R6、R7、R8、R9、M、W、Het、p和q如上定义；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为H2N(CH2)q-基团时，通过在有机碱如吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中，与合适取代的酰氯或混合酸酐(它由相应的羧酸制备)反应，可以将其转化为相应的基团R5-CONH(CH2)q-， 其中R5和q如上定义；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为H2N(CH2)q-基团时，通过在碱如吡啶的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，与光气反应得到异氰酸酯，依次再用过量的醇R5-OH处理之，可以将其转化为相应的基团 其中R5和q如上定义；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为H2N(CH2)q-基团时，通过在惰性溶剂中，与烷基或苯基取代的异氰酸酯，R5-N＝C＝O反应，或者通过在碱如吡啶的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，与光气反应得到异氰酸酯，依次再用过量的胺(R5)2NH处理之，可以将其转化为相应的基团 其中R5和q如上定义；当式59的Q1、Q2、Q3或Q4中的一个或更多个为H2N(CH2)q-基团时，通过在惰性溶剂中，与烷基或苯基取代的异硫氰酸酯，R5-N＝C＝S反应，或者通过在碱如吡啶的存在下，在惰性溶剂如甲苯中，与1，1’-硫代羰基二咪唑反应得到异硫氰酸酯，依次再用过量的胺(R5)2NH处理之，可以将其转化为相应的基团 其中R5和q如上定义。
在几个标准药理学试验方法中评价本发明的化合物，这些方法显示，本发明的化合物具有作为蛋白激酶的抑制剂的显著活性并且为抗增生药。在能够由蛋白激酶抑制剂治疗或抑制的疾病状态中包括其中病因学至少部分由来自蛋白激酶的信号途径上游的缺损引起的那些疾病(结肠癌)；其中病因学至少部分由蛋白激酶的过度表达引起的那些疾病(如肺癌和结肠息肉)；以及其中病因学至少部分由蛋白激酶失调引起的那些疾病(基因总是表达(turn on)；成胶质细胞瘤)。
根据标准药理学试验方法所示的活性，因而本发明的化合物用作抗肿瘤药。特别是，这些化合物用于治疗、抑制诸如乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌和皮肤癌的肿瘤的生长或者消除这些肿瘤。
除了具有抗肿瘤特性外，本发明的化合物用于治疗或抑制各种蛋白酪氨酸激酶-有关的疾病，包括多囊性肾病、结肠息肉、再狭窄、动脉粥样硬化、血管纤维瘤、血管瘤、糖尿病、急性和慢性肾病、卡波西肉瘤、与黄斑变性有关的新血管生成、类风湿性关节炎、骨关节炎、移植排斥反应、牛皮癣、红斑狼疮、移植物抗宿主疾病、肾小球性肾炎、呼吸道和皮肤过敏、自身免疫性脱发、自身免疫性甲状腺功能亢进、多发性硬化症、特应性皮炎和全身性硬化症；并用作抗菌剂和抗病毒剂。
如本发明所使用的，提供有效量的化合物的术语意指直接给予这样的化合物，或给予前药、衍生物或类似物，它们将在体内形成有效量的所述化合物。所用的试验方法和获得的结果如下所示。采用重组酶对上皮生长因子受体激酶(EGF-R激酶)的抑制以标准的药理学试验方法，评价代表性的试验化合物，以测定它们抑制酶上皮生长因子受体激酶催化的肽底物的酪氨酸残基的磷酸化的能力。所述肽底物(RR-SRC)具有序列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。该测定所用的酶为His-标记的EGFR的细胞质域。构建含有编码前接Met-Ala-(His)6的氨基酸645-1186的EGFRcDNA的重组杆状病毒(vHcEGFR52)。在100mm平板上，以10pfu/细胞的感染复数感染Sf9细胞，感染48小时后收获细胞。用1％TritonX-100制备细胞质提取物并上样于Ni-NTA柱上。用20mM咪唑洗柱后，用250mM咪唑(在50mM Na2HPO4，pH8.0，300mM NaCl中)洗脱HcEGFR。将收集的流分对10mM HEPES，pH7.0，50mM NaCl，10％甘油，1μg/ml抗蛋白酶和亮抑蛋白酶肽以及0.1mM Pefabloc SC进行透析。在干冰/甲醇中冷冻蛋白并于-70℃贮存。
将试验化合物制备成在100％二甲亚砜(DMSO)中的10mg/ml储备液。在试验前，用100％DMSO将储备液稀释至500μM，然后用HEPES缓冲液(30mM HEPES pH7.4)系列稀释至所需浓度。
为了酶反应，将10μl各抑制剂(以不同的浓度)加入到96-孔板的各孔中。向其中加入3μl酶(在10mM HEPES，pH7.4中的1∶10稀释液，终浓度1∶120)。使其放置于冰上10分钟，接着加入5μl肽(80μM终浓度)、含50mM HEPES(pH 7.4)的10μl4X缓冲液、200mMNa3VO4、40mM MnCl2、80μM ATP、0.25μl33P-ATP(＞2500 Ci/mmol；Amersham)和12μl水。于室温下进行该反应90分钟，接着将所有体积的反应物点样到预切割的P81滤纸上。用0.5％磷酸洗涤滤盘两次，采用液体闪烁计数器测定放射活性。
本发明的代表性化合物的抑制数据示于下表1中。IC50为减少磷酸化底物的总量50％所需的试验化合物的浓度。至少测定三种不同浓度的试验化合物的％抑制率，从剂量反应曲线评估IC50值。％抑制率用下式计算％抑制率＝100-[CPM(药物)/CPM(对照品)]×100其中CPM(药物)用每分钟的计数单位表示并为表示在试验化合物的存在下，于室温下90分钟后，如液体闪烁计数测定的酶促结合到RR-SRC肽底物的放射标记ATP(γ-33P)的量的数目。CPM(对照品)用每分钟的计数单位表示并为表示在试验化合物的存在下，于室温下90分钟后，如液体闪烁计数测定的酶促结合到RR-SRC肽底物的放射标记ATP(γ-33P)的量的数目。CPM值相对于在无酶促反应时由ATP产生的背景计数进行了校正。表1EGF-R激酶(重组酶)的抑制
(a)两次试验的平均值。含有激酶插入域的受体(KDRVEGF受体的催化域)的抑制在抑制剂化合物的存在或不存在下，将KDR蛋白与待磷酸化的底物肽(谷氨酸和酪氨酸的共聚物，EY∷41)及其它的辅因子如Mg++和钒酸钠(一种蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂)在适宜的缓冲液中混合，以维持pH(7.2)。然后加入ATP和放射活性示踪物(P32-或P33-标记的ATP)以启动磷酸化。孵育后，对与试验方法混合物的酸-不溶的部分有关的放射活性磷酸盐作为对底物磷酸化的反映进行定量。使用放射活性格式板鉴定KDR酪氨酸激酶活性的抑制剂，其中IC50为抑制底物磷酸化达50％的药物浓度。本发明的代表性化合物所获得的结果列于表2中。促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)试验方法为评价MAP(促分裂原活化蛋白)激酶的抑制剂，使用了两种成分并行的标准药理学试验方法，这种标准方法在假定的抑制剂的存在和不存在下，测定在底物中适宜的序列中丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化作用。首先使用重组人MEK 1(MAPKK)激活重组人ERK2(MAPK)，在ATP、Mg+2和放射标记的33P ATP的存在下，将激活的MAPK(ERK)与底物(髓鞘碱性蛋白肽(MBPP)或Myc肽)一起孵育。在洗过的P 81磷酸纤维素滤器(纸滤器或嵌入微量滴定板中)捕获磷酸化的肽，并经液体闪烁法计数。
用于该测定法中的肽底物为MBPP、肽底物(APRTPGGRR)或合成的Myc底物，(KKFELLPTPPLSPSRR·5 TFA)。所用的重组酶按照人ERK 2和人MEK 1的GST融合蛋白制备。将抑制剂样品制备为在10％DMSO中的10X储备液，采用适宜的等分液，以提供10μg/ml的单点筛选剂量或对于剂量反应曲线的100-0.0001μM终浓度。最终的DMSO浓度少于或等于1％。
如下在50mM Tris激酶缓冲液(pH7.4)中，以50μl的反应体积进行该反应。将适宜体积的激酶缓冲液和抑制剂样品加入试管中。提供适当稀释的酶，使每管得到2-5μg重组MAPK(Erk)。于0℃将抑制剂与MAPK(Erk)孵育30分钟。加入重组Mek(MAPKK)(0.5-2.5μg)或完全激活的Mek(0.05-0.1单位)以便激活Erk并于30℃孵育30分钟。然后，加入底物和γ33P ATP，得到终浓度0.5-1mM的MBPP或250-500μM Myc；0.2-0.5μCiγP 33 ATP/试管；50μM终浓度的ATP。于30℃将样品孵育30分钟，通过加入25μl冰冷的10％三氯乙酸(TCA)终止该反应。在冰上冷却样品30分钟后，将20μl样品转移至P81磷酸纤维素滤器中。用大量的1％乙酸洗涤滤纸两次，然后用水洗涤两次。短暂地风干滤器，然后加入液体闪烁剂，在设置用于读取33P同位素的合适的闪烁计数器上对样品计数。样品包括阳性对照(激活的酶加底物)；无酶的对照品；无底物的对照品；具有不同浓度的假定抑制剂的样品以及具有参比抑制剂的样品(其它活性化合物或非特异性抑制剂如星形孢菌素或K252 B)。
获得为cpm的原始数据。对平行样品进行平均并相对于背景计数进行校正。对平均cpm数据分组列表，如(校正的cpm对照-校正的cpm样品/对照品)×100＝％抑制率)计算试验化合物的％抑制率。如果测定抑制剂的几种浓度，用图解法确定IC50值(产生50％抑制的浓度)。本发明的代表性化合物获得的结果列于表2中。Src激酶试验方法在Elisa格式板上分析p60c-src(购自Upstate Biotechnologies的部分纯化制剂)酪氨酸激酶活性的抑制剂。采用Boehringer Mannheim酪氨酸激酶测定试剂盒(类别号1-534505)与含Tyr15的cdc2底物肽用于该测定法。使用HRP-缀合的抗-磷酸酪氨酸，以通过颜色反应检测磷酸化的肽。采用制造商推荐的条件。
反应条件在测定的时间点将新鲜配制的每种化合物的5微升等分液以在10mM HEPES pH7.5，10％DMSO中的溶液加入反应孔中。将35微升含Src、缓冲液和肽/牛血清白蛋白混合物的反应混合物加入到化合物的孔中并于30℃孵育10分钟(反应缓冲液50mMTrisHCl pH7.5，10mM MgCl2、0.1mM EGTA、0.5mM Na3VO4)。通过加入10微升ATP启动该反应，于30℃孵育1小时，通过加入20微升0.5M EDTA终止该反应。然后将含有磷酸化肽的反应混合物转移至链霉抗生物素-包被的微量滴定板(试剂盒中备有)中并使之结合20分钟。倾出未结合的肽和反应混合物，用PBS洗涤该板6次。将试剂盒中供给的辣根过氧化物酶缀合的磷酸酪氨酸抗体与该板一起孵育1小时，然后倾出。用PBS再洗涤该板6次。加入底物(试剂盒中备有)，测量405nm处的吸光度。
如下式计算，测定为％抑制率的活性(1-Abs/Abs(max))×100＝％抑制率。其中使用多个浓度的试验试剂，可测定IC50(产生50％抑制的浓度)。
本发明的代表性化合物所获得的结果列于表2中。
表2含受体(KDR)、促分裂原活化蛋白激酶(Mek-Erk)和p60c-src(Src)的激酶插入域的抑制
(a)两次试验的平均值(b)四次试验的平均值(c)六次试验的平均值(d)三次试验的平均值(e)五次试验的平均值细胞增殖试验方法HT-29细胞在96-孔格式板中，每孔平板接种在适宜的培养基中5000个细胞，第一天在塑料板上进行化合物抑制细胞增殖的有效性试验，接着在第二天以2-倍系列稀释度加入化合物。在第五天，洗去化合物，加入含MTS试剂(Promega)的培养基。通过读取于490nm由NAD-依赖的细胞酶反应产生的染色的吸光度，测定相对细胞数目。这些数据示于下表3中。
无贴壁依赖性Src-转化的成纤维细胞增殖试验方法使用用含CMV启动子控制的v-Src/Hu c-Src融合基因(其中人c-Src的催化域被插入以代替v-Src基因中的v-Src催化域)的质粒稳定转化的Rat2成纤维细胞，以测定src依赖性悬浮生长。在第一天用10000个细胞/孔接种超低簇培养板(Costar#3474)。第二天以2-倍系列稀释度加入10微摩尔至0.009微摩尔的化合物，在第五天加入MTS试剂(Promega)(100微升MTS/培养基混合物+100微升含细胞的培养基)并于490nm测定吸光度。如下分析结果，如下得到对增殖(微摩尔单位)的IC50％抑制率＝(样品490nm处的吸光度-空白)/(无化合物对照的490nm处的吸光度-空白)×100％。这些数据示于下表3中。
表3癌细胞生长的抑制
(a)5次试验的平均值(b)2次试验的平均值(c)3次试验的平均值(d)4次试验的平均值通过测定细胞数表示的癌细胞生长的抑制将人肿瘤细胞系平板接种于96-孔板(250μl/孔，1-6×104个细胞/ml)中的含有5％FBS(胎牛血清)的RPMI 1640培养基中。平板接种24小时后，加入不同浓度的试验化合物。与试验化合物接触48小时后，用三氯乙酸固定细胞，用Sulforhodamine B染色。用三氯乙酸洗后，将结合的染料溶解于10mM Tris base中，用平板读数仪测定光密度。在该测定条件下，光密度与孔中的细胞数成正比。从生长抑制曲线确定IC50(引起细胞生长50％抑制的浓度)。Philip Skehan等(J.Natl.Canc.Inst.，82，1107-1112(1990))详细描述了该试验方法。这些数据示于下表4中。有关这些试验方法所用的一些细胞系的信息可从American Type Tissue CollectionCell Lines and Hybridomas，1994Reference Guide，第8版中获得。
表4通过测定细胞数表示的癌细胞生长的抑制(IC50μg/ml)
(a)3次试验的平均值Raf1激酶级联测定方法将Raf-1(c-Raf)用于磷酸化并激活钝化的GST-MEK1，然后它可以磷酸化并激活钝化的p42 GST-MAPK，随后通过来自Sigma(目录号77439219041)试剂的磷酸基(phospho)特异性抗体含全长6his-标记的重组人c-Raf.(比活约200U/ml)的Sf9昆虫细胞溶胞产物对其测定TEY序列(aa’s 202-204)的磷酸化作用。人非-活性Mek-1-GST和人GST-MAP激酶(在大肠杆菌(E.Coli)中产生的重组蛋白)。储备液Raf测定1.测定稀释缓冲液(ADB)20mM MOPS，pH 7.2，25mM β-甘油磷酸酯，5mM EGTA，1mM原钒酸钠，1mM二硫苏糖醇。2.镁/ATP合剂在ADB中的500μM非标记(cold)的ATP和75mM氯化镁。4.活性激酶人活性c-Raf以每个测定点0.4U使用。5.非-活性GST-MEK1以每个测定点0.1μg使用。6.非-活性GST-p42 MAP激酶以每个测定点1.0μg使用。储备液ELISA1.TBST-Tris(50mM，pH 7.5)、氯化钠(150mM)、Tween-20(0.05％)2.Superblock(Pierce)3.抗-GST抗体(Pharmacia)4.抗-磷酸基MAPK(Sigma)5.抗-小鼠抗体/铕缀合物(Wallac)测定方法第一步GST-MEK和GST-MAPK的c-Raf依赖性激活1.每测定(即96孔板的每孔)加入20ml ADB。2.加入10ml在ADB中的0.5mM非标记的ATP和75mM氯化镁。3.加入2ml c-Raf(0.4U/测定)连同1.6ml非-活性的MEK1(0.4mg/测定)。4.加入4ml非-活性GST-p42 MAP激酶(1.0mg/测定)。5.于30℃在振摇培养箱中孵育60分钟。6.将该混合物转移至抗-GST抗体包被的96孔板(用a-GST包被的(o/n)Nunc Immunosorb板，然后用Pierce Superblock封闭)。7.于30℃在振摇培养箱中孵育60分钟。用TBST洗3次，加入抗-磷酸基MAPK(Sigma)(1∶3000)。6.于30℃在振摇培养箱中孵育60分钟。7.用TBST洗3次，加入抗-鼠抗体/铕缀合物(Wallac)(1∶500)。8.于30℃在振摇培养箱中孵育60分钟。9.用TBST洗3次，在Wallac Victor型平板读数仪中读出该板。10.用Excel对收集的数据进行单点分析和IC50测定。单点测定-于10mg/ml的％抑制率(％抑制率＝1-化合物处理的样品/未处理的对照品)。IC50测定-在经单点测定具有＞80％抑制率的化合物上进行。Raf-1测定通常以10μM-1nM的化合物浓度(以半数对数稀释度)进行。(对每种化合物浓度测定％抑制率)。对本发明的代表性化合物所获得的结果列于表2中。对Raf激酶抑制剂的基于细胞的筛选材料细胞系人腺癌细胞系LoVo(已知它的生长受低nM浓度的Ras的对照标准抑制剂的抑制)和人腺癌细胞系CaCo-2(已知它的生长对相同的对照化合物是有抗性的)。细胞培养基补充L-谷氨酰胺和青霉素/链霉素的含10％胎牛血清的RPMI 1640。化合物通常作为在100％DMSO中的10mM储备液供给。生理盐水150mM氯化钠三氯乙酸(TCA)50％(w/v)在水中Sulforhodamine B(SRB)0.4％(w/v)在1％乙酸中Tris Base10mM在水中方法将细胞平板接种于96孔板中，对于细胞系LoVo为2000个细胞/孔，而对于细胞系CaCo-2为1500个细胞/孔。将细胞平板接种于培养基(200μl)中并使之于37℃粘附过夜。平板接种24小时后，以0.5μl的体积直接加入化合物。对定性筛选(以25-筛选的化合物)而言，将化合物直接加入细胞中。对定量筛选而言，先将化合物在DMSO中稀释，以产生1、5、10和25M浓度的化合物或对照标准品。最好是在同一96孔板上进行稀释，以便可用设定在0.5μl的多通道微量移液管加入化合物。然后将细胞孵育4天，此后，使用12孔歧管除去培养基，先将该板倾斜45度角，然后以垂直的方向插入歧管，以避免歧管的管尖搅乱板底部的细胞。然后用8孔多通道移液管将200μl生理盐水加入到每孔中，接着小心加入50μl50％TCA。然后于4℃孵育该板2小时，此后，采用如上相同的技术除去上清液，用200μl水洗涤该板两次。再将该板风干，小心加入50μl SRB储备液，以使每孔的完整底部被覆盖。这可再次使用8孔多通道移液管进行。于室温下，将SRB与固定的细胞一起孵育15分钟，此后，如上所述，用歧管除去SRB，用1％乙酸洗涤该板两次，每次每孔350μl。然后风干该板，此后通过加入200μl Tris base使结合的SRB从蛋白中释放出来。通过将该板置于旋转器中15-30分钟，以有助于SRB的再增溶。用微量滴定板读数仪于550或562nm测定每孔的吸光度。
每种化合物或其稀释液按一式三份进行。通过数据的目测鉴定异常值。每板应该有“0”对照孔(只有溶媒)。定性筛选为计算化合物于25μM下的％抑制率，可采用下面的公式1-(25μM化合物的试验吸光度/“0”对照品吸光度)×100＝25μM下的％抑制率。在定量测定中使用在25μM具有＞50％抑制率的化合物。定量测定通过绘制化合物浓度对在该浓度下计算的平均吸光度来建立标准曲线。绘制曲线，曲线通过在“0”对照孔所观察的50％吸光度的标记下的浓度为对该化合物计算的IC50。对于给定化合物的多个记录值表明它是经多次测定的。对本发明的代表性化合物所获得的结果列于表5中。
表5
(a)2次试验的平均值(b)3次试验的平均值(c)5次试验的平均值在表1、2、3、4和5中所示的结果证实本发明的化合物是有效的蛋白激酶抑制剂，并具有如上所述的用途。
本发明的化合物可以以纯的形式配制或者可以与一种或更多种药学上可接受的载体(例如溶剂、稀释剂等)混合用于给药。并且可以以这样的形式如片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒，或例如含有约0.05-5％悬浮剂的悬浮液、含有例如约10-50％的糖的糖浆剂，以及含有例如约20-50％乙醇的酏剂等口服给予，或者以无菌注射液或在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂的悬浮液的形式胃肠外给予。这样的药用制剂可以含有，例如，约0.05最高可达约90％活性成分和更常见在约5％-60％重量之间，以及与之混合的载体。
所用活性成分的有效剂量可根据所用的具体化合物、给药方式和所治疗疾病的严重程度而变化。然而，一般来说，当以约0.5-1000mg/kg动物体重的日剂量给予本发明的化合物时，可获得满意的效果，所述日剂量任选以每日2-4次的分剂量给予，或以缓释形式给予。对于大多数大的哺乳动物来说，总的日剂量为约1-1000mg，优选约2-500mg。适合于内用的剂型含有约0.5-1000mg与固体或液体的药学上可接受的载体紧密混合的活性化合物。可以调节剂量方案，以提供最佳治疗反应。例如，可以每日给予几个分剂量或者根据紧急治疗情况下所指示的，可以按比例减少剂量。
本发明的化合物可以口服以及通过静脉内、肌内或皮下途径给予。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非-离子表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，只要它们对活性成分的性质和给药所需的具体形式是适宜的。在药用组合物的制备中常规使用的辅助剂可以有利地包括，如矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从易于制备和给药的观点来看，优选的药用组合物为固体组合物，尤其是片剂和固体-填充的胶囊剂或液体填充的胶囊剂。优选口服给予该化合物。
在一些情况下，以气溶胶的形式直接向气管给予该化合物可能是理想的。
本发明的化合物也可以经胃肠外或腹膜内给予。这些活性化合物作为游离碱或药学上可接受的盐的溶液或悬浮液可以以适合与表面活性剂如羟基-丙基纤维素混合的水中制备。分散液也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在贮存和使用的普通条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。
适用于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及临时配制成无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有的情况下，该形式必须是无菌的且必须为可流动的液体，以便于注射。该形式在生产和贮存的条件下必须是稳定的且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染作用。所述载体可以是溶剂或包括例如，水、乙醇、多元醇(甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的分散介质。
为治疗癌症，本发明的化合物可以与其它抗肿瘤药联合给予或与放射疗法联合使用。这些其它的药物或放射治疗可以与本发明的化合物同时或在不同的时间给予。这些联合疗法可以协同作用并产生改善的效果。例如，本发明的化合物可以与有丝分裂抑制剂如紫杉醇或长春碱、烷化剂如顺铂或环磷酰胺、抗代谢剂如5-氟尿嘧啶或羟基脲、DNA嵌入剂如多柔比星或博来霉素、拓扑异构酶抑制剂如依托泊苷或喜树碱、抗血管生成剂如制管张素，以及抗雌激素药如他莫昔芬联合使用。
本发明的代表性实施例化合物的制备如下所述。实施例14-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈将5.6g(30mmol)3-氨基-2-萘甲酸在30ml N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇中的悬浮液回流6小时。除去溶剂得到7.06g(86.4％)3-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-2-萘甲酸甲酯，为深色油状残留物。于-78℃，向20.8ml(52mmol)正丁基锂(2.5M在己烷中)在18ml四氢呋喃(THF)中的溶液中滴加5.97ml(114mmol)乙腈在100ml THF中的溶液。加入完毕后，搅拌该悬浮液15分钟。向其中滴加在50ml THF中的7.02g(26mmol)3-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-2-萘甲酸酯。于-78℃，搅拌生成的反应混合物1小时。然后滴加入7.8g(130mmol)乙酸。使该反应混合物温热至室温，用水稀释。过滤收集沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤。真空干燥后，得到3.80g(67％)为黄色固体的产物，mp＞260℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(t，J＝6.8，1H)；7.68(t，J＝6.8，1H)；8.09(d，J＝8.2，1H)；8.14(s，1H)；8.23(d，1H)；8.80(s，1H)；8.85(s，1H)；12.85(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C14H8N2O的m/z计算值220.23，221.2(M+H)+。C14H8N2O·0.15H2O的分析计算值C 75.42；H 3.75；N 12.56实测值C 75.38；H 3.68；N 12.52。实施例24-氯代苯并[g]喹啉-3-腈将在35ml磷酰氯和22滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的3.5g(16mmol)4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈的反应混合物于100-110℃加热5小时。冷却后，将该混合物真空浓缩至干，得到深色残留物。使残留物分配于二氯甲烷和冰冷却的饱和碳酸钠水溶液之间。用冰冷却的盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。使该有机溶液通过一硅胶短柱，用另外的二氯甲烷进一步洗脱。除去溶剂，得到1.89g(49.5％)为亮黄色固体的产物，mp253-255℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(m，2H)；8.33(d，J＝9.3，1H)；8.39(d，J＝9.5，1H)；8.91(s，1H)；9.08(s，1H)；9.18(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C14H7ClN2的m/z计算值238.68，实测值239.2(M+H)+。C14H7ClN2的分析计算值C 70.45；H 2.96；N 11.74实测值C 70.16；H 3.04；N 11.55。实施例34-(4-苯氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈将141.8mg(0.59mmol)4-氯代苯并[g]喹啉-3-腈、111.1mg(0.60mmol)4-苯氧基苯胺和57.8mg(0.50mmol)吡啶盐酸盐在8ml 2-乙氧基乙醇中的反应混合物于110-120℃加热1小时。冷却后，用水稀释该混合物，通过加入125.0mg(1.18mmol)碳酸钠使呈碱性。过滤收集沉淀，用水洗涤。真空干燥得到粗产物。该粗产物经层析纯化，用二氯甲烷/甲醇的100∶0-86∶14的梯度液洗脱，得到167.8mg(73.4％)为黄色固体的纯产物，mp250-251℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(s，1H)；7.08(s，1H)；7.14(m，3H)，7.43(m，4H)，7.66(m，2H)，8.11(d，J＝8.1，1H)；8.19(d，J＝7.8，1H)；8.55(d，2H)；9.24(s，1H)；10.22(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C26H17N3O的m/z计算值387.44，实测值388.2(M+H)+。C26H17N3O·0.2H2O的分析计算值C 79.86；H 4.48；N 10.74实测值C 79.87；H 4.44；N 10.70。实施例44-(3-氯-4-氟代苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈按照实施例3的方法，将141.8mg(0.60mmol)4-氯代苯并[g]喹啉-3-腈、87.3mg(0.60mmol)3-氯-4-氟代苯胺和57.8mg(0.50mmol)吡啶盐酸盐在8.0ml 2-乙氧基乙醇中的反应混合物于110-120℃加热1小时，得到162.5mg(77.9％)产物，为亮黄色固体，mp257-259℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.51(m，2H)；7.67(m，2H)；8.13(d，J＝8.1，1H)；8.20(d，J＝8.1，1H)；8.61(s，2H)；9.19(s，1H)；10.24(s，1H)；12.25(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C20H11ClFN3的m/z计算值347.78，实测值348.3(M+H)+。C20H11ClFN3·0.2H2O的分析计算值C 68.36；H 3.27；N 11.96实测值C 68.60；H 3.29；N 11.70。实施例54-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈根据实施例3的方法，将141.8mg(0.60mmol)4-氯代苯并[g]喹啉-3-腈、102.9mg(0.60mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺(可通过在WO85/01939中公开的方法制备，该文献通过引用结合到本文中)和57.8mg(0.50mmol)吡啶盐酸盐在8.0ml 2-乙氧基乙醇中的反应混合物于130-135℃加热1.5小时，得到粗产物。粗产物经制备性TLC(展开剂95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到159.3mg(72.2％)纯产物，为黄色固体，mp195-197℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)；3.82(s，3H)；7.22(s，1H)；7.46(s，1H)；7.67(m，2H)；8.12(d，J＝8.1，1H)；8.19(d，J＝8.1，1H)；8.54(d，J＝14.7，2H)；9.29(s，1H)；10.11(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C22H16ClN3O的m/z计算值373.84，实测值374.3(M+H)+。C22H16ClN3O·0.55H2O的分析计算值C 68.86；H 4.49；N 10.95实测值C 68.70；H 4.64；N 10.41。实施例66，7-二甲氧基-3-(甲氧基羰基)-2-萘甲酸于室温下，向20ml甲醇中加入在矿物油中的200mg(5.0mmol)的60％氢化钠。搅拌该溶液5分钟，然后加入到516mg(2.0mmol)的6，7-二甲氧基-2，3-萘二羧酸酐(McOmie，John F.W.；Perry，David H.Synthesis(1973)，第7期，416-417)在30ml甲醇中的悬浮液中。于室温下搅拌该混合物10分钟并浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液中。分离水层，用浓盐酸中和至pH1。用乙酸乙酯提取该产物，经硫酸镁干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯洗涤如此获得的腊样固体，得到406mg(70％)产物，为灰白色固体，mp181-183℃。1HNMR(DMSO-d6)δ13.10(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，7.51(s，1H)，3.91(s，6H)，3.81(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C15H14O6的m/z计算值290.3，实测值291.3(M+H)+。C15H14O6·0.1H2O的分析计算值C 61.12；H 4.96实测值C 61.03；H 4.99。实施例73-氨基-6，7-二甲氧基-2-萘-2-羧酸甲酯将290mg(1.0mmol)的6，7-二甲氧基-3-(甲氧基羰基)-2-萘甲酸、1.0g二苯基磷酰基叠氮化物和1ml三乙胺在10ml甲苯中的混合物回流15分钟，再于80℃将其滴加到80ml丙酮和10ml水的混合液中。将该混合物于80℃加热1小时并浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液中。经硫酸镁干燥有机层并浓缩。残留物经硅胶层析，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到105mg(40％)黄色固体，mp125-127℃。1HNMR(DMSO)δ8.25(s，1H)，7.19(s，1H)，6.91(s，2H)，6.25(brs，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C14H15NO4的m/z计算值261.3，实测值262.3(M+H)+。C14H15NO4的分析计算值C 64.36；H 5.79；N 5.36实测值C 64.08；H 5.64；N 5.39。实施例83-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-6，7-二甲氧基-萘-2-羧酸甲酯将1.95g(7.46mmol)的3-氨基-6，7-二甲氧基-2-萘-2-羧酸甲酯在40ml N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇中的悬浮液回流1.5小时。除去溶剂，得到一种固体残留物，用乙醚和乙酸乙酯洗涤之，得到1.99g(83.8％)产物，为灰白色固体，mp180-182℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3.00(bs，6H)，3.77(s，3H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，7.12(s，1H)，7.17(s，1H)，7.29(s，1H)，7.65(s，1H)，7.93(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C17H20N2O4的m/z计算值316.36，实测值317.1(M+H)+。C17H20N2O4的分析计算值C 64.54；H 6.37；N 8.86实测值C 64.37；H 6.31；N 8.74。实施例97，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈于-78℃，向2.6ml(6.3mmol)正丁基锂(2.5M在己烷中)在2.0mlTHF中的溶液中滴加0.36ml(6.9mmol)乙腈在6ml THF中的溶液。加入完毕后，搅拌该悬浮液15分钟。向其中滴加在15ml THF中的496.7mg(1.57mmol)3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-6，7-二甲氧基-萘-2-羧酸甲酯。于-78℃搅拌得到的反应混合物1.5小时。然后滴加942.8mg(15.7mmol)乙酸。将该反应化合物温热至室温，用水稀释。过滤收集沉淀，用水和甲醇洗涤。真空干燥后，得到406.0mg(92.3％)产物，为淡棕色固体，mp＞265℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3.91(s，3H)，3.95(s，3H)，7.45(s，1H)，7.59(s，1H)，7.94(s，1H)，8.62(s，1H)，8.70(s，1H)，12.75(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C16H12N2O3的m/z计算值280.28，实测值279.3(M+H)+。C16H12N2O3·0.75H2O的分析计算值C 65.41；H 4.63；N 9.53实测值C 65.29；H 4.43；N 9.40。实施例104-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈将356.2mg(1.3mmol)7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈在5ml磷酰氯和4滴DMF中的混合物于100-110℃加热4.5小时。冷却后，将该混合物真空浓缩至干，得到深色残留物。使残留物分配于二氯甲烷和冰冷却的饱和碳酸钠水溶液之间。用冷的盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。使有机溶液通过一硅胶短柱，先用另外的二氯甲烷洗脱，然后用99∶1二氯甲烷/乙酸乙酯溶液洗脱。除去溶剂，得到187.0mg(49.4％)产物，为淡黄色固体，mp＞265℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3.99(s，3H)，4.00(s，3H)，7.65(s，1H)，7.74(s，1H)，8.63(s，1H)，8.80(s，1H)，9.06(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C16H11ClN2O2的m/z计算值298.73，实测值299.2(M+H)+。C16H11ClN2O2·0.5H2O的分析计算值C 62.44；H 3.93；N 9.10实测值C 62.41；H 3.81；N 8.91。实施例117，8-二甲氧基-4-(4-苯氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈将75.5mg(0.25mmol)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、56.2mg(0.30mmol)4-苯氧基苯胺和28.9mg(0.25mmol)吡啶盐酸盐在5ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于120-125℃加热2小时。冷却后，用水稀释该混合物，通过加入53.0mg(0.5mmol)碳酸钠中和。过滤收集沉淀，用水、乙醚和甲醇洗涤。真空干燥得到83.2mg(63.5％)产物，为黄色固体，mp＞265℃。1HNMR(DMSO-d6)δ4.00(s，3H)；4.02(s，3H)；7.07-7.20(m，5H)；7.36(s，1H)；7.42(dd，J＝8.34，J＝11.13，2H)；7.53(s，1H)；7.56(s，1H)；7.65(s，1H)；8.37(s，1H)；9.01(s，1H)；9.27(s，1H)；11.50(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C28H21N3O3的m/z计算值447.49，实测值448.3(M+H)+。C28H21N3O3·2HCl的分析计算值C 64.62；H 4.46；N 8.07实测值C 64.55；H 4.75；N 7.95。实施例124-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈按照实施例11的方法，将75.8mg(0.25mmol)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、51.5mg(0.30mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺和28.9mg(0.25mmol)吡啶盐酸盐在5.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于120-130℃加热2小时，得到粗产物。粗产物经制备性TLC(展开剂95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到88.7mg(82.1％)纯产物，为黄色固体，mp171-173℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)；3.80(s，3H)；3.96(s，3H)；3.97(s，3H)；7.15(s，1H)；7.33(s，1H)；7.41(s，1H)；7.52(s，1H)；8.32(s，1H)；8.43(s，1H)；9.01(s，1H)；9.94(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C24H20ClN3O3的m/z计算值433.89，实测值434.3(M+H)+。C24H20ClN3O3的分析计算值C 66.44；H 4.65；N 9.68实测值C 65.06；H 4.80；N 9.46。实施例134-(3-氯-4-氟代苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈按照实施例11的方法，将149.4mg(0.50mmol)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、87.3mg(0.60mmol)3-氯-4-氟代苯胺和57.8mg(0.50mmol)吡啶盐酸盐在7.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于100-110℃加热1.0小时，得到184.4mg(83.0％)产物，为黄色固体，mp＞280℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3.99(s，3H)；4.02(s，3H)；7.36(s，1H)；7.58(m，2H)；7.65(s，1H)；7.85(d，J＝4.5，1H)；8.40(s，1H)；9.05(s，1H)；9.30(s，1H)；11.70(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C22H15ClFN3O2的m/z计算值407.83，实测值408.2(M+H)+。C22H15ClFN3O2·1 HCl·0.5H2O的分析计算值C 58.29；H 3.78；N 9.27实测值C 58.05；H 3.94；N 9.10。实施例144-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈将178.2mg(1.1mmol)2，4-二氯苯胺和44.0mg(1.1mmol)氢化钠在无水DMF中的混合物于室温下搅拌0.5小时。向该混合物中加入149.4mg(0.5mmol)的4-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。于50-60℃加热得到的混合物1小时。冷却后，用水洗涤该混合物，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥。除去溶剂得到深色残留物，将其经制备性TLC(展开剂97∶3二氯甲烷/甲醇)纯化，得到泡沫状物。用含有几滴甲醇的乙醚研磨该泡沫状物，得到126.1mg(59.5％)产物，为黄色固体，mp271-273℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3.95(s，6H)；7.54(m，5H)；8.34(s，1H)；8.84(s，1H)；10.05(bs，1H)；12.40(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C22H15Cl2N3O2的m/z计算值424.3，实测值426.1(M+H)+。C22H15Cl2N3O2·0.6H2O的分析计算值C 60.73；H 3.75；N 9.66实测值C 60.69；H 3.70；N 9.51。实施例154-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二羟基苯并[g]喹啉-3-腈在氮气氛下，将252.6mg(0.6mmol)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和5.0g吡啶盐酸盐的混合物于215-220℃加热40分钟。冷却后，用3％氢氧化铵水溶液中和该混合物并搅拌30分钟。收集沉淀，用水洗涤并真空干燥。使粗产物通过硅胶短柱，用二氯甲烷/甲醇的90∶10-50∶50的梯度液洗脱，得到122.8mg(51.7％)为棕色固体的产物，mp＞260℃。1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ7.44(d，J＝9，2H)；7.68(dd，J＝3，J＝6，1H)；7.79(d，J＝6，1H)；7.95(s，1H)；8.23(s，1H)；9.15(s，1H)；9.17(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C20H11Cl2N3O2的m/z计算值396.2，实测值(M+H)+396.1。C20H11Cl2N3O2·0.6H2O的分析计算值C 59.02；H 3.02；N 10.32实测值C 59.10；H 3.21；N 10.12。实施例167-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸将12.0g(40.5mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(J.Med.Chem.23，1358(1980))和60.0ml 2.5N氢氧化钠在160.0ml乙醇中的混合物在回流温度下加热1.5小时。使该反应混合物冷却至室温后，将其进一步在冰浴中冷却，用4.0N盐酸调至pH4并搅拌0.5小时。过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到10.1g 7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，为褐色固体，mp294-297℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.71(s，1H)；8.70(s，1H)；8.09(s，1H)。MS(ES，阴离子方式)C10H5ClN2O5的m/z计算值268，实测值266.8(M-H)-。C10H5ClN2O5的分析计算值C 44.72；H 1.88；N 10.43实测值C 44.38；H 2.05；N 10.22。实施例177-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酰胺在氮气氛下，将10.1g(37.61mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸和14.0g(86.34mmol)1-1’-羰基二咪唑在110ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于60℃加热50分钟。将该混合物在冰浴中冷却，将氨气鼓泡通入该溶液7分钟。进一步搅拌0.5小时后，将该反应混合物倾入冰上。过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到9.75g黄色固体。将0.17g样品经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2-92∶8)的梯度液洗脱，得到0.12g 7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺，为米色固体，mp 298-300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ13.0(br s，1H)；8.96(d，1H，J＝3.3Hz)；8.81(s，1H)；8.74(s，1H)；7.97(s，1H)；7.65(d，1H，J＝3.6Hz)。MS(ES，阳离子方式)C10H6ClN3O4的m/z计算值267，实测值268(M+H)+。C10H6ClN3O4·0.3H2O的分析计算值C 43.98；H 2.44；N 15.39实测值C 44.13；H 2.53；N 14.99。实施例187-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-腈向9.58g(35.77mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺在60.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入4.0g(21.7mmol)氰尿酰氯，于室温、氮气氛下，将生成的澄清溶液搅拌0.5小时。于50℃加热该混合物10分钟，于室温下再搅拌10分钟，然后倾入冰上。过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到8.9g棕色固体。将0.17g样品经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-95∶5)的梯度液洗脱，得到0.12g 7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈，为米色固体，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ13.2(bs，1H)；8.91(s，1H)；8.71(s，1H)；7.88(s，1H)。MS(ES，阴离子方式)C10H4ClN3O4的m/z计算值249，实测值248(M-H)-。C10H4ClN3O3·0.2H2O的分析计算值C 47.43；H 1.75；N 16.60实测值C 47.70；H 1.96；N 16.34。实施例197-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈用20分钟的时间，在氮气氛下，向1.67g(41.75mmol)氢化钠(60％在油中)在70.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的冷却的悬浮液中分批加入8.73g(34.98mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈。于5℃搅拌产生的混合物20分钟，然后滴加7.5ml(42.37mmol)2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯。于5℃搅拌20分钟后，将该混合物倾入冰上。过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到13.3g棕色固体。该固体经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5-98∶2)的梯度液洗脱，得到10.5g 7-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈，为白色固体，mp 200-202℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)；8.74(s，1H)；8.27(s，1H)；5.71(s，2H)；3.63(dd，2H，J＝5.2，10.5Hz)；0.88(dd，2H，J＝5.0，8.1Hz)；0.07(s，9H)。MS(ES，阳离子方式)C16H18ClN3O4Si的m/z计算值379，实测值380(M+H)+。C16H18ClN3O4Si的分析计算值C 50.59；H 4.78；N 11.06实测值C 50.57；H 4.97；N 11.02。实施例206，7-二氨基-4-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1，4-二氢喹啉-3-腈向6.0g(15.8mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈在120ml二甲亚砜中的溶液中加入5.13g(79.0mmol)叠氮化钠，将得到的混合物于室温下搅拌3小时。然后将该混合物于60℃加热10分钟，于室温下1小时，然后倾入冰上。过滤收集固体，用水充分洗涤并真空干燥，得到6.1g 7-叠氮基-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈，为黄色固体。
将6.1g(15.8mmol)7-叠氮基-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈、1.2g 10％披钯碳在80ml乙醇和150ml四氢呋喃中的混合物在30psi的Parr摇动器中反应3小时。使该混合物通过硅藻土垫过滤，用700ml四氢呋喃和300ml甲醇洗涤。蒸发滤液得到1.23g棕色固体。用300ml N，N-二甲基甲酰胺进一步洗涤该硅藻土垫，将该滤液倾入冰上。过滤收集粗产物，用水洗涤并干燥，得到3.36g棕色固体。合并的固体(4.59g)可直接用于下一步骤。将一份0.15g的样品经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1-96∶4)的梯度液洗脱，得到0.1g 6，7-二氨基-4-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1，4-二氢喹啉-3-腈，为粉红色固体，mp＞300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)；7.27(s，1H)；6.84(s，lH)；5.86(s，2H)；5.50(s，2H)；5.19(s，2H)；3.60(t，2H，J＝5.1，10.2Hz)；0.88(t，2H，J＝5.0，8.4Hz)；0.011(s，9H)。MS(ES，阳离子方式)C16H22N4O2Si的m/z计算值330，实测值331(M+H)+。C16H22N4O2Si的分析计算值C 58.15；H 6.71；N 16.95实测值C 57.91；H 6.82；N 16.75。实施例218-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，8-二氢[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈使一份0.5g的6，7-二氨基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈((1.5mmol)溶于130ml二氧六环和125ml 0.1N盐酸中并在冰浴中冷却。一次性加入0.11g(1.6mmol)亚硝酸钠在5ml水中的溶液，于0℃搅拌该混合物45分钟。从该溶液中沉淀出固体并经过滤收集，用水洗涤得到棕色固体。使该固体溶于50ml 0.01N氢氧化钠中，用3×100ml二氯甲烷洗涤。将水层酸化至pH＝5，过滤收集固体，用水洗涤。干燥后，得到0.4g棕色固体，该固体可从甲醇中重结晶，得到褐色针状物，mp 249-251℃伴有气体发生。1HNMR(DMSO-d6)δ9.1(s，1H)；8.78(br s，1H)；8.35(br s，1H)；5.78(s，2H)；3.64(t，2H，J＝8.0Hz)；0.87(t，2H，J＝8.0Hz)。MS(ES，阳离子方式)C16H19N5O2Si的m/z计算值341，实测值342(M+H)+。C16H19N5O2Si的分析计算值C 56.28；H 5.61；N 20.51实测值C 56.14；H 5.54；N 20.41。实施例228-氧代-5，8-二氢[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将0.357g(1.04mmol)8-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，8-二氢[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈和0.35g咪唑(5.2mmol)在10ml甲酸中的混合物加热至110℃6小时。使该溶液冷却至室温，减压除去挥发物。使残留物悬浮于20ml水中，过滤并用水洗涤。干燥后，获得0.2g棕色固体，mp＞300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.1(s，1H)；8.78(br s，1H)；8.35(br s，1H)；5.78(s，2H)；3.64(t，2H，J＝8.0Hz)；0.87(t，2H，J＝8.0Hz)。MS(ES，阴离子方式)C10H5N5O的m/z计算值211，实测值(M-H)-210。C10H5N5O的分析计算值C 56.28；H 5.61；N 20.51实测值C 56.14；H 5.54；N 20.41。实施例238-氯[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将0.3g 8-氧代-5，8-二氢[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈(1.4mmol)悬浮于10ml 2M草酰氯(在二氯甲烷中)中。滴加1ml DMF，将该溶液加热至回流6小时。使该溶液冷却至室温，减压除去挥发物。将冰水加入到该残留物中，过滤固体并用水洗涤。干燥后获得0.2g棕色固体。MS(ES，阴离子方式)C10H4ClN5的m/z计算值229.6，实测值(M-H)-228.2。实施例248-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将0.07g 8-氯[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈(0.3mmol)、0.035g吡啶盐酸盐(0.3mmol)和0.83g 3，4，5-三甲氧基苯胺(0.45mmol)溶于3ml 2-乙氧基乙醇中并加热至110℃3小时。将该溶液冷却至室温，过滤、用乙醚洗涤橙色固体。如此得到0.07为盐酸盐的纯化合物。该物质可从甲醇中重结晶，得到黄色细针状物，mp280℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(br s，1H)；9.4(br s，1H)；8.56(s，1H)；8.3(brs，1H)；6.7(s，2H)；3.78(s，6H)；37(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C19H16N6O3的m/z计算值376，实测值377(M+H)+。C19H16N6O3·0.7HCl·0.4CH3OH的分析计算值C 56.19；H 4.45；N 20.27实测值C 55.80；H 4.8；N 19.94。实施例254，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈将1.18g(4.74mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈、60ml2M草酰氯(在二氯甲烷中)和25滴N，N-二甲基甲酰胺的混合物回流5.5小时。冷却后，将该混合物浓缩至干，使残留物溶于冰水中。用饱和碳酸钠水溶液将该含水悬浮液中和至pH7。过滤收集固体，用冰水洗涤并真空干燥，得到1.20g浅棕色固体产物。经柱层析获得分析样品，用己烷/乙酸乙酯(从98∶2至90∶10)的梯度液洗脱，得到浅黄色固体，mp159-161℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(s，1H)；9.09(s，1H)；9.41(s，1H)。MS(ES，阴离子方式)C10H3Cl2N3O2的m/z计算值268.1，实测值(M-H)-267.0。C10H3Cl2N3O2·0.2AcOEt的分析计算值C 45.40；H 1.62；N 14.70实测值C 45.76；H 1.68；N 14.59。实施例267-氯-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈在氮气氛下，向0.9g(3.3mmol)4，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈和吡啶盐酸盐(0.381g，3.3mmol)在2-乙氧基乙醇(10ml)中的搅拌的悬浮液中加入0.634g(3.69mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺(WO 8501939A1)。于120℃，将该反应物搅拌4小时。然后使该混合物冷却至室温，加入固体碳酸氢钠直至形成沉淀。将水加入反应混合物(40ml)中，随后用3×30ml乙酸乙酯提取之。合并有机部分和用硫酸钠干燥后，真空除去溶剂。获得的残留物经快速层析纯化，用99.5∶0.5二氯甲烷/甲醇洗脱。所得的固体从热乙酸乙酯中重结晶，得到1.1g橙色结晶固体，mp217-219℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.27(s，1H)；9.42(s，1H)；8.68(s，1H)；8.23(s，1H)；7.43(s，1H)；7.18(s，1H)；3.79(s，3H)；2.13(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C18H12Cl2N4O3的m/z计算值403.22，实测值403.2(M+H)+。C18H12Cl2N4O3·1 CH3CO2C2H5的元素分析计算值C 53.77；H 4.07；N11.39；实测值C 53.79；H 4.46；N 11.40实施例276，7-二氨基-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉腈在氮气流下，向1.1g(2.7mmol)7-氯-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈在5ml无水二甲亚砜(DMSO)中的溶液中加入1.77g(27mmol)叠氮化钠。于55℃搅拌该混合物3小时。使该反应物冷却至室温并倾入30g碎冰中。搅拌该混合物30分钟，过滤收集悬浮的固体。干燥后，获得一份1g的7-叠氮基-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈，为深色固体。使该固体溶于乙醇/四氢呋喃的1∶1混合物(50ml)中，在氮气流下，向其中加入200mg 10％披钯碳。使用帕尔摇动器，在40psi下氢化该混合物1.5小时后，使粗产物通过硅藻土过滤，真空蒸发滤液。获得的残留物经快速层析纯化，用85∶15的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到0.638g棕色固体，mp 232-235℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.72(s，1H)；8.122(s，1H)；7.3 1(s，1H)；7.23(s，1H)；6.90(s，1H)；6.83(s，1H)；5.76(s，2H)；5.20(s，2H)；3.73(s，3H)；2.07(s，3H)。MS(阳离子方式)C18H16ClN5O的m/z计算值353.81，实测值354.2(M-H)-。C18H16ClN5O·1.5H2O的元素分析计算值C 56.76；H 5.04；N 17.36实测值C 56.82；H 5.04；N 17.54。实施例289-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)吡啶并[2，3-g]喹喔啉-8-腈于室温、氮气流下，将0.120g(0.34mmol)6，7-二氨基-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉腈和0.408g 1，4-二氧六环-2，3-二醇(3.4mmol)在5ml无水甲醇中的混合物搅拌2小时。真空浓缩该反应物，残留物经快速层析纯化，用92∶8的二氯甲烷/甲醇洗脱，如此得到0.108g黄色固体，mp 158-160℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.34(s，1H)；9.53(s，1H)；9.11(s，1H)；9.08(s，1H)；8.64(s，1H)；8.61(s，1H)；7.46(s，2H)；7.26(s，2H)；3.82(s，3H)；2.27(s，3H)。MS(阳离子方式)C20H14ClN5O的m/z计算值375.8，实测值376.2(M-H)-。C20H14ClN5O·0.2H2O·0.8CH3OH的分析计算值C 61.67；H 4.38；N 17.27实测值C 61.35；H 4.11；N 16.88。实施例297-氯-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈将0.9g(3.36mmol)4，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈、0.55g(4.0mmol)5-甲氧基-2-甲基苯胺、0.46g(4.0mmol)吡啶盐酸盐在10.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于115℃加热1小时，冷却并倾入碳酸氢钠的饱和溶液中。用二氯甲烷提取油状物，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到泡沫物。经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5)洗脱，得到0.77g 7-氯-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈，为黄色固体，mp180-182℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)；9.43(s，1H)；8.67(s，1H)；8.23(s，1H)；7.24(d，1H，J＝8.7Hz)；6.92(d，2H，J＝7.5 Hz)；3.73(s，3H)；2.13(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C18H13ClN4O3的m/z计算值368，实测值369(M+H)+。C18H13ClN4O3的分析计算值C 58.63；H 3.55；N 15.19实测值C 58.55；H 3.56；N 15.06实施例306，7-二氨基-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉腈在氮气氛下，将0.7g(1.9mmol)7-氯-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈和0.62g(9.5mmol)叠氮化钠的混合物于60℃加热24小时。冷却该混合物并倾入冰中。过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到0.65g 7-叠氮基-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈，为黄色固体。
将0.65g(1.73mmol)7-叠氮基-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-硝基-3-喹啉腈和0.12g 10％披钯碳在甲醇/四氢呋喃的1∶1混合物中的混合液在40psi氢气帕尔装置中振摇2小时。使该混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇和四氢呋喃洗涤，然后干燥，得到深色固体。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-88∶12)梯度液洗脱，得到0.4g6，7-二氨基-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉腈，为深色固体，mp245℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.56(s，1H)；8.12(s，1H)；7.22(s，1H)；7.13(d，1H，J＝8.5Hz)；6.91(s，1H)；6.70(d，d，1H，J＝2.6Hz，8.4Hz)；6.55(d，1H，J＝2.6Hz)；5.74(s，2H)；5.18(s，2H)；3.67(s，3H)；2.08(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C18H17N5O的m/z计算值319，实测值320(M+H)+。C18H17N5O的分析计算值C 65.83；H 5.53；N 21.33实测值C 65.71；H 5.32；N 21.32。实施例318-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈在氮气氛下，将0.1g(0.3mmol)6，7-二氨基-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉腈和0.11g(0.62mmol)2-(4-吗啉代)乙基异硫氰酸酯在0.3ml二氧六环中的混合物于100℃加热2小时。冷却该混合物，蒸发溶剂至干，得到由N-[7-氨基-3-氰基-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-6-喹啉基]-N’-[2-(4-吗啉基)-乙基]硫脲和N-[6-氨基-3-氰基-4-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-喹啉基]-N’-[2-(4-吗啉基)乙基]硫脲组成的油状物。使该油状物溶于3.0ml乙醇中。向其中加入0.3g氧化汞和20mg硫粉，将得到的混合物于回流温度下加热2小时。通过硅藻土热过滤该产物混合物，用甲醇洗涤，蒸发溶剂得到油状物。该油状物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5-85∶15)梯度洗脱，得到0.062g 8-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为粉红色固体，mp148-150℃(于140℃收缩)。1HNMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.17(s，1H)；8.72(s，1H)；8.04(s，1H)；7.34(d，1H，J＝8.37Hz)；7.11-7.05(m，2H)；4.02-3.91(m，2H)；3.91-3.81(m，2H)；3.80(s，3H)；3.76-3.71(m，1H)；3.57-3.53(m，2H)；3.44-3.33(m，4H)；3.21-3.19(m，1H)；2.21(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C25H27N7O2的m/z计算值457，实测值458(M+H)+。C25H27N7O2·2H2O的分析计算值C 60.83；H 6.33；N 19.87实测值C 60.56；H 6.10；N 19.70。实施例327-氯-6-硝基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈将500mg(1.86mmol)4，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈、342.0mg(1.86mmol)3，4，5-三甲氧基苯胺和215.5mg(1.86mmol)吡啶盐酸盐在25ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于100-110℃加热1.5小时。冷却后，用水稀释该混合物，用饱和碳酸钠水溶液中和。过滤收集固体，用水洗涤。真空干燥后，得到621.0mg(80.5％)为深黄色固体的产物。
经柱层析获得分析样品，用5∶95甲醇/二氯甲烷洗脱。得到橙色固体，mp215-217℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3.69(s，3H)；3.77(s，6H)；6.73(s，2H)；8.25(s，1H)；8.73(s，1H)；9.38(s，1H)；10.37(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C19H15ClN4O5的m/z计算值414.1，实测值415.2(M+H)+。C19H15ClN4O5的分析计算值C 55.02；H 3.64；N 13.51实测值C 54.86；H 3.65；N 13.43。实施例332-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将506.1mg(1.2mmol)7-氯-6-硝基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈和390.0mg(6.0mmol)叠氮化钠在10.0ml DMSO中的混合物于40-50℃加热5小时，然后于室温下15小时。将该混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。除去溶剂得到493.4mg(97.7％)7-叠氮基-6-硝基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，为黄色固体，它无须进一步纯化而用于下一步反应。
MS(ES，阳离子方式)C19H15N7O5的m/z计算值421.11，实测值422.4(M+H)+。
将493.4mg(1.17mmol)7-叠氮基-6-硝基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈在15ml THF和5ml乙醇中的溶液在100.0mg 10％披钯碳存在下，在30psi的氢气下氢化1小时。过滤除去催化剂，真空蒸发溶剂，得到422.1mg(98.8％)6，7-二氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，为深黄色固体，它可直接用于下一步骤。MS(ES，阳离子方式)C19H19N5O3的m/z计算值365.16，实测值366.3(M+H)+。
在氮气氛下，将0.15g(0.41mmol)6，7-二氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈和0.14g(0.82mmol)2-(4-吗啉代)乙基异硫氰酸酯在0.4ml四氢呋喃中的混合物于100℃加热1.5小时。冷却该混合物，将其经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-85∶15)的梯度液洗脱，得到0.038g 2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为黄色固体，mp175-178℃(于165℃收缩)。1HNMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.17(s，1H)；8.63(s，1H)；7.98(s，1H)；6.89(s，2H)；3.96-3.94(m，2H)；3.89-3.82(m，2H)；3.80(s，6H)；3.69(s，3H)；3.62(m，2H)；3.60(m，3H)；3.58-3.41(m，2H)；3.32-3.30(m，1H)。MS(ES，阳离子方式)C26H29N7O4的m/z计算值503，实测值504(M+H)+。C26H29N7O4·2.6CH3OH的分析计算值C 58.52；H 6.76；N 16.71实测值C 58.40；H 6.03；N 16.35。实施例342-氨基-8-(4-苯氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈于0℃，向0.5g(1.5mmol)6，7-二氨基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈在10ml无水甲醇中的搅拌的混合物中加入0.174g(1.65mmol)溴化氰。然后移去冰浴，在氮气流下、于室温下搅拌该反应物。将该反应物置于油浴中，加热至70℃。于该温度下2小时后，移去油浴，加入另一份0.174g(1.65mmol)溴化氰。然后于70℃搅拌反应物15小时。此时，TLC分析显示无原料剩余。将该反应物冷却至室温，用氢氧化铵水溶液调至pH10。真空蒸发该混合物后，使得到的残留物悬浮于甲醇中。过滤收集产生的沉淀，在真空干燥箱中于50℃干燥，得到0.5g 2-氨基-8-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，8-二氢咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为灰白色固体。
向在圆底烧瓶中的该固体(0.5g，1.4mmol)中加入5ml甲酸和0.57g(8.4mmol)咪唑。将该混合物于回流温度下搅拌2小时。然后真空浓缩该反应物，然后用氢氧化铵水溶液中和。过滤收集产生的固体，用水洗涤，在真空干燥箱中于50℃干燥，得到0.3g 2-氨基-8-氧代-5，8-二氢咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为黄色固体。向上面的固体中加入10ml2M草酰氯(在二氯甲烷中)和1ml DMF。于回流下搅拌该反应混合物，直至经薄层层析观察到原料消失。使该反应物冷却至室温，真空浓缩，用冷的1N氢氧化钠中和。形成沉淀，过滤收集沉淀，用水洗涤，在真空干燥箱中于50℃干燥，得到0.35g 2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为黄色固体。
在正压氮气流下，向0.150g(0.5mmol)2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈在5ml乙氧基乙醇和0.063mg(0.55mmol)吡啶盐酸盐中的搅拌混合物中加入0.102g(0.55mmol)4-苯氧基苯胺。将该反应物加热至120℃，并继续搅拌2小时。冷却后，从溶液中沉淀出固体。过滤收集该固体，用乙醇洗涤，然后与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌30分钟。过滤产生的固体，用水洗涤，在真空干燥箱中于50℃干燥，得到0.128mg黄色固体，mp＞300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)；8.66(s，1H)；7.96(s，1H)；7.54(d，2H，J＝8.79Hz)；7.42(t，2H，J＝8.43)；7.21(m，3H)，7.11(d，2H，J＝7.71)。MS(阳离子方式)C23H16N6O的m/z计算值392.419，实测值393.33(M-H)+。C23H16N6O·1.7H2O·1HCl的分析计算值C 60.08；H 4.48；N 17.25实测值C 60.15；H 4.67；N 17.46。实施例358-氧代-5，8-二氢咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将4.41g(13.36mmol)6，7-二氨基-4-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，4-二氢喹啉-3-腈和4.41g(56.54mmol)咪唑在50ml甲酸中的混合物中于回流温度下加热6小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂至干，得到残留物。使其悬浮于水中，用氢氧化铵中和至pH7，搅拌0.5小时。过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，得到2.8g棕黄色固体。将一份(0.17g)样品经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(93∶7-80∶20)的梯度液洗脱，得到0.11g 8-氧代-5，8-二氢咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为橙色固体，mp＞300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.80(s，1H)；12.78(s，1H)；8.76(d，1H，J＝6.5Hz)；8.55(s，1H)；8.34(s，1H)；7.88(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C11H6N4O的m/z计算值210，实测值211(M+H)+。C11H6N4O·1.0H2O的分析计算值C 57.89；H 3.53；N 24.55实测值C 57.68；H 3.60；N 24.15。实施例368-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈向2.65g(12.61mmol)8-氧代-5，8-二氢咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈在60.0ml的2.0M草酰氯的二氯甲烷悬浮溶液中加入4滴N，N-二甲基甲酰胺，将得到的混合物在回流温度下加热0.5小时。在回流的同时，每小时加入另外0.3ml/份的N，N-二甲基甲酰胺，直至该反应完成(5小时)。冷却该反应混合物后，蒸发溶剂得到残留物，将其置于冰浴中，用饱和碳酸氢钠溶液小心地中和至pH7。冷却下进一步搅拌0.5小时。过滤收集该固体，用水洗涤并干燥，得到2.9g棕色固体。该固体经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(93∶7-80∶20)的梯度液洗脱，得到1.32g 8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为粉红色固体，mp＞300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.79(s，1H)；8.89(s，1H)；8.56(s，1H)；8.15(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C11H5ClN4的m/z计算值228，实测值229(M+H)+。C11H5ClN4·0.27H2O的分析计算值C 56.58；H 2.39；N 23.99实测值C 56.95；H 2.64；N 23.59。实施例378-(3-溴-苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将0.2g(0.87mmol)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、0.12ml(1.1mmol)3-溴代苯胺和0.1g(0.87mmol)吡啶盐酸盐在5.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流温度下加热45分钟，然后冷却至室温。将该产物混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液中并搅拌0.5小时。过滤收集固体，用水洗涤并干燥。该固体经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2-93∶7)的梯度液洗脱，得到0.20g 8-(3-溴-苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为粉红色固体，mp286-288℃。1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ13.2(bs，2H)；9.31(s，1H)；9.29(s，1H)；9.19(s，1H)；8.35(s，1H)；7.83(t，1H，J＝1.77Hz)；7.69(dt，1H，J＝7.68，1.60Hz)；7.56(m，2H)。MS(ES，阳离子方式)C17H10BrN5的m/z计算值364，实测值365(M+H)+。C17H10BrN5·1.2H2O的分析计算值C 52.92；H 3.24；N 18.15实测值C 52.85；H 3.23；N 17.92。实施例388-(2-溴-4-氯苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将0.25g(1.10mmol)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、0.27g(1.3mmol)2-溴-4-氯代苯胺和0.13g(1.12mmol)吡啶盐酸盐在7.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流温度下加热1小时，冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠溶液中并搅拌0.5小时。过滤收集固体，用水洗涤并干燥。该固体经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-90∶10)的梯度液洗脱，得到0.10g 8-(2-溴-4-氯苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为黄色固体，mp244-246℃(于200℃收缩)。1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.46(s，1H)；9.30(s，1H)；9.27(s，1H)；840(s，1H)；8.06(d，1H，J＝2.2Hz)；7.77(d，1H，J＝8.5Hz)；7.69(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)。MS(ES，阳离子方式)C17H9BrClN5的m/z计算值399，实测值400(M+H)+。C17H9BrClN5·1.0H2O的分析计算值C 49.00；H 2.66；N 16.81实测值C 48.96；H 2.65；N 16.13。实施例398-(2-溴-4-氯-5-甲氧基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将0.12g(0.52mmol)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、0.2g(0.63mmol)2-溴-4-氯-5-甲氧基苯胺氢溴酸盐和0.06g(0.52mmol)吡啶盐酸盐在5.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流温度下加热1小时，冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠溶液中并搅拌0.5小时。过滤收集固体，用水洗涤并干燥。该固体经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-90∶10)的梯度液洗脱，得到0.1g 8-(2-溴-4-氯-5-甲氧基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为黄色固体，mp257℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.40(s，1H)；9.28(d，2H，J＝5.3Hz)；8.39(s，1H)；8.0(s，1H)；7.60(s，1H)；3.9(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C18H11BrClN5O的m/z计算值429，实测值430(M+H)+。C18H11BrClN5O·0.4H2O的分析计算值C 49.60；H 2.73；N 16.07实测值C 49.59；H 2.93；N 15.73。实施例408-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将0.2g(0.87mmol)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、0.22g(1.04mmol)2-氯-5-甲氧基苯胺盐酸盐和0.1g(0.87mmol)吡啶盐酸盐在5.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流温度下加热1小时，冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠溶液中并搅拌0.5小时。过滤收集固体，用水洗涤并干燥。该固体经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-90∶10)的梯度液洗脱，得到0.19g 8-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为米色固体，mp 296-298℃。1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.42(s，1H)；9.29(d，2H，J＝5.5Hz)；8.40(s，1H)；7.61(d，1H，J＝8.9Hz)；7.37(d，1H，J＝3.0Hz)；7.19(dd，1H，J＝3.0，3.0Hz)；3.84(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C18H12ClN5O的m/z计算值349，实测值350(M+H)+。C18H12ClN5O·1.5H2O的分析计算值C 57.37；H 4.01；N 18.59实测值C 57.31；H 3.86；N 18.21。实施例418-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将0.15g(0.66mmol)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、0.1g(0.78mmol)5-氨基-邻甲酚和0.075g(0.66mmol)吡啶盐酸盐在5.0ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流温度下加热1小时，冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠溶液中并搅拌0.5小时。过滤收集固体，用水、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃洗涤并真空干燥，得到0.17g 8-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为白色固体，mp257-260℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.38(s，1H)；9.23(d，2H，J＝3.3Hz)；8.33(s，1H)；7.22(d，1H，J＝8.0Hz)；6.89(m，2H)；3.18(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C18H13N5O的m/z计算值315，实测值316(M+H)+。C18H13N5O·0.5H2O的分析计算值C 66.65；H 4.35；N 21.59实测值C 66.75；H 4.45；N 21.56。实施例428-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将一份422.1mg(1.16mmol)的6，7-二氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(来自实施例33的中间体)在2ml乙酸二乙氧基甲酯中于回流温度下加热，于120℃加热2小时。冷却后，用水稀释该溶液，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤分离的有机层，经硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，残留物经快速层析(用93∶7二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到169.9mg(36.3％)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酰胺，为深米色固体，mp156℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.65(s，3H)；3.71(s，6H)；6.73(s，2H)；8.27(bs，1H)；8.41(bs，1H)；8.75(s，1H)；9.12(s，1H)；9.23(s，1H)；13.10(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C21H17N5O4的m/z计算值403.4，实测值404.2(M+H)+。C21H17N5O4的HRMS m/z计算值403.1281，实测值404.1343(M+H)+。
将138.6mg(0.34mmol)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酰胺和229.1mg(1.66mmol)碳酸钾在10ml甲醇中的悬浮液回流2小时。冷却后，用水稀释该溶液，用乙酸中和至pH7。过滤收集沉淀，用水、乙醚和乙酸乙酯洗涤。真空干燥后，得到粗产物。粗产物经快速层析(用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得到87.3mg(68.5％)终产物，为黄色固体，mp＞260℃。1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ3.73(s，3H)；3.81(s，6H)；6.90(s，2H)；8.20(s，1H)；8.85(s，1H)；9.13(s，1H)；9.15(s，1H)；11.40(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C20H17N5O3的m/z计算值375.4，实测值376.3(M+H)+。C20H17N5O3·0.9H2O的分析计算值C 61.34；H 4.84；N 17.88实测值C 61.03；H 4.82；N 17.76。实施例437-氯-6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈将722.7mg(2.70mmol)4，7-二氯-6-硝基-3-喹啉腈、100.1mg(2.70mmol)4-苯氧基苯胺和312.1mg(2.70mmol)吡啶盐酸盐在30ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于110-120℃加热3小时。冷却后，用水稀释该混合物，用饱和碳酸钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤分离的有机层，经硫酸钠干燥。除去溶剂得到固体残留物，将其经快速层析(用99∶1二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到831.0mg(73.9％)产物，为深黄色固体，mp220-222℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.14(m，5H)；7.40(m，4H)；8.24(s，1H)；8.71(s，1H)；9.38(s，1H)；10.42(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C22H13ClN4O3的m/z计算值416.8，实测值417.2(M+H)+。C22H13ClN4O3的分析计算值C 63.39；H 3.14；N 13.44实测值C 63.12；H 3.19；N 13.22。实施例448-(4-苯氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈按照7-叠氮基-6-硝基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(来自实施例33的中间体)的方法，使728.4mg(1.75mmol)7-氯-6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈在12ml DMSO中与568.1mg(8.74mmol)的叠氮化钠反应，得到736.0mg(99.5％)7-叠氮基-6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈。MS(ES，阳离子方式)C22H13N7O3的m/z计算值423.1，实测值424.0(M+H)+。
按照6，7-二氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(来自实施例33的中间体)的方法，使736.0mg(1.74mmol)7-叠氮基-6-硝基-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈和147.2mg 10％披钯碳在21ml THF和6ml乙醇中的悬浮液氢化，得到765.1mg粗品6，7-二氨基-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈。MS(ES，阳离子方式)C22H17N5O的m/z计算值367.1，实测值368.3(M+H)+。
按照7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酰胺(来自实施例42的中间体)的方法，于120℃用乙酸二乙氧基甲酯处理765.1mg(2.08mmol)粗品6，7-二氨基-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈3小时，接着进行相同的后处理，得到深色油状残余物，将其经快速层析(用99∶1-82∶18二氯甲烷/甲醇的梯度液洗脱)，得到263.8mg(31.3％)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(4-苯氧基苯基)甲酰胺，为米色固体，mp 266℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.08(m，5H)；7.39(m，4H)；8.36(bs，2H)；8.74(s，1H)；9.12(s，1H)；9.24(s，1H)；13.10(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C24H15N5O2的m/z计算值405.4，实测值406.2(M+H)+。C24H15N5O2·0.3H2O的分析计算值C 70.16；H 3.83；N 17.05实测值C 70.23；H 3.81；N 17.23。
将211.8mg(0.52mmol)7-氰基-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(4-苯氧基苯基)甲酰胺和288.9mg(2.09mmol)碳酸钾在15ml甲醇中的悬浮液回流2.5小时。浓缩该溶液，用水稀释残留物，接着用乙酸中和至pH7-8。过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到深黄色固体。该固体经快速层析(用98∶2-90∶10二氯甲烷/甲醇梯度液洗脱)纯化，得到137.4mg(70.0％)终产物，为黄色固体，mp＞270℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.11(m，5H)；7.39(m，4H)；8.05(bs，1H)；8.47(s，1H)；8.60(bs，1H)；8.89(bs，2H)；9.85(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C23H15N5O的m/z计算值377.4，实测值378.2(M+H)+。C23H15N5O·0.9H2O的分析计算值C 70.18；H 4.30；N 17.79实测值C 70.11；H 4.11；N 17.79。实施例45N-[7-氨基-3-氰基4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]-2-氯代乙酰胺和实施例46N-[6-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-氯代乙酰胺向0.12g(0.33mmol)的6，7-二氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈和0.5ml N，N-二乙基苯胺在3.0ml四氢呋喃中的冰冷却的混合物中滴加0.052ml(0.66mmol)氯代乙酰氯，于0℃将其进一步搅拌15分钟。用水稀释该混合物并搅拌20分钟，同时温热至室温。过滤收集该固体并干燥。经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-90∶10)的梯度液洗脱，得到0.11g由N-[7-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]-2-氯代乙酰胺和N-[6-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-氯代乙酰胺组成的黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ9.69(s，0.5H)；9.42(s，0.5H)；8.36(s，0.5H)；8.23(s，0.5H)；7.04(s，1H)；6.53(s，2H)；6.01(s，2H)；4.34(s，2H)；3.74(s，6H)；3.65(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C21H20ClN5O4的m/z计算值441，实测值442(M+H)+。C21H20ClN5O4·1.3H2O的分析计算值C 54.21；H 4.90；N 15.05实测值C 54.23；H 4.96；N 14.94。实施例472-(氯代甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将在3.0ml冰醋酸中的得自实施例46的0.11g(0.25mmol)产物的样品于100℃加热15分钟，然后冷却至室温。真空蒸发溶剂后，使残留物悬浮于水中，用固体碳酸钠中和。过滤收集该固体，用水洗涤并干燥，得到0.1g 2-(氯代甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.20(s，1H)；9.13(s，1H)；8.20(s，1H)；6.93(s，2H)；5.12(d，2H，J＝4.2Hz)；3.83(s，6H)；3.76(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C21H18ClN5O3的m/z计算值423，实测值424(M+H)+。C21H18ClN5O3·0.6H2O的分析计算值C 58.02；H 4.45；N 16.11实测值C 57.90；H 4.30；N 15.79。实施例482-(4-吗啉基甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈于室温下，将0.09g(0.2mmol)2-(氯代甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、0.2ml(2.3mmol)吗啉和0.3g(2.2mmol)无水碳酸钾在5ml乙醇中的混合物搅拌过夜。过滤产物混合物以除去无机盐，蒸发滤液至干，得到油状物。该油状物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-90∶10)洗脱，得到0.087g 2-(4-吗啉基甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉基甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，为黄色固体，mp258-260℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ9.23(s，1H)；9.15(s，1H)；8.27(s，1H)；6.92(s，2H)；4.93(s，2H)；3.94(bs，4H)；3.82(s，6H)；3.75(s，3H)；3.56(bs，4H)。MS(ES，阳离子方式)C25H26N6O4的m/z计算值474，实测值475(M+H)+。C25H26N6O4·1.2H2O的分析计算值C 60.52；H 5.77；N 16.94实测值C 60.20；H 5.77；N 16.80。实施例49N-[7-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]丙烯酰胺和实施例50N-[6-氨基-3-氰基4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]丙烯酰胺向0.12g(0.33mmol)的6，7-二氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈和0.4ml N，N-二乙基苯胺在3.0ml四氢呋喃中的冷却的混合物中滴加0.054ml(0.66mmol)丙烯酰氯，在冷却下将该混合物搅拌20分钟。用水稀释该混合物并搅拌20分钟。过滤收集该固体、干燥，经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3-90∶10)的梯度液洗脱，得到0.03g黄色固体，为N-[7-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]丙烯酰胺和N-[6-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]丙烯酰胺的1∶1混合物。1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸)δ8.89(s，1H)；8.65(d，1H，J＝4.2Hz)；7.03(s，1H)；8.23(s，0.5H)；6.78(s，2H)；6.55(q，1H，J＝10.2Hz)；6.30(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝10.0Hz)；5.83(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝10.2Hz)；3.748(s，6H)；3.70(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C22H21N5O4的m/z计算值419，实测值420(M+H)+。C22H21N5O4·1.4H2O的分析计算值C 59.42；H 5.40；N 15.75实测值C 59.59；H 5.13；N 15.40。实施例51N-[7-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]-3-(4-吗啉基)丙酰胺和实施例52N-[6-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-3-(4-吗啉基)丙酰胺于室温下，将0.025g(0.06mmol)的N-[7-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]丙烯酰胺和N-[6-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]丙烯酰胺和0.05ml(6.0mmol)吗啉在0.2mlN，N-二甲基甲酰胺中的混合物搅拌过夜，蒸发溶剂至干，得到一油状物。用乙醚数次研磨该油状物并干燥，得到0.03g N-[7-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6-喹啉基]-3-(4-吗啉基)丙酰胺和N-[6-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-3-(4-吗啉基)丙酰胺，为黄色固体。MS(ES，阳离子方式)C26H30N6O5的m/z计算值506，实测值507(M+H)+。C26H30N6O5·2.0H2O的分析计算值C 57.55；H 6.32；N 15.49实测值C 57.91；H 6.06；N 15.40。实施例537-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4二氢-3-喹啉腈将1.25g(3.29mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4二氢-3-喹啉腈和1.07g(8.2mmol)4-(2-氨基乙基)-吗啉在21ml乙腈中的混合物在回流温度下加热17小时。冷却后，减压浓缩该混合物，使残留物在二氯甲烷和盐水之间分配。经硫酸钠干燥分离的有机层并过滤。除去溶剂得到残留物，将其经快速层析(用二氯甲烷洗脱，然后用99∶1-98∶2二氯甲烷/甲醇梯度液洗脱)，得到966mg(61.9％)产物，为黄色固体，mp294-216℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.045(s，9H)；0.93(t，J＝8.4Hz，2H)；2.51(t，J＝6Hz，2H)；2.72(t，J＝6Hz，2H)；3.53(m，2H)；3.66(m，6H)；5.66(s，2H)；7.01(s，1H)；8.59(t，1H)，8.87(s，1H)；8.97(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C22H31N5O5Si的m/z计算值473.6，实测值474.3(M+H)+。C19H15ClN4O5的分析计算值C 55.79；H 6.60；N 14.79实测值C 55.84；H 6.65；N 14.96。实施例546-氨基-7-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈在183.3mg 10％披钯碳的存在下，将916.4mg(1.93mmol)7-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈在52ml THF和19ml乙醇中的悬浮液在40psi氢气下，在帕尔装置中氢化6小时。过滤除去催化剂，真空蒸发溶剂，得到944.0mg 6-氨基-7-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈，为深黄色固体，它可直接用于下一步骤。
为分析，将100mg粗产物经薄层层析(TLC)纯化，展开剂9∶1二氯甲烷/甲醇，得到64.7mg纯产物，为淡黄色固体，mp236-238℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.06(s，9H)；0.92(t，J＝8.1Hz，2H)；2.52(t，J＝4.5Hz，2H)；2.67(t，J＝6.9Hz，2H)；3.36(t，2H)；3.65(m，6H)；5.26(bs，2H)；5.63(s，2H)；5.72(t，J＝3Hz，1H)；6.67(s，1H)；7.31(s，1H)，8.67(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C22H33N5O3Si的m/z计算值443.6，实测值444.2(M+H)+。C22H33N5O3Si的分析计算值C 59.56；H 7.50；N 15.79实测值C 59.17；H 7.46；N 15.63。实施例553-[2-(4-吗啉基)乙基]-8-氧代-5，8-二氢-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将422mg(0.95mmol)6-氨基-7-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈、258.7mg(3.80mmol)咪唑在6ml 96％甲酸中的混合物回流6.5小时。冷却后，减压浓缩该混合物，用水稀释残留物。滤除未溶解的固体，用水洗涤。用28％氢氧化铵水溶液使合并的滤液和水洗液调至pH 8。过滤收集沉淀，用水洗涤。真空干燥后，得到190.0mg为黄色固体的粗产物。粗产物经快速层析(用二氯甲烷洗脱，然后用99∶1-88∶12二氯甲烷/甲醇梯度液洗脱)纯化，得到151.6mg(49.3％)纯产物，为灰白色固体，mp＞270℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.44(t，J＝4.4Hz，4H)；2.72(t，J＝6.0Hz，2H)；3.53(t，J＝4.45Hz，4H)；4.42(t，J＝6Hz，2H)；7.74(s，1H)；8.38(s，1H)，8.51(s，1H)；8.70(s，1H)；12.85(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C17H17N5O2的m/z计算值323.4，实测值324.2(M+H)+。C17H17N5O2·0.3H2O的分析计算值C 62.11；H 5.39；N 21.30实测值C 62.23；H 5.15；N 21.47。实施例568-氯-3-[2-(4-吗啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将190.0mg(0.59mmol)3-[2-(4-吗啉基)乙基]-8-氧代-5，8-二氢-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、5.45ml 2M草酰氯(在二氯甲烷中)和5滴DMF的悬浮液在回流温度下加热1.5小时。冷却后，蒸发溶剂至干。使残留物在冰浴中冷却，通过缓慢加入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH7。用二氯甲烷提取含水的溶液。用冷的盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物。粗产物经制备性TLC(展开剂5∶95甲醇/二氯甲烷)纯化，得到122.8mg(61％)产物，为黄色固体，mp 205-207℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(t，J＝4.5Hz，4H)；2.76(t，J＝5.9Hz，2H)；3.50(t，J＝4.5Hz，4H)；4.47(t，J＝5.9Hz，2H)；8.52(s，1H)；8.60(s，1H)，8.76(s，1H)；9.11(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C17H16ClN5O的m/z计算值341.8，实测值342.3(M+H)+。C17H16ClN5O·0.4H2O的分析计算值C 58.50；H 4.85；N 20.06实测值C 58.47；H 4.76；N 19.93。实施例578-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-[2-(4-吗啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将86.5mg(0.25mmol)8-氯-3-[2-(4-吗啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、67.2mg(0.39mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺和28.9mg(0.25mmol)吡啶盐酸盐在3ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于130-135℃加热11小时。冷却后，用水稀释该混合物，用2当量碳酸钠中和，然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤分离的有机层，经硫酸钠干燥。除去溶剂得到残留物，将其经制备性TLC(展开剂1∶9甲醇/二氯甲烷)纯化，得到83.3mg(69.9％)产物，为米色固体，mp246-248℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)；2.47(t，J＝4.3Hz，4H)；2.75(t，J＝5.9Hz，2H)；3.52(t，J＝4.5Hz，4H)；3.81(s，3H)；4.50(t，J＝5.9Hz，2H)；7.13(s，1H)；7.42(s，1H)；8.16(s，1H)，8.45(s，1H)；8.57(s，1H)；8.94(s，1H)；9.70(bs，1H)。MS(ES，阳离子方式)C25H25ClN6O2的m/z计算值476.97，实测值477.3(M+H)+。C25H25ClN6O5·0.5H2O的分析计算值C 61.79；H 5.39；N 17.29实测值C 61.91；H 5.21；N 17.06。实施例583-[2-(4-吗啉基)乙基]-8-(4-苯氧基苯胺基)-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈根据实施例7的方法，将82.2mg(0.24mmol)8-氯-3-[2-(4-吗啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈、53.3mg(0.29mmol)4-苯氧基苯胺和33.5mg(0.29mmol)吡啶盐酸盐在3.5ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于130-135℃加热1小时，得到81.2mg(69％)产物，为黄色固体，mp＞260℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.46(t，J＝4.4Hz，4H)；2.76(t，J＝5.9Hz，2H)；3.52(t，J＝4.5Hz，4H)；4.50(t，J＝5.9Hz，2H)；7.11(m，5H)；7.40(m，4H)；8.17(s，1H)，8.49(s，1H)；8.57(s，1H)；8.88(s，1H)；9.84(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C29H26N6O2的m/z计算值490.6，实测值491.3(M+H)+。C29H26N6O2·0.3H2O的分析计算值C 70.23；H 5.41；N 16.94实测值C 70.35；H 5.56；N 16.84。实施例591，4-二氢-7-巯基-6-硝基-4-氧代-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-3-喹啉腈于室温下，将100mg(0.26mmol)7-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈和63mg(0.26mmol)硫化钠九水合物在1ml二甲亚砜中的溶液搅拌17小时并倾入到50ml水中。向其中加入0.27ml 1N HCl。过滤收集产物，用水洗涤，干燥得到81mg(83％)褐色固体，mp200℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.86(s，1H)；7.91(s，2H)；5.47(s，2H)；3.51(t，2H)；0.77(t，2H)；-0.09(s，9H)。1H NMRP(MSO-d6)δ8.86(s，1H)；7.91(s，2H)；5.47(s，2H)；3.51(t，2H)；0.77(t，2H)；-0.09(s，9H)。MS(ES，阳离子方式)C16H19N3O4SSi的m/z计算值377.5，实测值378.4(M+H)+。C16H19N3O4SSi·0.1DMSO·1.4H2O的分析计算值C 47.40；H 5.50；N 10.23实测值C 47.04；H 5.02；N 10.15。实施例608-羟基[1，3]噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈将377mg(1.0mmol)1，4-二氢-7-巯基-6-硝基-4-氧代-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-3-喹啉腈和200mg 20％披氢氧化钯碳在50ml四氢呋喃和10ml甲醇中的混合物在40psi氢气下，在帕尔装置中氢化30分钟。过滤该混合物并真空浓缩。使残留物溶于5ml 98％甲酸中，将200mg咪唑加入该溶液中。使该溶液回流2小时，冷却至室温。向该溶液中加入100ml乙酸乙酯和50ml己烷的混合物。过滤如此形成的固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到125mg(55％)褐色固体，mp200℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.1(brs，1H)；9.53(s，1H)；8.81(s，1H)，8.73(s，1H)；8.45(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C11H5N3OS的m/z计算值227.2，实测值226.3(M-H)-。C11H5N3OS(2M-H)-的HRMS(ESI)分析计算值453.0233实测值453.0224。实施例618-[(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈向100mg(0.44mmol)8-羟基[1，3]噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈在5ml磷酰氯中的混合物中加入5滴N，N-二甲基甲酰胺。将该混合物于回流温度下加热30分钟，然后真空浓缩。于0℃向该残留物中加入50ml水。收集该固体，用水洗涤，真空干燥。向该化合物在2ml 2-乙氧基乙醇中的混合物中加入76mg(0.44mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺和20mg吡啶盐酸盐。将该混合物回流1小时并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得到26mg(16％)产物，为深色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.99(s，1H)；9.60(s，1H)；9.39(s，1H)；8.77(s，1H)；8.56(s，1H)；7.44(s，1H)；7.20(s，1H)；3.82(s，3H)；2.15(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C19H13ClN4OS的m/z计算值380.9，实测值381.4(M+H)+。C19H13N4OSCl的HRMS(EI)分析计算值380.0499实测值380.0493。实施例623-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯将3.38g(16.32mmol)3-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(J.Org.Chem.37，3224(1972))在8ml N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇中的混合物在回流温度下加热2小时，然后冷却至室温。过滤收集该固体，用己烷和乙酸乙酯洗涤，得到3.96g(93％)白色固体，mp73-74℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3.06(s，6H)；3.75(s，3H)；7.47(t，1H)；7.50(t，1H)；7.78(d，1H)；7.82-7.89(m，2H)。MS(ES，阳离子方式)C13H14N2O2S的m/z计算值262.3，实测值262.9(M+H)+。C13H14N2O2S的分析计算值C 59.52；H 5.38；N 10.68实测值C 59.25；H 5.32；N 10.58。实施例634-羟基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将1.6ml(30.6mmol)乙腈在10ml四氢呋喃中的溶液加入12.5ml2.5M正丁基锂(31.2mmol)在40ml四氢呋喃中的-78℃溶液中。于-78℃搅拌10分钟后，用1小时滴加4.0g(15.2mmol)3-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯在40ml四氢呋喃中的溶液。于-78℃搅拌30分钟后，使该反应混合物温热至室温，然后于室温下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至-50℃，加入2.1ml乙酸。真空浓缩该溶液并倾入到水中。用乙酸乙酯提取含水的溶液，然后将HCl水溶液加入含水层中。将该产物提取到乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。将乙酸乙酯和己烷加入到残留物中，收集生成的褐色固体，得到2.20g(64％)产物。通过从乙醚和己烷中重结晶获得分析样品，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(m，2H)；8.17(d，1H)；8.44(d，1H)；8.84(s，1H)。MS(ES，阴离子方式)C12H6N2OS的m/z计算值226.3，实测值224.9(M-H)-。C12H6N2OS·0.25H2O的分析计算值C 62.46；H 2.84；N 12.14实测值C 62.52；H 2.93；N 12.00。实施例644-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将1.01g(4.47mmol)4-羟基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在7ml磷酰氯中的混合物于回流温度下加热40分钟，然后冷却至室温。加入己烷，过滤收集该固体，使溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤、真空浓缩至小体积。过滤收集该固体，得到696mg(64％)产物，mp305-308℃。1H MR(DMSO-d6)δ7.70(t，1H)；7.80(t，1H)；8.26(d，1H)；8.45(d，1H)；9.20(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C12H5ClN2S的m/z计算值244.7，实测值244.6(M+H)+。C12H5ClN2S·0.2H2O的分析计算值C 58.05；H 2.19；N 11.28实测值C 58.29；H 2.13；N 11.27。实施例654-(3-溴代苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将150mg(0.61mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在3ml含80mg(0.74mmol)3-溴代苯胺和71mg吡啶盐酸盐的2-乙氧基乙醇中的溶液于回流温度下加热4小时，然后于室温下搅拌3天。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间，经硫酸镁干燥有机层，过滤、真空浓缩。将乙醚加入到该残留物中，过滤收集产生的固体，得到139mg(58％)白色固体，mp240-242℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.24(d，1H)，731-7.43(m，3H)，7.52-7.68(m，2H)，8.06(d，1H)，8.37(d，1H)，8.83(s，1H)，9.84(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C18H10BrN3S的m/z计算值380.3，实测值379.9(M+H)+。C18H10BrN3S·0.5H2O的分析计算值C 55.54，H 2.85，N 10.79实测值C 55.84，H 2.79，N 10.73。实施例664-(4-氯-2-氟代苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将237mg(0.97mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在6ml含0.15ml(1.36mmol)4-氯-2-氟代苯胺和112mg吡啶盐酸盐的2-乙氧基乙醇中的溶液于回流温度下加热30小时。将该反应混合物冷却至室温并分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间，经硫酸镁干燥有机层，过滤、真空浓缩。将乙醚加入到该残留物中，过滤收集产生的固体，用己烷洗涤，得到225mg(66％)灰白色固体，mp250-251℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.40(d，1H)，7.50-7.69(m，4H)，8.08(d，1H)，8.37(d，1H)，8.80(s，1H)，9.68(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C18H9ClFN3S的m/z计算值353.8，实测值353.8(M+H)+。C18H9ClFN3S的分析计算值C 61.11，H 2.56，N 11.88
实测值C 61.50，H 2.58，N 11.65。实施例674-(2，4-二氯苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将250mg(1.02mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈、530mg(3.27mmol)2，4-二氯苯胺和112mg吡啶盐酸盐的混合物加热，直至经薄层层析测定未有4-氯代苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈剩余。将该反应混合物冷却至室温，用甲醇处理该固体，然后分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。经硫酸镁干燥有机层，过滤、真空浓缩。将乙醚加入到该残留物中，过滤收集固体，得到225mg(66％)黄色固体。经柱层析获得分析样品，用6∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到淡黄色固体，mp260-262℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.72(m，4H)，7.83(s，1H)，8.06(d，1H)，8.35(d，1H)，8.79(s，1H)，9.76(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C18H9Cl2N3S的m/z计算值370.3，实测值369.8(M+H)+。C18H9Cl2N3S·0.25H2O的分析计算值C 57.68，H 2.55，N 11.21实测值C 57.64，H 2.48，N 10.94。实施例684-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将230mg(1.2mmol)2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(WO 8501939A1)和在矿物油中的48mg(1.2mmol)60％氢化钠在10ml四氢呋喃中的混合物在回流温度下加热。冷却该反应混合物，加入200mg(0.82mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈。将该混合物回流加热4小时，然后冷却至室温，并分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤、真空浓缩。将乙醚加入到该残留物中，过滤收集产生的固体，经柱层析纯化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到89mg(27％)白色固体，mp234-236℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.21(s，1H)，7.56-7.67(m，2H)，7.78(s，1H)，8.07(d，1H)，8.37(d，1H)，8.79(s，1H)，9.79(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C19H11Cl2N3OS的m/z计算值400.3，实测值400.1(M+H)+。C19H11Cl2N3OS·0.2CH3CO2C2H5的分析计算值C 56.90，H 3.04，N 10.05实测值C 56.99，H 3.37，N 10.07。实施例694-(4-苯氧基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将250mg(1.02mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈和210mg(1.l2mmol)4-苯氧基苯胺在5ml 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流温度下加热4小时，然后于室温下搅拌3天。然后将该反应混合物在回流温度下再加热6小时，然后冷却至室温，并分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到240mg(60％)米色固体，mp230-233℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-7.19(m，5H)，7.32-7.47(m，4H)，7.55-7.86(m，2H)，8.05(s，1H)，8.34(s，1H)，8.75(s，1H)，9.65(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C24H15N3OS的m/z计算值393.5，实测值393.9(M+H)+。C24H15N3OS·0.5H2O的分析计算值C 71.61，H 3.98，N 10.44实测值C 71.99，H 3.80，N 10.56。实施例704-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将300mg(1.20mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈和160mg(1.32mmol)5-氨基-邻甲酚在5ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流温度下加热8小时，然后于室温下搅拌过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到220mg(55％)浅黄色固体，mp260℃分解。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，6.63(dd，1H)，6.69(d，1H)，7.09(s，1H)，7 52-7 67(m，2H)，8.01(d，1H)，8.33(d，1H)，8.76(s，1H)，9.55(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C19H13N3OS的m/z计算值3314，实测值331.8(M+H)+。C19H13N3OS·0.2H2O的分析计算值C 68.11，H 4.03，N 12.54实测值C 68.20，H 3.95，N 12.31。实施例714-(4-氯-2-氟代苯氧基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将0.59ml(5.5mmol)4-氯-2-氟代苯酚和100mg(1.78mmol)氢氧化钾的混合物加热，直至形成均匀的溶液。向其中加入245mg(1.00mmol)4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，将该混合物加热2小时。加入乙酸乙酯，用1N氢氧化钠洗涤该溶液。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。收集固体，从乙酸乙酯中重结晶得到195mg(55％)浅米色固体，mp174-175℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.49(m，1H)，7.64-7.77(m，3H)，7.86(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.46(d，1H)，9.19(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C18H8ClFN2OS的m/z计算值354.8，实测值354.8(M+H)+C18H8ClFN2OS·0.3H2O的分析计算值C 60.02，H 2.41，N 7.78实测值C 60.32，H 2.38，N 7.25。实施例723-氨基-5-硝基苯并[b]噻吩将23.00g(91.26mmol)3-氨基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(J.Hetero.Chem.，34(4)，1163(1997))在100ml 1-甲基-2-吡咯烷酮和30ml1-甲基哌嗪中的溶液于180℃加热2小时。使该反应液冷却至室温并倾入水中。过滤收集产生的固体，用水洗涤。使该固体溶于乙酸乙酯和乙醚的混合液中，用水洗涤该溶液两次。经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。将乙醚和己烷加入到残留物中，过滤收集深红色固体，得到11.17g(63％)，mp155-158℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.67(s，2H，NH2)，6.39(s，1H)，8.05-8.14(m，2H)，8.88(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C8H6N2O2S的m/z计算值194.2，实测值194.9(M+H)+。C8H6N2O2S的分析计算值C 49.48，H 3.11，N 14.42实测值C 49.73，H 3.25，N 14.13。实施例734-羟基-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将9.00g(46.34mmol)3-氨基-5-硝基苯并[b]噻吩和8.65g(51.12mmol)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯在100ml甲苯中的混合物回流加热2小时。使该反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，得到11.50g(78％)浅黄色固体。
将一份2.33g的该固体加入到40ml 1∶3联苯/二苯基醚中，将该混合物回流加热4小时。将该混合物稍稍冷却，过滤收集沉淀，用乙醚和己烷洗涤，得到925mg(46％)棕色固体，mp＞305℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.43(s，2H)，8.95(s，1H)，9.45(s，1H)。MS(ES，阴离子方式)C12H5N3O3S的m/z计算值271.3，实测值270.2(M-H)-。C12H5N3O3S的分析计算值C 53.14，H 1.86，N 15.49实测值C 52.81，H 2.07，N 15.31。实施例744-氯-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将1.22g(4.49mmol)4-羟基-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在20ml磷酰氯中的混合物在回流温度下加热3小时，然后冷却至室温，过滤收集固体，然后用己烷和水先后洗涤。干燥该固体得到947mg(73％)深棕色固体，mp在270℃软化。1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(s，2H)，9.09(s，1H)，9.34(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C12H4ClN3O2S的m/z计算值289.7，实测值289.6(M+H)+。C12H4ClN3O2S·1.0H2O的分析计算值C 46.83，H 1.97，N 13.66实测值C 47.10，H 1.63，N 13.54。实施例754-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将286mg(0.99mmol)4-氯-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在10ml含131mg(1.42mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺(WO8501939A1)和131mg吡啶盐酸盐的2-乙氧基乙醇中的溶液于回流温度下加热过夜。将该反应混合物稍稍冷却，加入另外100mg(0.58mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺，将该反应混合物在回流温度下加热过夜。使该混合物冷却至室温，过滤收集固体，然后悬浮于甲醇中。加入氢氧化铵水溶液，使该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥，过滤、真空浓缩。将乙醚加入到该残留物中，过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，得到110mg(26％)褐色固体，mp＞305℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，3.78(s，3H)，7.23(s，1H)，7.49(s，1H)，8.33(d，1H)，8.39(d，1H)，8.83(s，1H)，9.00(s，1H)，9.70(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C20H13ClN4O3S的m/z计算值424.9实测值425.0(M+H)+。C20H13ClN4O3S的分析计算值C 56.54，H 3.08，N 13.19实测值C 56.34，H 3.31，N 12.81。实施例768-氨基-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将476mg(1.12mmol)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈、180mg(3.22mmol)铁粉和180mg(3.36mmol)氯化铵在20ml 50％甲醇水溶液中的混合物于回流温度下加热2小时。加入另外80mg(1.42mmol)铁粉和100mg(1.87mmol)氯化铵，将该反应混合物在回流温度下加热2小时，然后于室温下搅拌过夜。将该反应混合物回流加热4小时，然后稍稍冷却并过滤。用几份热乙酸乙酯，接着用热甲醇提取固体残留物。合并所有的有机层，用水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤、真空浓缩。残留物经快速层析纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至完全为乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到165mg(37％)的褐色固体，mp266-268℃分解。1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，3.77(s，3H)；5.38(d，2H)；6.90(dd，1H)；7.13(s，1H)；7.46(s，1H)；7.46(d，1H)，7.58(d，1H)，8.63(s，1H)，9.30(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C20H15ClN4OS的m/z计算值394.9，实测值395.1(M+H)+。C20H15ClN4OS·0.25CH3CO2C2H5的分析计算值C 60.50；H 4.11；N 13.44实测值C 60.30；H 4.17；N 13.26。实施例777-硝基-1-苯并噻吩-3-胺将4.82g(19.1mmol)3-氨基-7-硝基-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(WO9738983)、1-甲基-2-吡咯烷酮(23ml)和1-甲基哌嗪(6.5ml)的混合物于185-190℃搅拌4小时，然后冷却至室温。过滤沉淀，用乙醚洗涤，干燥得到7-硝基-1-苯并噻吩-3-胺(3.3g 89％)，为红棕色固体，m.p.188-191℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.55(s，br，2H)，6.40(s，1H)，7.64(t，1H)，8.34(d，1H)，8.41(d，1H)。MS(ES，阳离子方式)C8H6N2O2S的m/z计算值194.2，实测值195.1(M+H)+。C8H6N2O2S·0.3C2H5OC2H5的分析计算值C 51.05；H 4.19；N 12.96实测值C 51.14；H 3.95；N 13.21。实施例78(Z，E)-2-氰基-3-[(7-硝基-1-苯并噻吩-3-基)氨基]-2-丙烯酸乙酯在氮气氛下，将7-硝基-1-苯并噻吩-3-胺(3.3g，17.0mmol)和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(3.16g，18.7mmol)在甲苯(30ml)中的混合物在回流温度下边搅拌边加热2小时，然后冷却，过滤、用乙醚洗涤，干燥，经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇20∶1洗脱。得到为黄色固体的(Z，E)-2-氰基-3-[(7-硝基-1-苯并噻吩-3-基)氨基]-2-丙烯酸乙酯(4.5g，83％)，m.p.249-250℃。经1HNMR测定，Z和E异构体的比例为1∶1。1H NMR(DMSO-d6)δ1.24和1.30(t，3H)，4.19和4.29(q，2H)，7.78和7.80(t，1H)，8.01和8.05(s，1H)，8.22(s，1H)，8.50(m，2H)，11.05(d，1H)。MS(ES，阴离子方式)C14H11N3O4S的m/z计算值317.3，实测值316.2(M-H)-。C14H11N3O4S的分析计算值C 52.99，H 3.49，N 13.24实测值C 52.85，H 3.61，N 13.11。实施例794-氯-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将(Z，E)-2-氰基-3-[(7-硝基-1-苯并噻吩-3-基)氨基]-2-丙烯酸乙酯(3.17g，10.0mmol)在45ml 1∶3联苯/二苯基醚中的悬浮液于255℃加热20小时，然后冷却，过滤、用乙醚充分洗涤沉淀，干燥得到1.1g 6-硝基-4-氧代-1，4-二氢[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈。使该化合物溶于25ml二氯甲烷中，向形成的溶液中顺序加入草酰氯(4.0ml 2M在二氯甲烷中的溶液)和DMF(0.8ml)。于40℃搅拌形成的混合物4小时。然后冷却并真空浓缩。使残留物悬浮于5ml水中，用氯仿提取，经硫酸钠干燥提取物。蒸发溶剂后，经硅胶柱层析分离所需产物，用氯仿洗脱。用乙醚和乙酸乙酯洗涤该产物，然后真空干燥得到4-氯-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈(0.6g 20％)，为浅棕色固体，m.p.258-260℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(t，1H)，8.77(dd，1H)，8.96(dd，1H)，9.36(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C12H4ClN3O2S的m/z计算值289.7，实测值289.0(M+H)+。C12H4ClN3O2S·0.5CH3CO2C2H5的分析计算值C 50.38；H 2.42；N 12.59实测值C 50.21；H 2.33；N 12.51。实施例804-(3-溴代苯胺基)-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈于140℃，将4-氯-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈(0.27g，0.9mmol)、3-溴代苯胺(3.16g，18.4mmol)和吡啶盐酸盐(0.06g)在15mlDMSO中的混合物在微波装置(PROLABO装置)(功率范围0-10％)中搅拌1小时。冷却最终的反应混合物，使溶于100ml氯仿中，用2N HCl(2×50ml)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，经硅胶层析纯化所需化合物，用9∶1氯仿/甲醇洗脱。用乙醚和乙酸乙酯洗涤后，得到4-(3-溴代苯胺基)-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈(0.215g 55％)，为黄色固体，m.p.288-290℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(d，1H)，7.40(t，1H)，7.52(m，2H)，7.90(t，1H)，8.68(d，1H)，8.83(d，1H)，8.91(s，1H)，10.04(s，br，1H)。MS(ES，阳离子方式)C18H9BrN4O2S的m/z计算值425.3，实测值427.0(M+H)+。C18H9BrN4O2S·0.5HCl·0.5CH3CO2C2H5的分析计算值C 49.27，H 2.79，N 11.49实测值C 49.02，H 2.42，N 11.18。实施例816-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在氮气氛下，将4-(3-溴代苯胺基)-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈(0.213g，0.5mmol)、铁粉(0.168g，3.0mmol)和氯化铵(0.325g，6.0mmol)、甲醇(90ml)和水(90ml)的混合物于回流温度下加热12小时，同时剧烈搅拌。浓缩最终的混合物，用乙酸乙酯(5×20ml)提取残留物。经硫酸钠干燥提取物，蒸发，再溶于少量氯仿/甲醇/DMSO中。经硅胶层析纯化，用20∶1氯仿/甲醇洗脱，得到6-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，为棕色固体，m.p.256-258℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.60(s，br，2H)，6.89(d，1H)，7.18(d，1H)，7.32(m，4H)，7.65(d，1H)，8.83(s，1H)，9.76(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C18H11BrN4S的m/z计算值395.3，实测值397.0(M+H)+。C18H11BrN4S·1CH3SOCH3的分析计算值C 50.74，H 3.61，N 11.83实测值C 50.90，H 3.24，N 11.93。实施例823-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯将4.2g(20.0mmo1)3-氨基-2-苯并[b]呋喃羧酸乙酯(EP 187487 A1)在10ml N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇中的混合物于回流温度下加热1.5小时，然后冷却至室温并真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。过滤收集固体，得到3.90g(75％)白色固体，mp 89-90℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(t，3H)，3.04(s，3H)，3.06(s，3H)，4.25(t，2H)，7.38(t，1H)，7.49(t，1H)，7.57(d，1H)，7.68(d，1H)，7.99(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C14H16N2O3的m/z计算值260.3，实测值260.9(M+H)+。C14H16N2O3的分析计算值C 64.60，H 6.20，N 10.76实测值C 64.45，H 6.04，N 10.64。实施例834-羟基苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈将1.5ml(30.0mmol)乙腈在30ml四氢呋喃中的溶液加入11.4ml2.5M正丁基锂(29.00mmol)在35ml四氢呋喃的-78℃的溶液中。于-78℃搅拌15分钟后，滴加3.7g(14.2mmol)3-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯在50ml四氢呋喃中的溶液。于-78℃搅拌30分钟后，使该反应混合物温热至0℃。将该反应混合物冷却至-78℃，加入3ml乙酸。使该溶液温热至室温，收集产生的沉淀。将该固体与20ml乙酸混合并在回流温度下加热1.5小时。将该混合物冷却至室温，过滤收集该固体，用饱和碳酸氢钠、水、乙醚和乙酸乙酯洗涤，得到2.45g红色固体，mp＞310℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.53(t，1H)，7.72(t，1H)，7.86(d，1H)，8.13(d，1H)，8.80(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C12H6N2O2的m/z计算值210.2，实测值210.8(M+H)+。C12H6N2O2·0.50H2O的分析计算值C 65.52，H 3.21，N 12.71实测值C 65.51，H 3.19，N 12.94。实施例844-氯代苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈将2.10g(11.0mmol)4-羟基苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈在15ml磷酰氯中的混合物在回流温度下加热1.5小时，然后冷却至室温。加入己烷，过滤收集固体，使溶于乙酸乙酯中，用冷的1N氢氧化钠洗涤。经硫酸钠干燥有机层，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩得到1.55g(65％)红色固体，mp229-231℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.64(t，1H)，7.87(t，1H)，8.00(d，1H)，8.28(d，1H)，9.14(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C12H5ClN2O的m/z计算值228.6，实测值228.9(M+H)+。C12H5ClN2O的分析计算值C 63.04，H 2.20，N 12.25实测值C 62.83，H 2.26，N 12.12。实施例854-(3-溴代苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈将300mg(1.30mmol)4-氯代苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈和0.160ml(1.43mmol)3-溴代苯胺在8ml 2-乙氧基乙醇中的溶液在回流温度下加热24小时。使该反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层，接着用盐水洗涤。然后经硫酸钠干燥，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩。过滤收集产生的固体，得到300mg(42％)米色固体，mp242-245℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.21-7.57(m，5H)，7.70(d，2H)，8.18(d，1H)，8.74(s，1H)，9.93(s，1H)。MS(ES，阴离子方式)C18H10BrN3O的m/z计算值362.4，实测值361.8(M-H)-。C18H10BrN3O的分析计算值C 59.36，H 2.77，N 11.54实测值C 59.01，H 2.97，N 11.36。实施例864-(4-氯-2-氟代苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈将200mg(0.88mmol)4-氯代苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈和0.11ml(0.97mmol)4-氯代-2-氟代苯胺在6ml 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流温度下加热4天。加入催化量的吡啶盐酸盐，将该反应混合物在回流温度下加热过夜，然后冷却至室温。使该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。经硫酸钠干燥有机层，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩得到120mg(40％)米色固体，mp259-261℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.24-7.39(m，2H)，7.43-7.53(m，2H)，7.61(d，2H)，8.09(d，1H)，8.49(s，1H)，10.07(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C18H9ClFN3O的m/z计算值337.7，实测值337.8(M+H)+。C18H9ClFN3O·1.0H2O的分析计算值C 60.77，H 3.12，N 11.81实测值C 60.41，H 2.70，N 11.60。实施例874-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈将200mg(0.88mmol)4-氯代苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈和120mg(0.97mmol)5-氨基-邻甲酚在6ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于80℃加热15小时，然后于回流温度下加热10小时。将该反应混合物冷却至室温。使其分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩得到200mg(72％)米色固体，mp240℃分解。1HNMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)，6.61(dd，1H)，6.68(d，1H)，7.03(d，1H)，7.51(t，1H)，7.63-7.74(m，2H)，8.15(d，1H)，8.62(s，1H)，9.40(s，1H)，9.66(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C19H13N3O2的m/z计算值315.3，实测值315.9(M+H)+。C19H13N3O2·0.2H2O的分析计算值C 71.54，H 4.22，N 13.17实测值C 71.39，H 4.31，N 12.99。实施例884-(4-苯氧基苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈将200mg(0.88mmol)4-氯代苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈和180mg(0.96mmol)4-苯氧基苯胺在5ml 2-乙氧基乙醇中的混合物于回流温度下加热3小时。将该反应混合物冷却至室温并分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层，接着用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩得到115mg(35％)米色固体，mp175-179℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.01-7.18(m，5H)，7.31-7.45(m，4H)，7.54(dt，1H)，7.65-7.73(m，2H)，8.15(d，1H)，8.62(s，1H)，9.83(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C24H15N3O2的m/z计算值377.4，实测值377.9(M+H)+。C24H15N3O2的分析计算值C 76.38，H 4.01，N 11.13实测值C 76.13，H 3.96，N 11.14。实施例894-(4-氯-2-氟代苯氧基)-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈将0.530ml(4.1mmol)4-氯-2-氟代苯酚和70mg(1.25mmol)氢氧化钾的混合物加热，直至形成均匀的溶液。向其中加入170mg(0.74mmol)4-氯苯并[4，5]-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，将该混合物加热1小时。加入乙酸乙酯，用1N氢氧化钠洗涤该溶液。经硫酸钠干燥有机层，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩。收集该固体得到115mg(46％)米色固体，mp138-140℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.41(d，1H)，7.57-7.85(m，5H)，8.25(d，1H)，9.10(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C18H8ClFN2O2的m/z计算值338.7，实测值338.8(M+H)+。C18H8ClFN2O2·0.5H2O的分析计算值C 62.16，H 2.61，N 8.06实测值C 62.00，H 2.34，N 7.71。实施例904-(2，4-二氯苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将160mg(4.00mmol)氢化钠(60％在油中的分散液)和648mg(4.00mmol)2，4-二氯苯胺在10ml二甲基甲酰胺中的混合物于室温下搅拌1小时。加入578mg(2.00mmol)4-氯-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，将该悬浮液于130℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温并分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将乙醚加入到该残留物中，过滤收集产生的固体。使该固体悬浮于乙醚中并过滤。浓缩滤液至小体积，过滤得到80mg(29％)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，为灰白色固体，mp210-213℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.58(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝2Hz，1H)，8.36-8.45(m，2H)，8.87(s，1H)，9.01(d，J＝2Hz，1H)，9.97(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C18H8Cl2N4O2S的m/z计算值415.3，实测值415.0，417.0(M+H)+。C18H8Cl2N4O2S·0.2C2H5OC2H5的分析计算值C 52.50；H 2.34；N 13.03实测值C 52.27；H 2.46；N 13.00。实施例914-(3-溴代苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将400mg(1.38mmol)4-氯-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈在8ml含160mg(1.38mmol)吡啶盐酸盐和0.180ml(1.65mmol)3-溴代苯胺的2-乙氧基乙醇中的溶液于回流下加热4小时。热过滤该反应混合物，与甲醇和氢氧化铵一起搅拌该固体。将该混合物倾入水中并收集该固体，用乙酸乙酯洗涤，得到363mg(62％)4-(3-溴代苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，为棕色固体，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，7.52(m，2H)，8.37(d，J＝8Hz，1H)，8.43(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，8.92(s，1H)，9.01(d，J＝2Hz，1H)，10.03(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C18H9BrN4O3S的m/z计算值425.3，实测值425.0，427.1(M+H)+。C18H9BrN4O3S的分析计算值C 50.84；H 2.13；N 13.17实测值C 50.77；H 2.47；N 13.01。实施例928-氨基-4-(3-溴代苯胺基)-[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈将436mg(1.03mmol)4-(3-溴代苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈、291mg(5.19mmol)铁粉和416mg(7.77mmol)氯化铵在160ml甲醇和110ml水中的混合物于回流下加热5.5小时。热过滤该反应混合物，用几份热乙酸乙酯提取固体残留物，接着用热甲醇提取。合并所有的有机层，用水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤、真空浓缩。加入乙醚和己烷，过滤收集固体，得到87mg 8-氨基-4-(3-溴代苯胺基)-[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈。浓缩滤液，经快速层析纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到另外56mg 8-氨基-4-(3-溴代苯胺基)-[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，为浅黄色固体，mp 295-300℃分解。1H NMR(DMSO-d6)δ5.43(s，2H)，6.95(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.29-7.40(m，3H)，7.51(d，J＝2Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，8.77(s，1H)，9.67(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C18H11BrN4S的m/z计算值395.3，实测值395.2，397.2(M+H)+。C18H11BrN4S的分析计算值C 54.69；H 2.80；N 14.17实测值C 54.37；H 2.85；N 13.98。实施例93N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-8-基]丙烯酰胺向164mg(0.417mmol)8-氨基-4-(3-溴代苯胺基)-[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈和120mg(0.626mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在2ml二甲基甲酰胺和2ml四氢呋喃中的0℃的溶液中加入0.045ml(0.656mmol)丙烯酸，接着加入0.110ml(0.633mmol)二异丙基乙胺。于室温下搅拌该反应混合物4小时，然后分配于二氯甲烷和水中。用另外的二氯甲烷提取水层，合并有机层，经硫酸镁干燥有机层，过滤、真空浓缩。残留物经快速层析纯化，用95∶5二氯甲烷/甲醇至9∶1二氯甲烷/甲醇的梯度液洗脱，得到69mg N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-8-基]丙烯酰胺，为浅褐色固体，mp＞300℃分解。1H NMR(DMSO-d6)δ5.81(dd，J＝10Hz，J＝2Hz，1H)，6.32(dd，J＝17Hz，J＝2Hz，1H)，6.49(dd，J＝17Hz，J＝10Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.30-7.47(m，2H)，7.80(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H)，8.00(d，J＝9Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.90(d，J＝2Hz，1H)，9.81(s，1H)，10.46(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C21H13BrN4OS的m/z计算值449.3，实测值449.1，451.2(M+H)+。C21H13BrN4OS的分析计算值C 56.13；H 2.92；N 12.47实测值C 55.91；H 3.08；N 12.18。实施例94N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基]丙烯酰胺于0℃，将一份0.138g(0.349mM)6-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈溶于2ml四氢呋喃和2ml二甲基甲酰胺中。在氮气氛、搅拌下，向其中加入0.042g(0.583mM)的丙烯酸、0.105g(0.575mM)N，N-二异丙基乙胺和0.106g(0.554mM)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。于室温下搅拌该反应混合物48小时，减压下除去溶剂。用水(3ml)处理残留物，用二氯甲烷(10ml)提取，经硫酸钠干燥并蒸发。经硅胶层析纯化该产物，用20∶1氯仿/甲醇洗脱。经制备性薄层层析达到进一步纯化，用同样的溶剂系统洗脱。最后，用乙醚洗涤该产物，得到0.068g(43％)N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基]丙烯酰胺，m.p.286-287℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.63(d，1H)，6.30(d，1H)，6.54(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.36(m，2H)，7.44(s，1H)，7.63(t，1H)，7.74(d，1H)，8.26(d，1H)，8.85(s，1H)，9.83(s，1H)，10.38(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C21H13BrN4OS的m/z计算值449.32，实测值451.3(M+H)+。C21H13BrN4OS·C4H10O·0.8H2O的分析计算值C 55.82；H 4.61；N 10.42实测值C 56.19；H 4.86；N 10.47。实施例953-氨基-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯和实施例963-氨基-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯于室温下，将在矿物油中的2.20g(55mmol)60％氢化钠加入到100ml甲醇中。将该溶液搅拌5分钟，并加入到5.0g(21.9mmol)6-甲氧基萘并[2，3-c]呋喃-1，3-二酮(Frank K.Brown，Peter J.Brown，D.MarkBickett，C.Lynn Chambers，H.GeoffDavies，David N.Deaton，DavidDrewry，Michael Foley，Andrew B.McElroy，Michael Gregson，Gerald M.McGeehan，Peter L.Myers，David Norton，James M.Salovich，Frank J.Schoenen和Peter Ward，J.Med.Chem.，1994，37，674-688)在100ml甲醇中的悬浮液中。于室温下搅拌该混合物10分钟并浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间。分离各层后，用浓盐酸将水层中和至pH1。用乙酸乙酯提取产物，经硫酸镁干燥并浓缩。将该残留物、10g二苯基膦酰基叠氮化物和10ml三乙胺在100ml甲苯中的溶液回流15分钟并于80℃滴加到800ml丙酮和100ml水的混合物中。于80℃继续加热1小时后，真空浓缩该混合物。使残留物分配于乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液之间。分离各层后，经硫酸镁干燥有机层并浓缩。残留物经硅胶层析，用95∶5己烷/乙醚至70∶30己烷/乙醚的梯度液洗脱，得到365mg(7.2％)3-氨基-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，为黄色固体，mp152-154℃，以及466mg(9.2％)3-氨基-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，为黄色固体，mp115-117℃。3-氨基-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ3.89(s，3H)，3.93(s，3H)，5.59(br s，2H)，6.79(d，J＝1.3，1H)，6.84(m，2H)，7.59(d，J＝6.6，1H)，8.40(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C13H13O3的m/z计算值231.25实测值232.2(M+H)+。C13H13O3的分析计算值C 67.52；H 5.67；N 6.06实测值C 67.23；H 5.61；N 5.89。3-氨基-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯1HNMR(CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.94(s，3H)，5.42(br s，2H)，6.95(s，1H)，7.02(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝6.7Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.45(d，J＝6.7Hz，1H)，8.40(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C13H13O3的m/z计算值231.25实测值232.2(M+H)+。C13H13O3·0.3H2O的分析计算值C 65.98；H 5.79；N 5.92实测值C 65.79；H 5.36；N 5.78。实施例973-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯将1.2g(5.2mmol)3-氨基-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯在30ml二甲基甲酰胺缩二甲醇中的悬浮液回流2.5小时。将该混合物冷却至室温。过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤。真空干燥后，得到1.28g(85.9％)3-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，为淡黄色固体，mp160-162℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.93(br s，3H)，3.00(br s，3H)，3.79(s，3H)，3.84(s，3H)，7.15(dd，J＝8.91Hz，J＝2.55Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.31(d，J＝2.52Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.94(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C16H18N2O3的m/z计算值286.33，实测值287.3(M+H)+。C16H18N2O3的分析计算值C 67.12；H 6.34；N 9.78实测值C 67.10；H 6.35；N 9.70。实施例983-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯根据实施例97的方法，将1.05g(4.54mmol)3-氨基-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯在20ml二甲基甲酰胺缩二甲醇中的反应混合物回流2.5小时，得到840.5mg(64.6％)3-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，为米黄色固体，mp122-124℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.95(br s，3H)，3.09(br s，3H)，3.78(s，3H)，3.85(s，3H)，7.00(dd，J＝8.94Hz，J＝2.52Hz，1H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.70(s，1H)，7.79(d，J＝8.94Hz，1H)，8.01(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C16H18N2O3的m/z计算值286.3，实测值287.3(M+H)+。C16H18N2O3·0.1H2O的分析计算值C 66.69；H 6.37；N 9.72实测值C 66.68；H 6.45；N 9.42。实施例997-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈于-78℃，向4.75ml(11.88mmol)正丁基锂(2.5M在己烷中)在4.0ml四氢呋喃中的溶液中滴加0.68ml(13.1mmol)乙腈在6.8ml四氢呋喃中的溶液。加入完毕后，搅拌该悬浮液10分钟。向其中滴加在32ml四氢呋喃中的1.36g(4.75mmol)3-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-7-甲氧基-2-萘甲酸甲酯。于-78℃搅拌得到的反应混合物1小时，于-5℃搅拌1小时，于室温下搅拌15分钟。将该反应混合物再次冷却至-78℃，滴加1.72g(28.6mmol)乙酸。加入乙酸后，使该反应混合物温热至室温。过滤收集沉淀，用水、乙腈和甲醇顺序洗涤。真空干燥后，得到796.9mg(67％)7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，为深黄色固体，mp＞260℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3.91(s，3H)，7.35(dd，J＝9.0Hz，J＝2.7Hz，1H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，8.23(m，1H)，8.09(s，1H)，8.71(s，1H)，8.75(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C15H10N2O2的m/z计算值250.3，实测值251.1(M+H)+。C15H10N2O2·0.3H2O·0.3CH3CN的分析计算值C 69.92；H 4.33；N 12.02实测值C 70.25；H 4.06；N 11.89。实施例1008-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈于-78℃，向2.81ml(7.03mmol)正丁基锂(2.5M在己烷中)在2.0ml四氢呋喃的溶液中滴加0.448ml(8.44mmol)乙腈在4.4ml四氢呋喃中的溶液。加入完毕后，搅拌该悬浮液10分钟。向其中滴加在18ml四氢呋喃中的804.5mg(2.81mmol)3-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯。于-78℃搅拌得到的反应混合物1小时，于-5℃搅拌1小时，将该反应混合物再次冷却至-78℃，滴加4.0ml(69.9mmol)乙酸。使该反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。过滤收集沉淀，用水、乙腈和甲醇顺序洗涤。真空干燥后，得到468.6mg(67％)8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，为黄色固体，mp＞265℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3.93(s，3H)，7.22(dd，J＝9.12Hz，J＝2.46Hz，1H)，7.45(d，J＝2.34Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.13(d，J＝9.18Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.75(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C15H10N2O2的m/z计算值250.2567，实测值249.1(M-H)-。C15H10N2O2·0.2H2O的分析计算值C 70.97；H 4.14；N 11.03实测值C 70.74；H 3.96；N 11.14。实施例1014-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈将767.7mg(3.1mmol)7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈在12ml磷酰氯和5滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的反应混合物回流2小时。冷却后，将该混合物真空浓缩至干，得到深色残留物。使残留物分配于二氯甲烷和冰冷却的饱和碳酸钠水溶液之间。用冰冷却的盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。使粗产物通过硅胶短柱，用另外的二氯甲烷，接着用95∶5的二氯甲烷/乙酸乙酯进一步洗脱。真空除去溶剂，得到532.0mg(64.7％)4-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，为亮黄色固体，mp242-243℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3.98(s，3H)，7.45(dd，J＝9.21Hz，J＝24Hz，1H)，7.75(d，J＝2.04Hz，1H)，8.24(d，J＝9.27Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.89(s，1H)，9.10(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C15H10ClN2O的m/z计算值268.7，实测值269.1(M+H)+。C15H10N2O2·0.1H2O的分析计算值C 66.60；H 3.43；N 10.35实测值C 66.52；H 3.15；N 10.32。实施例1024-氯-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈根据实施例101的方法，将446.7mg(1.8mmol)8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈在102ml磷酰氯和4滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中回流1.5小时，得到389.0mg(81.6％)4-氯-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，为亮黄色固体，mp258-260℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3.99(s，3H)，7.41(dd，J＝9.24Hz，J＝2.43Hz，1H)，7.75(d，J＝2.22Hz，1H)，8.32(d，J＝9.3Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.99(s，1H)，9.13(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C15H9ClN2O的m/z计算值268.7，实测值269.1(M+H)+。C15H10N2O2·0.1H2O的分析计算值C 66.60；H 3.43；N 10.35实测值C 66.56；H 3.22；N 10.33。实施例1034-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈根据实施例14的方法，于室温下，将657.8mg(4.06mmol)2，4-二氯苯胺和162.4mg(4.06mmol)氢化钠在18ml无水DMF中的反应混合物搅拌0.5小时。向该混合物中加入494.0mg(1.84mmol)4-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。将得到的混合物于55℃加热1小时。处理后，获得624.6mg(86.2％)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，为黄色固体，mp215-217℃。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ3.99(s，3H)，7.49(d，J＝2.28Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.18Hz，J＝2.43Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.55Hz，J＝2.28Hz，1H)，7.81(d，J＝8.55Hz，1H)，7.94(d，J＝2.25Hz，1H)，8.18(d，J＝9.27Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.28(s，1H)，9.40(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C21H13Cl2N3O的m/z计算值394.3，实测值394.1，396.1(M+H)+。C21H13Cl2N3O的分析计算值C 63.98；H 3.32；N 10.66
实测值C 66.89；H 3.35；N 10.44。实施例1044-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈根据实施例14的方法，于室温下，将487.7mg(3.01mmol)2，4-二氯苯胺和120.6mg(3.01mmol)氢化钠在15ml无水DMF中的反应混合物搅拌0.5小时。向该混合物中加入367.0mg(1.37mmol)4-氯-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。将得到的混合物于55℃加热0.5小时。处理后，获得443.3mg(82.1％)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，为黄色固体，mp＞260℃。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ4.02(s，3H)，7.47(dd，J＝9.15Hz，J＝2.28Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.81(d，J＝8.55Hz，1H)，7.91(d，J＝2.28Hz，1H)，8.17(d，J＝9.24Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.28(s，1H)，9.49(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C21H13Cl2N3O的m/z计算值394.3，实测值394.1，396.1(M+H)+。C21H13Cl2N3O·0.2H2O的分析计算值C 63.40；H 3.39；N 10.56实测值C 63.40；H 3.43；N 10.35。实施例1054-(2，4-二氯苯胺基)-7-羟基苯并[g]喹啉-3-腈在氮气氛下，将566.5mg(1.44mmol)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和10g吡啶盐酸盐的反应混合物于215℃搅拌50分钟。冷却后，用40ml 3％氢氧化铵溶液中和该混合物并搅拌0.5小时。过滤析出的固体，用水和乙醚洗涤。真空干燥后，得到527.9mg(96.5％)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-羟基苯并[g]喹啉-3-腈，为赭色固体，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ7.47(s，1H)，7.53(dd，J＝9.06Hz，J＝2.28Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.55Hz，J＝2.25Hz，1H)，7.81(d，J＝8.52Hz，1H)，7.92(d，J＝2.22Hz，1H)，8.23(d，J＝9.15Hz，1H)，8.55(s，1H)，9.24(s，1H)，9.30(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C20H11Cl2N3O的m/z计算值380.2，实测值380.2，382.1(M+H)+。C20H11Cl2N3O·1.3H2O的分析计算值C 59.51；H 3.40；N 10.41实测值C 59.63；H 3.30；N 10.50。实施例1064-(2，4-二氯苯胺基)-8-羟基苯并[g]喹啉-3-腈根据实施例105的方法，在氮气氛下，将373.9mg(0.954mmol)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和10g吡啶盐酸盐的反应混合物于215℃搅拌1小时。冷却后，用40ml 3％氢氧化铵溶液中和该混合物并搅拌0.5小时。过滤析出的固体，用水和乙醚洗涤。真空干燥后，得到333.4mg(92.6％)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-羟基苯并[g]喹啉-3-腈，为黄色固体，mp267-269℃。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ7.44(s，1H)，7.47(d，J＝2.22Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.49Hz，J＝2.28Hz，1H)，7.80(d，J＝8.52Hz，1H)，7.94(d，J＝2.25Hz，1H)，8.15(d，J＝9.78Hz，1H)，8.30(s，1H)，9.25(s，1H)，9.44(s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C20H11Cl2N3O的m/z计算值380.2，实测值380.2，382.1(M+H)+。C20H11Cl2N3O·1H2O的分析计算值C 60.31；H 3.29；N 10.55实测值C 60.22；H 3.23；N 10.32。实施例1074-(2，4-二氯苯胺基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈于0℃，向189.1mg(0.50mmol)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-羟基苯并[g]喹啉-3-腈、207.2mg(0.79mmol)三苯膦和66.9mg(0.75mmol)2-(二甲基氨基)-乙醇在3.0ml无水二氯甲烷中的悬浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯。于室温、氮气氛下，将该反应混合物搅拌2天。真空浓缩溶剂，残留物经制备性薄层层析(展开剂9∶1二氯甲烷/甲醇)纯化，得到46.3mg(20.5％)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，为黄色固体，mp115-117℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，6H)，2.72(m，2H)，4.21(m，1H)，4.38(m，1H)，6.98(d，J＝8.46Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.51(d，J＝2.01Hz，1H)，7.60(s，1H)，8.02(d，J＝9.18Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.27(s，1H)，8.33(s，1H)，8.98(d，J＝15.72Hz，1H)。MS(ES，阳离子方式)C24H20Cl2N4O的m/z计算值451.4，实测值451.2，453.3(M+H)+。C20H11Cl2N3O·1.3H2O的分析计算值C 60.71；H 4.80；N 11.80实测值C 60.62；H 4.92；N 12.20。实施例1081-(2-氯代乙氧基)-2-甲氧基苯将52.88g(0.426mol)邻甲氧基苯酚、100g(0.426mol)对甲苯磺酸氯代乙酯、88.3g(0.639mol)粉末状碳酸钾和600ml 2-丁酮的混合物机械搅拌并回流2天。过滤该反应物，用2-丁酮冲洗该固体。蒸发滤液，使残留物溶于乙醚中，用1N氢氧化钠洗涤以除去未反应的邻甲氧基苯酚。经硫酸钠干燥乙醚层，过滤并蒸发，得到缓慢结晶的油状物。用冷的环己烷分离该固体，得到41.47g(52％)1-(2-氯代乙氧基)-2-甲氧基苯，为白色固体，m.p.42-3℃。1H NMR(CDCl3)δ6.85-7.02(m，4H)，4.28(t，J＝6.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.84(t，J＝6.3Hz，2H)。MS(ES，阳离子方式)C9H11ClO2的m/z计算值186.64，实测值187.4(M+H)+。C9H11ClO2的分析计算值C 57.92；H 5.94实测值C 57.80；H 5.94。实施例1091-(2-氯代乙氧基)-4，5-双(氯代甲基)-2-甲氧基苯于0℃，向55.99g(300mmol)1-(2-氯代乙氧基)-2-甲氧基苯在250ml 1，4-二氧六环中的溶液中边搅拌边加入40ml浓盐酸。在鼓泡通入HCl气体的同时，加入30ml 35％甲醛水溶液。45分钟后，加入另一份等体积的甲醛水溶液。继续通入HCl气体6小时，2小时后移去冰浴，使其温热至室温。于室温下搅拌该反应混合物过夜。然后在冰浴上冷却绿色的反应混合物，过滤产生的固体，用冷的二氧六环/水(2.5∶1)洗涤。该固体经硅胶层析，用2∶1己烷/二氯甲烷洗脱，得到36.35g(42％)1-(2-氯代乙氧基)-4，5-双(氯代甲基)-2-甲氧基苯，为白色固体，m.p.117-8℃。1H NMR(CDCl3)δ6.92(s，1H)，6.91(s，1H)，4.70(s，2H)，4.69(s，2H)，4.29(t，J＝6.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.84(t，J＝6.2Hz，2H)。MS(ES，阳离子方式)C11H13Cl3O2的m/z计算值282.00，实测值282.0(M+H)+。C11H13Cl3O2的分析计算值C 46.59；H 4.62实测值C 46.59；H 4.70。实施例110乙酸2-[(乙酰氧基)甲基]-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基苄基酯向5.67g(0.020mol)1-(2-氯代乙氧基)-4，5-双(氯代甲基)-2-甲氧基苯在75ml乙酸中的溶液中加入3.5g无水乙酸钠在100ml乙酸中的溶液。搅拌下，将该混合物回流2小时。过滤移出该固体，用乙酸洗涤。蒸发滤液至约30ml，然后倾入到水中，用乙醚提取。用碳酸钠水溶液、水和盐水洗涤有机相。经硫酸钠干燥后，过滤并蒸发该溶液，得到5.69g(86％)乙酸2-[(乙酰氧基)甲基]-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基苄基酯，为白色固体，m.p.79-80℃。1H NMR(CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.94(s，1H)，5.14(s，2H)，5.12(s，2H)，4.29(t，J＝6.2Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.84(t，J＝6.2Hz，2H)，2.09(s，3H)，2.08(s，3H)。MS(EI)C15H19ClO6的m/z计算值330.09实测值329.72(M+)。C15H19ClO6的分析计算值C 54.47；H 5.79实测值C 54.61；H 5.59。实施例111[4-(2-氯代乙氧基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基苯基]甲醇将14.0g乙酸2-[(乙酰氧基)甲基]-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基苄基酯在600ml甲醇中的溶液搅拌并在冰浴上冷却，同时鼓泡通入氨气，直至该溶液饱和。塞紧烧瓶，于冰箱中贮存15小时。蒸发该反应混合物，得到白色固体，将其干燥并经硅胶柱层析，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到9.87g[4-(2-氯代乙氧基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基苯基]甲醇，为白色固体，m.p.93-4℃。1H NMR(CDCl3)δ6.94(s，1H)，6.93(s，1H)，4.68(br s，4H)，4.29(t，J＝6.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.83(t，J＝6.2Hz，2H)，2.77(br s，1H)，2.71(br s，1H)。MS(ES，阳离子方式)C11H15ClO4的m/z计算值246.1，实测值264.10(M+NH4)+。C11H15ClO4的分析计算值C 53.56；H 6.13实测值C 53.86；H 6.11。实施例1124-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基苯二醛在氮气氛下，向装配有机械搅拌器、温度计和加料漏斗的一个500ml 3-颈园底烧瓶中加入100ml干燥二氯甲烷和8ml草酰氯。将其在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，然后滴加在25ml干燥二氯甲烷中的13.6ml DMSO。加入完毕后，将其进一步搅拌5分钟。然后滴加在10ml干燥二氯甲烷(将足够的DMSO加入以溶解该固体)中的9.87g[4-(2-氯代乙氧基)-2-(羟甲基)-5-甲氧基苯基]甲醇溶液。将该反应混合物搅拌另外30分钟，然后于-78℃缓慢加入100ml三乙胺。搅拌该溶液10分钟，缓慢温热至室温，然后加入200ml冰/水。用二氯甲烷(2×100ml)提取水层，经硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发得到为固体的粗产物。用冷甲醇与该固体形成淤浆并过滤，用冷的甲醇洗涤，然后干燥得到6.37g 4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基苯二醛，为黄色固体，m.p.113-4℃。1H NMR(CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.47(s，1H)，443(t，J＝5.9Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.91(t，J＝5.9Hz，2H)。MS(ES，阳离子方式)C11H11ClO4的m/z计算值242.03，实测值242.0(M+H)+。C11H11ClO4的分析计算值C 54.45；H 4.57实测值C 54.32；H 4.21。实施例1133-硝基丙酸乙酯将25g(0.21mol)3-硝基丙酸、300ml无水乙醇和10滴浓硫酸的混合物回流过夜。蒸发该反应混合物，使残留物分配于水和乙醚之间。用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙醚层，经硫酸钠干燥。真空除去乙醚，蒸馏为澄清液体的该产物，得到21.54g(69％)3-硝基丙酸乙酯，为澄清油状物，于120mm Hg下b.p.160-165℃。1H NMR(CDCl3)δ4.66(t，J＝6.1Hz，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，2.98(t，J＝6.1Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。实施例1147-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯和实施例1156-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯用10分钟向2.43g在用冰浴冷却的15ml无水乙醇中的3-硝基丙酸乙酯中滴加在乙醇中的20ml 1N乙醇钠，同时维持温度在0-5℃。加入4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基苯二醛在5ml乙醇中的淤浆。移去冰浴，使该反应物温热至室温并搅拌16小时。将该反应物转移至盛有300ml水的烧杯中，用乙酸中和至pH4。收集固体，先用水洗涤，然后用40ml冷乙醇洗涤。干燥该固体，得到2.48g(70％)7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯和6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯(1∶1混合物)，为黄色固体，m.p.119-29℃分解。1H NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.05(s，1H)，7.24、7.23和7.22(3s，2H)，4.37-4.45(m，4H)，4.03(s，3H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES，阳离子方式)C16H16ClNO6的m/z计算值353.1，实测值354.2(M+H)+。C16H16ClNO6的分析计算值C 54.32；H 4.56；N 3.96实测值C 53.96；H 4.43；N 3.71。实施例1163-氨基-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯和实施例1173-氨基-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯将1份1.60g 7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯和6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯(1∶1混合物)在100ml无水乙醇中加热至溶解。使该溶液冷却至室温，加入0.2g 10％披钯碳。在50psi氢气下，在帕尔装置中进行氢化2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙醇冲洗滤饼。合并滤液和洗液，蒸发得到3-氨基-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯和3-氨基-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(1∶1混合物)，为黄绿色固体，1.28g(87％)，m.p.104-8℃。1HNMR(CDCl3)δ 8.34和8.32(2s，1H)；7.06和7.03(2s，1H)；6.85和6.84(2s，1H)，6.82(s，1H)；5.52(br s，2H)，4.30-4.43(m，4H)，3.97和3.93(2s，3H)，3.89(t，J＝6.6Hz，2H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES，阳离子方式)C16H18ClNO4的m/z计算值323.1，实测值324.3(M+H)+。C16H18ClNO4的分析计算值C 59.35；H 5.60；N 4.33实测值C 59.54；H 5.74；N 4.08。实施例1188-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1197-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈将一份648mg的3-氨基-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯、3-氨基-6-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(1∶1混合物)和5ml二甲基甲酰胺缩二甲醇用油浴加热至回流。将该反应物保持回流过夜。真空除去溶剂，得到粗产物6-(2-氯代乙氧基)-3-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯和7-(2-氯代乙氧基)-3-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(1∶1混合物)，为深红色混合物。
于-78℃，向2.5ml无水四氢呋喃中加入1.8ml 2.5M正丁基锂(4.4mmol)。然后用10分钟滴加在4.5ml无水四氢呋喃中的0.24ml无水乙腈。将其在-78℃搅拌另外15分钟，然后使6-(2-氯代乙氧基)-3-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]-氨基}-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯和7-(2-氯代乙氧基)-3-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯(1∶1混合物)溶于3ml四氢呋喃中并用15分钟滴加。于-78℃搅拌该反应混合物30分钟，然后用0.57ml冰醋酸猝灭，温热至室温。将10ml水加入该黄色混合物中。过滤该固体，用水洗涤，干燥得到0.502g 8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈和7-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)，为黄绿色固体(76％)，m.p.260-73℃分解。1HNMR(DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.62和8.61(2s，1H)；7.95和7.94(2s，1H)；7.62和7.61(2s，1H)，7.49和7.47(2s，1H)；4.37-4.47(m，2H)，4.00-4.11(m，2H)，3.96和3.93(2s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C17H13ClN2O3的m/z计算值328.1，实测值329.5(M+H)+。实施例1204-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1214-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈向1.11g 8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈和7-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)和5ml磷酰氯的淤浆中加入0.15ml无水二甲基甲酰胺。将其搅拌并用油浴加热至回流20分钟，真空浓缩。用30ml冷水猝灭深色残留物。收集形成的固体，用水洗涤并干燥，得到1.02g(87％)4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)，为黄绿色固体，m.p.195-209℃分解。1HNMR(CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.66和8.65(2s，1H)；8.52和8.51(2s，1H)；7.33(s，1H)，7.30和7.29(2s，1H)；4.46-4.52(m，2H)，4.09和4.08(2s，3H)，3.96-4.00(m，2H)。MS(ES，阳离子方式)C17H12Cl2N2O2的m/z计算值346.0，实测值347.3(M+H)+。C17H12Cl2N2O2的分析计算值C 58.81；H 3.48；N 8.07实测值C 58.51；H 3.19；N 7.95。实施例1224-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1234-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈将248mg(0.714mmol)4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)、10mg吡啶盐酸盐、150mg(0.874mmol)4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺和5ml 2-乙氧基乙醇的混合物搅拌并加热至135℃。1小时后，将该反应物冷却至室温，用0.2ml三乙胺猝灭，真空浓缩。使残留物溶于含有少量二氯甲烷的1∶1己烷/乙酸乙酯中，经硅胶层析，用1∶1己烷/乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯洗脱，得到0.282g 4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)，为暗黄色固体(81％)，m.p.132-68℃分解。1HNMR(CDCl3)δ8.66和8.65(2s，1H)，8.41和8.40(2s，1H)，8.19和8.17(2s，1H)，7.36(s，1H)，7.25和7.24(2s，1H)，7.12(s，1H)，7.02(br s，1H)，6.76(s，1H)，4.48和4.41(2t，J＝6.1Hz，2H)，4.07和4.01(2s，3H)，3.95和3.98(2t，J＝6.1Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.28(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C25H21Cl2N3O3的m/z计算值481.1，实测值482.0(M+H)+。C25H21Cl2N3O3·H2O的分析计算值C 60.16；H 4.64；N 8.42实测值C 60.33；H 4.46；N 8.03。实施例1244-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1254-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈将318mg(0.66mmol)的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1的混合物)、100mg乙酸钠和5mL吗啉的混合物搅拌，并使用油浴加热至130℃。30分钟后，使反应物冷却至室温。真空浓缩反应混合物，并经硅胶层析法纯化残余物，使用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到82mg(23％)为黄色蜡的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈和153mg为黄色固体的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp191-194℃分解。4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)；8.40(s，1H)；8.30(s，1H)；7.76(br s，1H)；7.25(s，1H)；7.18(s，1H)；7.08(s，1H)；6.80(s，1H)；4.32(t，J＝5.7Hz，2H)；3.92(s，3H)；3.75(s，3H)；3.74-3.77(m，4H)；2.95(t，J＝5.7Hz，2H)；2.60-2.67(br s，4H)；2.19(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C29H29ClN4O4的m/z计算值532.19，实测值533.1(M+H)+。4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)；8.39(s，1H)；8.17(s，1H)；7.35(br s，1H)；7.27(s，1H)；7.22(s，1H)；7.10(s，1H)；6.75(s，1H)；4.28(t，J＝5.7Hz，2H)；4.05(s，3H)；3.75(s，3H)；3.73-3.78(m，4H)；2.94(t，J＝5.7Hz，2H)；2.62-2.67(br s，4H)；2.27(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C29H29ClN4O4的m/z计算值532.2，实测值533.1(M+H)+。C29H29ClN4O4·H2O的分析计算值C 63.21；H 5.67；N 10.17实测值C 62.90；H 5.74；N 9.99实施例1264-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1274-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈将1.10g(3.17mmol)的4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)、50mg吡啶盐酸盐、742mg(3.86mmol)的2，4-二氯-5-甲氧基苯胺和25ml 2-乙氧基乙醇的混合物搅拌并加热至135℃。1小时后，将该反应物冷却至室温，用1.0mL三乙胺猝灭，真空浓缩。将残留物溶于95∶5二氯甲烷/甲醇中，并经硅胶层析，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。从乙酸乙酯中沉淀产物，得到0.760g(48％)为暗黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)，m.p.239-55℃分解。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ8.94(br s，1H)；8.77(br s，1H)；8.59(br s，1H)；8.36(br s，1H)；7.54(br s，1H)；7.28(br s，1H)；7.26(br s，1H)；6.96(br s，1H)；4.40-4.49(m，2H)；3.94-4.07(m，5H)；3.86(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C24H18Cl3N3O3的m/z计算值501.0，实测值502.2(M+H)+。C24H18Cl3N3O3·0.3 H2O的分析计算值C 56.92；H 3.70；N 8.30
实测值C 56.67；H 3.48；N 8.16实施例1284-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1294-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈在氮气氛下，于90℃，将0.436g(0.87mmol)的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)、2.0mL(23.0mmol)的吗啉和0.05g的碘化钠在2.0mL乙二醇二甲醚中的混合物加热3.5小时。冷却该混合物，真空除去溶剂，并把生成的残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌。经过滤收集粗品固体，用水洗涤，真空干燥。经硅胶层析法进行纯化，用97∶3-90∶10梯度的乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到0.241g为黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp210-212℃和0.203g为黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp207-214℃。4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ9.35(s，1H)；9.25(s，1H)；8.43(s，1H)；7.91(s，1H)；7.78(s，1H)；7.63(s，1H)；7.53(s，1H)；4.65(m，2H)；4.06(s，3H)；4.04-3.97(m，2H)；3.91(s，3H)；3.84-3.63(m，6H)；3.34(t，J＝10.56Hz，2H)。MS(ES，阳离子方式)C28H26Cl2N4O4的m/z计算值553，实测值(M+H)+553。C28H26Cl2N4O4·0.15 CH3CO2C2H5的分析计算值C 60.67；H 4.84；N9.89；实测值C60.31；H4.97；N9.554-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ9.35(s，1H)；9.24(s，1H)；8.42(s，1H)；7.91(s，1H)；7.82(s，1H)；7.61(s，1H)；7.48(s，1H)；4.66(m，2H)；4.07(s，3H)；4.04-3.97(m，2H)；3.90(s，3H)；3.83-3.63(m，6H)；3.34(m，2H)。MS(ES，阳离子方式)C28H26Cl2N4O4的m/z计算值553，实测值(M+H)+553。C28H26Cl2N4O4·2.0 H2O的分析计算值C57.05；H5.13；N9.50实测值C56.88；H4.96；N9.10实施例1304-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1314-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈在氮气氛下，于90℃，将0.4g(0.8mmol)的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)、1.25ml(11.27mmol)的1-甲基哌嗪和0.05g的碘化钠在2.0mL乙二醇二甲醚中的混合物加热2小时。冷却混合物，真空除去溶剂，并把生成的残余物与饱和碳酸氢钠溶液搅拌。经过滤收集粗品固体，用水洗涤，真空干燥。经硅胶层析法进行纯化，用92∶8-85∶15梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到0.149g为黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp141-150℃和0.203g为黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp132-135℃。4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ9.34(s，1H)；9.23(s，1H)；8.42(s，1H)；7.91(s，1H)；7.77(s，1H)；7.61(s，1H)；7.51(s，1H)；4.63(m，2H)；4.03(s，3H)；3.90(s，3H)；3.81-3.31(m，10H)；2.94(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C29H29Cl2N5O3的m/z计算值566，实测值(M+H)+566。C29H29Cl2N5O3·0.9 CH2Cl2的分析计算值C55.85；H4.83；N10.89实测值C55.98；H5.14；N11.174-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ9.35(s，1H)；9.23(s，1H)；8.42(s，1H)；7.91(s，1H)；7.80(s，1H)；7.60(s，1H)；7.48(s，1H)；4.64(m，2H)；4.03(s，3H)；3.90(s，3H)；3.81-3.4(m，10H)；2.94(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C29H29Cl2N5O3的m/z计算值566，实测值(M+H)+566。C29H29Cl2N5O3·0.5 CH2Cl2的分析计算值C58.18；H4.97；N11.50实测值C58.22；H5.27；N11.69实施例1324-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1334-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈在氮气氛下，于90℃，将205mg(0.425mmol)的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)、0.15mL(1.35mmol)的1-甲基哌嗪和0.05g的碘化钠在5mL乙二醇二甲醚中的混合物加热4天。冷却混合物，真空除去溶剂，并把生成的残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌。经过滤收集粗品固体，用水洗涤，并真空干燥。经硅胶层析法进行纯化，用92∶8-85∶15梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到0.10g为黄色固体的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp121-135℃和0.068g为黄色固体的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并-[g]喹啉-3-腈，mp122-137℃。4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)；9.01(s，1H)；8.42(s，1H)；8.32(s，1H)；7.57(s，1H)；7.43(s，1H)；7.31(s，1H)；7.16(s，1H)；4.27(t，J＝5.6Hz，2H)；3.96(s，3H)；3.81(s，3H)；2.81(t，J＝5.8Hz，2H)；2.54(m，4H)；2.37(br s，4H)；2.18(s，3H)；2.14(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C30H32ClN5O3的m/z计算值546，实测值(M+H)+546。C30H32ClN5O3·1.6CH2Cl2的分析计算值C62.67；H6.17；N12.18实测值C62.41；H5.96；N11.894-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)；9.0(s，1H)；8.43(s，1H)；8.34(s，1H)；7.53(s，1H)；7.43(s，1H)；7.33(s，1H)；7.16(s，1H)；4.27(t，J＝5.6Hz，2H)；3.97(s，3H)；3.81(s，3H)；2.81(t，J＝5.8Hz，2H)；2.55(m，4H)；2.36(br s，4H)；2.17(s，3H)；2.14(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C30H32ClN5O3的m/z计算值546，实测值(M+H)+546。C30H32ClN5O3·1.0CH2Cl2的分析计算值C59.00；H5.43；N11.10实测值C59.02；H5.36；N11.26实施例1345-(苄氧基)-1-溴-2-(溴代甲基)-4-甲氧基苯将4-苄氧基-3-甲氧基苄醇(1g，4.1mmol)溶于乙酸(3ml)中并在水/冰浴中冷却至10℃。将溴(0.25ml，4.92mmol)在乙酸(0.25ml)中的溶液滴加入到反应混合物中，同时搅拌。使反应物温热至室温并搅拌18小时。用水稀释反应物，经过滤收集生成的沉淀。用水充分洗涤沉淀，并从小量甲醇中重结晶，得到1.3g为白色固体的5-(苄氧基)-1-溴-2-(溴代甲基)-4-甲氧基苯，mp103-105℃。1H NMR(d6-DMSO)δ7.5(m，7H)；5.09(s，2H)；4.69(s，2H)；3.77(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C15H14Br2O2的m/z计算值386.08，实测值(M+H)+387.1。C15H14Br2O2·0.3 CH3OH的分析计算值C47.60；H3.84实测值C47.44；H3.77实施例1353-(4-苄氧基-2-溴-5-甲氧基苯基)-丙腈向正丁基锂(1.8mL的2.5M在己烷中溶液，4.5mmol)在5mL四氢呋喃中的溶液中加入乙腈(1.0mL，19.1mmol)在5mL四氢呋喃中的溶液。在-78℃，把反应混合物搅拌15分钟。加入5-(苄氧基)-1-溴-2-(溴代甲基)-4-甲氧基苯(0.7g，1.8mmol)在3mL四氢呋喃中的溶液并于-78℃下继续搅拌1小时。通过加入15mL水猝灭反应，并使混合物温热至室温。用乙酸乙酯提取混合物，合并有机层，然后用硫酸钠干燥。真空浓缩后，经快速层析法纯化粗品产物，使用95∶5-4∶1梯度的己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。合并纯的流分，真空浓缩，干燥，得到0.343g为白色固体的3-(4-苄氧基-2-溴-5-甲氧基苯基)-丙腈，mp52-53℃。1H NMR(d6-DMSO)δ7.39(m，5H)；7.33(s，1H)；7.08(s，1H)；5.09(s，2H)；3.77(s，3H)；2.92(t，2H；J＝5.49)；2.78(t，2H；J＝5.07)。MS(ES，阳离子方式)C17H16BrNO2的m/z计算值346.22，实测值(M+H)+347.1。C17H16BrNO2的分析计算值C58.98；H4.66；N4.05实测值C58.77；H4.71；N3.89实施例1364-苄氧基-3-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈从100mL的液氨、钠(0.52g，22.8mmol)和催化量的硝酸铁制备氨化钠的悬浮液。向其中分批加入3-(4-苄氧基-2-溴-5-甲氧基苯基)-丙腈(2g，5.7mmol)，并在-33℃下把反应物搅拌45分钟。然后把反应物冷却至-78℃，并用氯化铵猝灭。使液氨蒸发，并用水洗涤生成的固体残余物。经快速层析法纯化所得的褐色固体，使用4∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。合并纯的流分，真空浓缩，得到1g为透明的油的4-苄氧基-3-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈，放置固化为白色固体，mp85℃。1H NMR(d6-DMSO)δ7.39(m，5H)；7.04(s，1H)；6.89(s，1H)；5.08(d，1H，J＝12.15)；5.05(d，1H，J＝12.12)；4.45(dd，1H，J＝1.74，3.93)；3.74(s，3H)；3.6(dd，1H；J＝3.99，10.29)，3.35(d，1H；J＝1.77)。MS(ES，阳离子方式)C17H15NO2的m/z计算值265.31，实测值(M+H)+266.1。C17H15NO2的分析计算值C76.96；H5.70；N5.28实测值C76.87；H5.97；N5.01实施例1374-苄氧基-7-(4-氯代苯基硫基)-3-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈在-78℃下，于4分钟内，向4-苄氧基-3-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈(1.0g，3.7mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(5.65mL的1M在四氢呋喃中溶液，5.6mmol)，随后以一份加入4，4’-二氯二苯基二硫化物。在-78℃，把反应物搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。之后稀释反应物，并用乙酸乙酯提取。收集有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩后，经快速层析法纯化粗品物质，使用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。合并纯的流分，浓缩并干燥，得到1.3g为灰白色固体的4-苄氧基-7-(4-氯代苯基硫基)-3-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈，mp114-115℃。1H NMR(d6-DMSO)δ7.62-7.54(m，4H)；7.41(m，4H)；7.36(m，1H)；6.97(s，1H)；6.83(s，1H)；5.08(dd，2H，J＝9.07，10.53)；3.98(d，1H，J＝10.47)；3.78(s，3H)；3.60(d，1H，J＝10.5)。MS(ES，阳离子方式)C23H18ClNO2S的m/z计算值408.92，实测值(M+H)+408.1。C23H18ClNO2S的分析计算值C67.72；H4.45；N3.43实测值C67.99；H4.63；N3.33实施例1384-苄氧基-3-甲氧基-7-苯基硫基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈在-78℃下，于4分钟内，向4-苄氧基-3-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈(7.22g，3.7mmol)在无水四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(41.0mL的1M在四氢呋喃中溶液，41.0mmol)，随后以一份加入11.9g(54.5mmol)的苯基二硫化物。在-78℃，把反应物搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。用水猝灭反应，并用乙酸乙酯提取。合并有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩后，经快速层析法纯化粗品物质，使用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。合并纯的流分，浓缩并干燥，得到7.0g为白色固体的4-苄氧基-3-甲氧基-7-苯基硫基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈，mp 109-110℃。1H NMR(d6-DMSO)δ7.60-7.52(m，2H)；7.51-7.48(m，3H)；7.42-7.34(m，5H)；6.97(s，1H)；6.80(s，1H)；5.03(dd，2H，J＝9.0Hz，11.4Hz)；4.01(d，1H，J＝10.5Hz)；3.78(s，3H)；3.60(d，1H，J＝10.5)。MS(ES，阳离子方式)C23H19NO2S的m/z计算值373.5，实测值(M+H)+374.0。C23H19NO2S的分析计算值C73.97；H5.13；N3.75实测值C73.83；H5.16；N3.53实施例1393-氨基-3-[4-苄氧基-7-(4-氯-苯基硫基)-3-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-丙烯酸叔丁酯在0℃，于氮气氛下，向溴化乙基镁(3.26mL的3M在乙醚中溶液，9.8mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基胺(2.75mL，19.6mmol)。在0℃，搅拌该混合物1小时。连续加入乙酸叔丁酯(0.5mL，3.6mmol)和1.0g(2.45mmol)的4-苄氧基-7-(4-氯-苯基硫基)-3-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液，并把生成的混合物搅拌另外1小时。用氯化铵水溶液猝灭反应，并用乙酸乙酯提取产物混合物。用盐水洗涤乙酸乙酯提取液，经无水硫酸钠干燥，并通过硅胶垫得到为透明油的3-氨基-3-[4-苄氧基-7-(4-氯-苯基硫基)-3-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-丙烯酸叔丁酯，放置固化，mp112-115℃。1H NMR(d6-DMSO)δ7.60-7.29(m，9H)；6.81(s，1H)；6.72(s，1H)；5.08(dd，2H，J＝9.09，11.82Hz)；4.15(s，1H)；3.73(s，3H)；3.48(d，1H，J＝10.7Hz)；3.30(d，1H，J＝10.6Hz)；1.36(s，9H)。MS(ES，阳离子方式)C29H30ClNO4S的m/z计算值524.1，实测值(M+H)+523.9。C29H30ClNO4S的分析计算值C66.46；H5.77；N2.67实测值C66.31；H5.91；N2.61实施例1403-氨基-6-苄氧基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯将氮气鼓泡通过3-氨基-3-[4-苄氧基-7-(4-氯-苯基硫基)-3-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-丙烯酸叔丁酯(0.6g，1.1mmol)在1，2-二氯苯(100mL)中的溶液1小时，将反应物加热至179℃。1小时后，冷却反应物，并真空浓缩。用乙醚洗涤残余物，溶于二氯甲烷中，并通过硅胶垫纯化，用二氯甲烷洗脱。浓缩滤液，干燥，得到0.321g为黄色固体的3-氨基-6-苄氧基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯，mp179-180℃。1H NMR(d6-DMSO)δ8.18(s，1H)；7.4(m，5H)；7.18(s，1H)；7.01(s，1H)；6.85(s，1H)；6.21(s，2H)；5.17(s，2H)；3.74(s，3H)；1.58(s，9H)。MS(ES，阳离子方式)C23H25NO4的m/z计算值379.45，实测值(M+H)+379.9。C23H25NO4·0.7 H2O的分析计算值C70.50；H6.08；N3.57实测值C70.45；H6.24；N3.40实施例1418-苄氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈在正压氮气流下，在含有10mL甲苯的圆底烧瓶中加入3-氨基-6-苄氧基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯(3.0g，7.9mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(5.4mL，31.6mmol)。在120℃，搅拌混合物1.5小时，然后冷却至室温。减压除去挥发物，并把生成的残余物真空干燥15小时，得到3.0g为深色油的6-苄氧基-3-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-7-甲氧基-萘-2-羧酸叔丁酯。
向正丁基锂(7.68mL的2.5M在己烷中溶液，19.2mmol)在30mL四氢呋喃中的溶液中加入乙腈(3.34mL，64.0mmol)在50mL四氢呋喃中的溶液。在-78℃，把反应混合物搅拌15分钟。加入在先前步骤中得到的6-苄氧基-3-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-7-甲氧基-萘-2-羧酸叔丁酯(2.8g，6.4mmol)在30mL四氢呋喃中的溶液，并在-78℃下继续搅拌1小时。通过加入10mL冰乙酸猝灭反应，并使该混合物温热至室温。减压除去挥发物，并先后用水、乙酸乙酯洗涤生成的残余物，于真空干燥箱中干燥，得到1.9g为黄色固体的8-苄氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，mp＞300℃。1H NMR(d6-DMSO+TFA)δ8.71(s，1H)；8.63(s，1H)；7.93(s，1H)；7.61(s，1H)；7.58(s，1H)；7.43(m，5H)；5.27(s，2H)；3.74(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C22H15N2O2的m/z计算值356.38，实测值(M+H)+357.1。C22H15N2O2·0.2 H2O的分析计算值C73.45；H4.54；N7.77实测值C73.49；H4.49；N7.65实施例1423-氨基-6-羟基-7-甲氧基-萘-2-羧酸叔丁酯在40磅/平方英寸下，于帕尔摇动器中，将4.7g(12.0mmol)的3-氨基-6-苄氧基-7-甲氧基萘-2-羧酸叔丁酯和2.0g的10％Pd/C在40mL DMF和100mL甲醇中的溶液振摇18小时。通过硅藻土垫过滤催化剂，用甲醇洗涤，蒸发溶剂，得到残余物，将其溶于二氯甲烷中。然后通过酸式硅酸镁薄垫过滤，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液，得到3.4g为黄色固体的3-氨基-6-羟基-7-甲氧基-萘-2-羧酸叔丁酯，mp262-263℃。1H NMR(d6-DMSO)δ9.61(bs，1H)；8.15(s，1H)；7.13(s，1H)；6.74(d，2H，J＝2.7)；6.12(s，2H)；3.82(s，3H)；1.58(s，9H)。MS(ES，阳离子方式)C16H19NO4的m/z计算值289.33，实测值(M+H)+289.9。C16H19NO4·0.1CH3CO2C2H5的分析计算值C66.06；H6.69；N4.70实测值C66.30；H6.96；N4.30实施例1433-氨基-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-羧酸叔丁酯向0.72g(2.49mmol)的3-氨基-6-羟基-7-甲氧基-萘-2-羧酸叔丁酯在7.5ml四氢呋喃中的溶液中加入4.6mL(3.74mmol)的4-(2-羟基乙基)吗啉，随后加入1.34g(4.98mmol)的二苯基-2-吡啶基膦和0.6mL(3.87mmol)的氮杂二羧酸二乙酯。在室温下，把生成的混合物搅拌1.5小时，用水猝灭，用乙酸乙酯稀释，并分离这两相。用0.2N盐酸提取有机层。用饱和碳酸氢钠溶液中和水层后，用乙酸乙酯提取。经无水硫酸钠干燥乙酸乙酯提取液，过滤，蒸发，得到棕色油。经硅胶层析法纯化油，使用乙酸乙酯/己烷的梯度(85∶15-100∶0)洗脱，得到0.7g为橙色固体的3-氨基-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-羧酸叔丁酯，mp125-127℃。1H NMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)；7.00(s，1H)；6.81(d，2H，J＝2.34Hz)；5.47(bs，2H)；4.26(t，2H，J＝4.5Hz)；3.92(s，3H)；3.75(t，4H，J＝3.45Hz)；2.93(t，2H，J＝4.5Hz)；2.65(bs，4H)；1.63(s，9H)。MS(ES，阳离子方式)C22H30N2O5的m/z计算值402.4，实测值(M+H)+403.3。C22H30N2O5的分析计算值C65.65；H7.51；N6.96实测值C65.65；H7.30；N6.98实施例1447-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈将0.69g(1.7mmol)的3-氨基-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-羧酸叔丁酯和2.4mL的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇在7.0mL甲苯中的混合物在回流下加热1.5小时。蒸发溶剂，并在高真空下干燥残余物，得到为紫白色泡沫的3-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-2-羧酸叔丁酯。
在-78℃下，向15mL的四氢呋喃中加入2.6mL的正丁基锂(1.6M在己烷中)并把反应混合物搅拌5分钟。向其中滴加0.36mL(6.8mmol)的乙腈，随后搅拌15分钟。最后，于15分钟内，滴加3-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-2-羧酸叔丁酯在5mL的四氢呋喃中的溶液。在-78℃，将生成的混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。再次冷却至-78℃后，用0.5mL的冰乙酸猝灭反应，撤除干冰浴并把生成的稠的浆状物搅拌1小时。经过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥。经硅胶层析法进行纯化，使用95∶5-89∶11梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到0.38g为黄色固体的7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，mp275℃(分解)。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ8.74(s，1H)；8.69(s，1H)；8.00(s，1H)；7.65(s，1H)；7.59(s，1H)；4.59(t，2H，J＝3.3Hz)；4.05(d，2H，J＝9.2Hz)；3.97(s，3H)；3.75(m，4H)；3.66(d，2H，J＝9.3Hz)；3.34(t，2H，J＝7.0Hz)。MS(ES，阳离子方式)C21H21N3O4的m/z计算值379.4，实测值(M+H)+380.2。C21H21N3O4·2.5H2O的分析计算值C60.71；H6.07；N10.12实测值C60.93；H6.11；N9.76实施例1458-羟基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈在40磅/平方英寸下，于帕尔摇动器中，将3.6g(7.3mmol)的8-苄氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈和0.7g的10％Pd/C在240mL的二甲基甲酰胺中的溶液氢化24小时。通过硅藻土垫过滤催化剂，用二甲基甲酰胺洗涤，真空浓缩溶剂，得到固体。将粗品产物悬浮于乙醚中，经过滤收集，用醚进一步洗涤，干燥，得到3.0g为黄色固体的8-羟基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，mp＞300℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ8.67(s，1H)；8.64(s，1H)；7.84(s，1H)；7.57(s，1H)；7.29(s，1H)；3.98(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C15H10N2O3的m/z计算值266.3，实测值(M+H)+266.8。C15H10N2O3·1.0(CH3)2NCHO·0.8H2O的分析计算值C61.11；H5.30；N11.88；实测值C61.08；H4.81；N11.82实施例1464-氯-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈在回流下，将3.0g(11.3mmol)的8-羟基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈和20.0mL的磷酰氯的混合物加热0.5小时，然后冷却至室温。蒸发过量的磷酰氯，得到残余物，向其中加入甲苯，真空浓缩产生的溶液。加入甲苯，并再蒸发两次。用冰浴冷却生成的残余物，用冷的饱和碳酸氢钠溶液中和并搅拌。经过滤收集固体，用冷水洗涤，干燥，得到2.83g为黄色固体的4-氯-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。经硅胶层析法纯化所述物质的样品，用97∶3二氯甲烷/甲醇洗脱，得到黄色固体，mp.＞300℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ8.68(s，1H)；8.64(s，1H)；7.83(s，1H)；7.58(s，1H)；7.27(s，1H)；3.96(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C15H9ClN2O2的m/z计算值284.7，实测值(M+H)+284.7。C15H9ClN2O2·0.6H2O的分析计算值C61.11；H5.30；N11.88实测值C61.08；H4.81；N11.82实施例1474-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈在120℃下，将1.0g(3.53mmol)的4-氯-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.93g(3.88mmol)的3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺和0.41g(3.52mmol)的吡啶盐酸盐在20mL的2-乙氧基乙醇中的混合物加热2小时，然后冷却至室温。用饱和碳酸钠溶液稀释产物混合物，搅拌15分钟，经过滤收集固体。用水洗涤该固体，真空干燥。经硅胶层析法纯化粗品产物，使用95∶5-9∶1梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到1.13g为黄色固体的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp＞300℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.22(d，2H，J＝5.1)；8.28(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.5Hz)；7.98(d，1H，J＝1.5Hz)；7.92(d，1H，J＝1.6Hz)；7.58(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝8.07Hz)；7.49(s，1H)；7.44(s，1H)；(d，1H，J＝6.4Hz)；4.05(s，3H)；3.88(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C25H18ClN5O2S的m/z计算值487.9，实测值(M+H)+487.7。C25H18ClN5O2S·0.3H2O的分析计算值C60.86；H3.80；N14.20实测值C60.82；H3.66；N14.03实施例1488-(2-氯乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈在40℃下，将0.8g(1.64mmol)的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.48g(2.05mmol)的对甲苯磺酸2-氯乙基酯和0.8g(2.46mmol)的碳酸铯在15mL干燥二甲基甲酰胺中的混合物加热2小时。向其中加入0.2g(0.85mmol)的对甲苯磺酸2-氯乙基酯和0.4g(1.22mmol)的碳酸铯并把反应混合物进一步加热2小时。冷却至室温后，把混合物倾入到冰上。经过滤收集固体，用水和乙醚洗涤，干燥，得到1.0g的深黄色固体。经制备性薄层层析法纯化固体样品，用95∶5的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到为黄色固体的8-(2-氯乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp.275-280℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.25(d，2H，J＝7.3Hz)；8.41(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.5Hz)；7.98(d，1H，J＝1.5Hz)；7.93(d，1H，J＝1.7Hz)；7.78(s，1H)；7.58(dd，1H，J＝1.7Hz，9.9Hz)；7.45(s，1H)；7.33(d，1H，J＝6.4Hz)；4.55(t，2H，J＝3.6Hz)；4.11(t，2H，J＝3.9Hz)；4.04(s，3H)；3.85(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C27H21Cl2N5O2S的m/z计算值550.5，实测值(M+H)+549.7。C27H21Cl2N5O2S·1.7H2O的分析计算值C55.80；H4.23；N12.05实测值C56.05；H4.14；N11.70实施例1494-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈方法1在回流下，将1.27g(2.3mmol)的8-(2-氯乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、4.0mL吗啉和0.1g的碘化钠在10mL的1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加热16小时。使反应物冷却后，蒸发溶剂，得到残余物，将其与饱和碳酸氢钠一起搅拌。经过滤收集固体，用水洗涤，干燥。经硅胶层析法纯化粗品产物，使用98∶2-90∶10梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到0.53g为黄色固体的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp＞300℃。方法2在回流下，将2.32g(6.11mmol)的7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈和35mL的磷酰氯的混合物加热1小时，然后冷却至室温。蒸发过量的磷酰氯，得到残余物，向其中加入甲苯，真空浓缩产成的溶液。加入甲苯，并再蒸发两次。用冰浴冷却生成的残余物，用冷的饱和碳酸氢钠溶液中和，搅拌。经过滤收集固体，用冷水洗涤，干燥，得到1.989g为黄色固体的4-氯-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈。MS(ES，阳离子方式)C21H20ClN3O4的m/z计算值397.9，实测值(M+H)+398.2。
在120℃下，将1.98g(4.98mmol)的4-氯-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈、1.31g(5.47mmol)的3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺和0.6g(5.2mmol)的吡啶盐酸盐在2-乙氧基乙醇中的混合物加热1.25小时，然后冷却。把粗品混合物倾入到饱和碳酸氢钠溶液/冰的溶液中并搅拌45分钟。经过滤收集生成的固体，然后连续用水、乙醚和乙酸乙酯洗涤。真空干燥后，经硅胶层析法纯化固体，使用94∶6-9∶1梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到黄色固体。把该固体悬浮于乙醚中，过滤，并进一步用乙醚洗涤。真空干燥后，得到1.77g为黄色固体的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp.＞300℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.28(s，2H)；8.45(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.5Hz)；7.98(d，1H，J＝1.5Hz)；7.93(d，1H，J＝1.7Hz)；7.83(s，1H)；7.58(dd，1H，J＝1.7Hz，6.4Hz)；7.48(s，1H)；7.35(d，1H，J＝6.4Hz)；4.67(t，2H，J＝3.6Hz)；4.06(m，2H)；4.04(s，3H)；3.87(s，3H)；3.77(m，4H)；3.67(d，2H，J＝9.3Hz)；3.36(t，2H，J＝3.6Hz)。MS(ES，阳离子方式)C31H29ClN6O3S的m/z计算值601.1，实测值(M+H)+601.2。C31H29ClN6O3S·1.7H2O的分析计算值C55.80；H4.23；N12.05实测值C56.05；H4.14；N11.70实施例1504-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈按照实施例148的方法，将0.3g(0.61mmol)的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈与0.19g(0.77mmol)的对甲苯磺酸3-氯丙基酯和0.3g(0.92mmol)的碳酸铯反应，然后与附加量的在5mL干燥二甲基甲酰胺中的0.05g(0.2mmol)的对甲苯磺酸3-氯丙基酯和0.07g(0.2mmol)的碳酸铯反应，得到0.3g的米色固体。经硅胶层析法纯化固体样品，使用99∶1-95∶5梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到为橙色固体的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp＞300℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.25(d，2H，J＝8.6Hz)；8.42(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.5Hz)；7.98(d，1H，J＝1.5Hz)；7.93(d，1H，J＝1.7Hz)；7.78(s，1H)；7.57(dd，1H，J＝1.7Hz，6.4Hz)；7.44(s，1H)；7.33(d，1H，J＝6.4)；4.39(t，2H，J＝4.5Hz)；4.03(s，3H)；3.87(m，2H)；3.86(s，3H)；2.35(m，2H)。MS(ES，阳离子方式)C28H23Cl2N5O2S的m/z计算值564.5，实测值(M+H)+563.6。C28H23Cl2N5O2S·2.0H2O的分析计算值C56.51；H4.53；N11.66实测值C56.51；H4.04；N11.37实施例1514-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈按照实施例149的方法1，在回流下，将0.13g(0.22mmol)的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.3mL吗啉和0.01g的碘化钠的混合物加热16小时，得到0.054g的黄色固体。经硅胶层析法纯化固体样品，使用97∶3-90∶10梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到为黄色固体的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 230-235℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.26(s，2H)；8.42(s，1H)；8.05(d，1H，J＝1.2Hz)；7.97(d，1H，J＝1.2Hz)；7.92(d，1H，J＝1.6Hz)；7.73(s，1H)；7.57(dd，1H，J＝1.6Hz，6.3Hz)；7.46(s，1H)；7.33(d，1H，J＝6.4Hz)；4.36(t，2H，J＝3.6Hz)；4.07(m，2H)；4.02(s，3H)；3.85(s，3H)；3.71(t，2H，J＝9.1Hz)；3.58(d，2H，J＝9.1Hz)；3.38(t，2H，J＝5.4Hz)；3.19(t，2H，J＝8.0Hz)；2.33(m，2H)。MS(ES，阳离子方式)C32H31ClN6O3S的m/z计算值615.2，实测值(M+H)+614.7。C32H31ClN6O3S·1.5H2O的分析计算值C59.85；H5.34；N13.09实测值C59.78；H5.04；N12.98实施例1524-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯并[g]喹啉-3-腈按照实施例149的方法1，在回流下，将0.15g(0.3mmol)的8-(2-氯代乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.5mL的1-甲基哌嗪和0.02g的碘化钠的混合物加热16小时。经硅胶快速层析法纯化所得产物，使用90∶10-85∶15梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到0.052g为黄色固体的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯并[g]喹啉-3-腈，mp184-186℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.28(d，2H，J＝1.9Hz)；8.45(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.4Hz)；7.8(d，1H，J＝1.4Hz)；7.93(d，1H，J＝1.7Hz)；7.82(s，1H)；7.57(dd，1H，J＝1.7Hz，6.4Hz)；7.49(s，1H)；7.34(d，1H，J＝6.4Hz)；4.67(m，2H)；4.03(s，3H)；3.89(m，2H)；3.86(s，3H)；3.71-3.25(m，6H)；3.2(m，2H)；2.97(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C32H32ClN7O2S的m/z计算值614.2，实测值(M+2H)2+307.6。C32H32ClN7O2S·3.5H2O的分析计算值C56.74；H5.80；N14.48实测值C56.57；H5.46；N14.12实施例1534-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1544-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈在80℃下，将0.3g(0.55mmol)的8-(2-氯代乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.32mL(5.5mmol)的1H-1，2，3-三唑和0.1g(2.5mmol)的氢氧化钠粉末在5mL的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加热4.5小时，然后冷却并倾入到冰上。经过滤收集固体，用水洗涤，干燥。经硅胶层析法分离两个异构体，使用99∶1-85∶15梯度的乙酸乙酯/甲醇洗脱。得到为黄色固体的低极性物质0.062g的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp235-237℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.22(d，2H，J＝11.5Hz)；8.4(s，1H)；8.04(d，1H，J＝1.4Hz)；7.96(d，1H，J＝1.4Hz)；7.92(d，1H，J＝1.7Hz)；7.81(m，3H)；7.55(dd，1H，J＝1.7Hz，6.4Hz)；7.43(s，1H)；7.30(d，1H，J＝6.4Hz)；4.98(t，2H，J＝3.8Hz)；4.79(t，2H，J＝3.8Hz)；3.96(s，3H)；3.84(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C29H23ClN8O2S的m/z计算值583.1，实测值(M+H)+582.7。C29H23ClN8O2S·1H2O的分析计算值C57.94；H4.19；N18.64实测值C57.73；H4.10；N18.65得到为橙色固体的高极性物质0.087g的4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp201-207℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.24(d，2H，J＝8.9Hz)；8.4(s，1H)；8.24(s，1H)；8.06(d，1H，J＝1.2Hz)；7.98(d，1H，J＝1.2Hz)；7.93(d，1H，J＝1.5Hz)；7.78(d，2H，J＝5.1Hz)；7.57(dd，1H，J＝1.5Hz，6.3Hz)；7.43(s，1H)；7.33(d，1H，J＝6.4Hz)；4.99(t，2H，J＝4.0Hz)；4.71(t，2H，J＝3.6Hz)；4.00(s，3H)；3.86(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C29H23ClN8O2S的m/z计算值583.1，实测值(M+H)+582.7。C29H23ClN8O2S·2H2O的分析计算值C56.26；H4.40；N18.10实测值C56.34；H4.19；N17.83实施例1554-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈在120℃下，将0.7g(2.46mmol)的4-氯-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.57g(2.95mmol)的2，4-二氯-5-甲氧基苯胺和0.28g(2.46mmol)的吡啶盐酸盐在7mL的2-乙氧基乙醇中的混合物加热2小时，然后冷却至室温。用饱和碳酸氢钠溶液稀释产物混合物并搅拌15分钟。经过滤收集生成的固体，用水洗涤，干燥。经硅胶层析法纯化粗品产物，使用98∶2-90∶10梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到0.71g为黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp，238-240℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.31(s，1H)；9.22(s，1H)；8.28(s，1H)；7.89(s，1H)；7.64(s，1H)；7.44(s，1H)；7.41(s，1H)；4.03(s，3H)；3.91(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C22H15Cl2N3O3的m/z计算值440.3，实测值(M+H)+439.7。C22H15Cl2N3O3·1.0H2O的分析计算值C57.65；H3.74；N9.17实测值C57.80；H3.94；N8.82实施例1568-(3-氯代丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈按照实施例148的方法，将0.43g(0.98mmol)的L20350-72-A与0.31g(1.25mmol)的对甲苯磺酸3-氯丙基酯和0.48g(1.47mmol)的碳酸铯反应，然后与另外的在6mL干燥二甲基甲酰胺中的0.05g(0.2mmol)的对甲苯磺酸3-氯丙基酯和0.07g(0.2mmol)的碳酸铯反应。经硅胶快速层析法纯化粗品产物，使用99.5∶0.5-99∶1梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到0.71g为黄色固体的8-(3-氯代丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp220-223℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.35(s，1H)；9.25(s，1H)；8.44(s，1H)；7.87(s，1H)；7.77(s，1H)；7.61(s，1H)；7.47(s，1H)；4.41(t，2H，J＝4.5Hz)；4.06(s，3H)；3.93(s，3H)；3.88(t，2H，J＝4.8Hz)；2.35(m，2H)。MS(ES，阳离子方式)C25H20Cl3N3O3的m/z计算值516.8，实测值(M+H)+517.6。C25H20Cl3N3O3·0.5H2O的分析计算值C57.10；H4.03；N7.99实测值C57.01；H4.00；N7.86实施例1574-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈按照实施例149的方法1，在回流下，将0.105g(0.20mmol)的8-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.3mL的吗啉和0.01g的碘化钠在10mL的1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加热7小时。经硅胶层析法纯化生成的固体，使用98∶2-94∶6梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到0.089g为黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp 205-208℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.37(s，1H)；9.26(s，1H)；8.44(s，1H)；7.88(s，1H)；7.73(s，1H)；7.63(s，1H)；7.49(s，1H)；4.39(t，2H，J＝5.5Hz)；4.09(m，2H)；4.05(s，3H)；3.93(s，3H)；3.75(t，2H，J＝11.7Hz)；3.60(d，2H，J＝12.2Hz)；3.42(t，2H，J＝7.0Hz)；3.21(t，2H，J＝9.3Hz)；2.35(m，2H)。MS(ES，阳离子方式)C29H28Cl2N4O4的m/z计算值567.5，实测值(M+H)+566.7。C29H28Cl2N4O4·1.7H2O的分析计算值C58.23；H5.29；N9.37实测值C57.91；H5.15；N9.12实施例1584-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1594-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈按照实施例148的方法，使0.28g(0.64mmol)的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈与0.18g(0.76mmol)的对甲苯磺酸2-氯乙基酯和0.3g(0.92mmol)的碳酸铯反应，然后与另外的在5mL干燥二甲基甲酰胺中的0.05g(0.2mmol)的对甲苯磺酸2-氯乙基酯和0.07g(0.2mmol)的碳酸铯反应。得到0.31g为棕色固体的8-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。MS(ES，阳离子方式)C28H23Cl2N5O2S的m/z计算值502.8，实测值(M+H)+503.7。
在80℃下，将0.31g(0.62mmol)的8-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈、0.36mL(6.1mmol)的1H-1，2，3-三唑和0.11g(2.8mmol)的氢氧化钠粉末在5mL的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加热4.5小时，然后冷却并倾入到冰上。经过滤收集固体，用水洗涤，干燥。经硅胶快速层析法分离这两种异构体，首先使用7∶3乙酸乙酯/己烷，然后使用100∶0-9∶1梯度的乙酸乙酯/甲醇洗脱。得到为黄色固体的低极性物质，0.071g的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp285-287℃。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.34(s，1H)；9.22(s，1H)；8.44(s，1H)；7.84(s，1H)；7.79(s，2H)；7.77(s，1H)；7.60(s，1H)；7.46(s，1H)；5.01(t，2H，J＝3.8Hz)；4.84(t，2H，J＝3.7Hz)；4.00(s，3H)；3.94(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C26H20Cl2N6O3的m/z计算值535.4，实测值(M+H)+534.6。C26H20Cl2N6O3·0.5H2O的分析计算值C57.36；H3.89；N15.44实测值C57.45；H3.86；N15.14得到为棕色固体的高极性物质，0.053g的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp245℃(分解)。1H NMR(d6-DMSO+三氟乙酸)δ9.35(s，1H)；9.27(s，1H)；8.42(s，1H)；8.25(d，1H，J＝0.6Hz)；7.89(s，1H)；7.79(d，2H，J＝3.3Hz)；7.64(s，1H)；7.44(s，1H)；5.0(t，2H，J＝3.8Hz)；4.72(t，2H，J＝3.7Hz)；4.03(s，3H)；3.91(s，3H)。MS(ES，阳离子方式)C26H20Cl2N6O3的m/z计算值535.4，实测值(M+H)+534.6。C26H20Cl2N6O3·1.3H2O的分析计算值C55.88；H4.08；N15.04实测值C55.97；H4.05；N14.86实施例1602-氰基-3-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯向7.00g(33.15mmol)的6-硝基藜芦醛(80％)和3.4mL(38.42mmol)的氰基乙酸甲酯在70mL甲醇中的混合物中加入0.7mL哌啶。加入另外100mL甲醇，并将该稠的悬浮液稍微温热直到混合物可自由搅拌。在室温下搅拌1小时后，经过滤收集固体，先后用甲醇和乙醚洗涤，得到7.57g(78％)为浅黄色固体的2-氰基-3-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯，mp162-164℃。MS 292.1(M+H)+C13H12N2O6的分析计算值C，53.43；H，4.14；N，9.59实测值C，53.03；H，4.02；N，9.59实施例1612-氨基-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯向在100mL乙酸中的2-氰基-3-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯(7.00g，23.97mmol)中加入5.00g(89.6mmol)的铁。在回流下，将混合物加热10分钟，稍微冷却，过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。经硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到652mg(10％)为浅黄色固体的产物。用乙酸酸化水层，经过滤收集生成的固体，用水和乙酸乙酯洗涤，得到1.57g(25％)为浅黄色固体的2-氨基-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯，mp227-229℃。MS 263.1(M+H)+C13H14N2O4的分析计算值C，59.54；H，5.38；N，10.68实测值C，59.56；H，5.46；N，10.55实施例1622-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯在回流下，将2-氨基-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯(3.60g，13.04mmol)和4.10g的二甲基甲酰胺缩二甲醇在含有40mg对甲苯磺酸的60mL甲苯中的混合物加热2小时。冷却至室温，形成固体，经过滤收集，得到736mg为灰白色固体的2-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯，mp166-168℃。MS 318.1，319.0(M+H)+C16H19N3O4的分析计算值C，60.56；H，6.03；N，13.24实测值C，60.63；H，6.08；N，13.32真空浓缩滤液，得到另外2.86g的2-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯。实施例1637，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈将乙腈(1.3mL，24.9mmol)加入到9.0mL的2.5M正丁基锂(22.5mmol)在40mL四氢呋喃中的-78℃的溶液中。在-78℃下搅拌15分钟后，于30分钟内滴加2.86g(9.02mmol)的2-{[(E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯在100mL四氢呋喃中的溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，使反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃并加入3.0mL乙酸。然后，在室温下搅拌该混合物40分钟。经过滤收集固体，用水、甲醇和乙酸乙酯洗涤，得到1.11g(44％)为淡黄色固体的7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp＞300℃。MS 281.9(M+H)+C15H11N3O3·0.65H2O的分析计算值C，61.49；H，4.23；N，14.34实测值C，61.40；H，4.40；N，14.70实施例1644-氯-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈在回流下，将7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈(500mg，1.78mmol)和5mL磷酰氯的混合物加热1小时，然后冷却至室温。加入己烷(20mL)，经过滤收集生成的固体，用己烷、水、甲醇和乙酸乙酯洗涤，得到258mg(49％)为棕色固体的4-氯-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp＞300℃。MS 299.9，302.0(M+H)+C15H10ClN3O2·0.40H2O的分析计算值C，58.70；H，3.55；N，13.69实测值C，58.85；H，3.33；N，13.97实施例1654-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈在回流下，将4-氯-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈(150mg，0.50mmol)、2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(160mg，0.83mmol)和吡啶盐酸盐(70mg，0.60mmol)在15mL的2-乙氧基乙醇中的混合物加热25分钟，然后冷却至室温。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配该溶液。经硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。在乙酸乙酯和氢氧化钠与碳酸氢钠水溶液(pH 14)之间分配残留物。经硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。将乙醚加入到残余物中，收集生成的亮橙色固体，得到86mg(38％)的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp297℃分解。MS 455.0，457.00(M+H)+C22H16Cl2N4O3的分析计算值C，58.04；H，3.54；N，12.31实测值C，57.86；H，3.48；N，12.30实施例1664-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛将发烟硝酸(10mL)滴加入到5.00g(23.36mmol)的4-(2-氯代乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(Milbank，J.B.J.等，J.Med.Chem.，42(4)，649-658，1999)在23mL 1，2-二氯乙烷中的-40℃悬浮液中。使反应混合物缓慢温热至-10℃。将混合物倾入到300mL冰水上，然后用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。向残余物中加入乙醚，经过滤收集浅黄色固体，得到2.43g(40％)的4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛，mp148-150℃。MS 260.1，262.1(M+H)+C10H10ClNO5的分析计算值C，46.26；H，3.88；N，5.39实测值C，46.64；H，3.60；N，5.21实施例167(2E)-2-氰基-3-(4-[2-氯代乙氧基]-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯向3.00g(11.58mmol)的4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛和1.5mL(16.95mmol)的氰基乙酸甲酯在30mL甲醇中的混合物中加入0.3mL哌啶。在回流下把混合物加热5分钟，然后稍微冷却，经过滤收集稠的悬浮液，先后用乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到1.07g(27％)为黄色固体的(2E)-2-氰基-3-[4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-2-丙烯酸甲酯，mp在121℃软化，在157-160℃熔化。MS 340.1，342.1(M+H)+C14H13ClN2O6的分析计算值C，49.35；H，3.85；N，8.22实测值C，49.56；H，3.90；N，8.26实施例1682-氨基-7-[2-氯代乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯向在250mL乙酸中的(2E)-2-氰基-3-[4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-2-丙烯酸甲酯(19.3g，56.6mmol)中分批加入12.0g(215.0mmol)的铁。在回流下，把混合物加热20分钟，稍微冷却并过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，并向残余物中加入水。经过滤收集生成的黄色固体，用水洗涤，得到14.6g的2-氨基-7-[2-氯代乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯。通过搅拌一份产物与甲醇和氢氧化铵水溶液的混合物，得到分析样品。经过滤除去不溶的固体。放置，在滤液中出现固体并收集，得到为淡黄色结晶的2-氨基-7-[2-氯代乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯，mp145-157℃。MS 311.0，313.0(M+H)+C14H15ClN2O4的分析计算值C，54.11；H，4.87；N，9.02实测值C，53.88；H，4.84；N，8.99实施例1697-(2-氯代乙氧基)-2-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯在回流下，将2-氨基-7-[2-氯代乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯(5.00g，16.09mmol)和5.10g的二甲基甲酰胺缩二甲醇在含有50mg对甲苯磺酸的75mL甲苯中的混合物加热10分钟，然后冷却至室温。加入乙醚，经过滤收集固体，得到3.81g为浅黄色固体的7-(2-氯代乙氧基)-2-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯，mp108-110℃。MS 366.1，368.1(M+H)+C17H20ClN3O4·0.5H2O的分析计算值C，54.47；H，5.65；N，11.21实测值C，54.86；H，5.62；N，10.89实施例1708-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈将乙腈(1.4mL，26.8mmol)加入到9.6mL的2.5M正丁基锂(24.0mmol)在50mL四氢呋喃中的-78℃溶液中。在-78℃下搅拌15分钟后，于35分钟内，滴加3.50g(9.02mmol)的7-(2-氯代乙氧基)-2-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯在100mL四氢呋喃中的溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，使反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃并加入3.2mL乙酸。在室温下，搅拌混合物35分钟。经过滤收集固体，用水、甲醇和乙酸乙酯洗涤，得到1.59g(50％)的产物。通过将一份产物与甲醇一起加热并过滤热的溶液，得到分析样品，为褐色固体的8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp280℃分解。MS 327.6(M+H)+C16H12ClN3O3·2.0H2O的分析计算值C，52.54；H，4.41；N，11.49实测值C，52.26；H，4.47；N，11.49实施例1714-氯-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈在回流下，将8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈(2.29g，6.96mmol)和15mL磷酰氯的混合物加热1小时，然后冷却至室温。经过滤收集生成的固体，用己烷、水、甲醇和乙酸乙酯洗涤，得到929mg(38％)的产物。放置，从滤液中得到另外155mg的产物。把该固体在甲醇中搅拌，过滤，并用甲醇和乙酸乙酯洗涤，得到为芥末黄固体的分析样品4-氯-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp265℃分解。MS 348.0，350.0(M+H)+C16H11Cl2N3O2·0.50H2O的分析计算值C，53.80；H，3.39；N，11.76实测值C，54.16；H，3.19；N，12.10实施例1728-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈在回流下，将4-氯-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈(500mg，1.43mmol)和2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(460mg，2.39mmol)在40mL的2-乙氧基乙醇中的混合物加热20分钟，然后冷却至室温。在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配该溶液。经硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。在乙酸乙酯和氢氧化钠与碳酸氢钠的水溶液(pH14)之间分配残留物。经硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。将乙酸乙酯和乙醚加入到残余物中，经过滤收集生成的橙色固体，得到297mg(41％)的8-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp227-230℃分解。MS 502.8，504.6，505.0(M+H)+C23H17Cl3N4O3·0.50H2O的分析计算值C，53.87；H，3.54；N，10.93实测值C，54.09；H，3.36；N，10.91实施例1734-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈在回流下，将8-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈(202mg，0.40mmol)和碘化钠(70mg，0.47mmol)在4mL吗啉中的混合物加热2小时。真空浓缩反应混合物并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯并经过滤收集橙色固体，得到105mg(47％)的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp242-244℃分解。MS 553.8，555.8(M+H)+C27H25Cl2N5O4的分析计算值C，58.49；H，4.54；N，12.63实测值C，58.41；H，4.23；N，12.48通过实施例172的方法制备以下化合物实施例1748-(2-氯代乙氧基)-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈得到为黄色固体的8-(2-氯代乙氧基)-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp＞250℃分解。MS 552.7(M+H)+通过实施例173的方法制备以下化合物实施例1754-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈得到为黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp 240-243℃分解。MS 566.9(M+H)+实施例1764-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈得到为红色固体的4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp160-162℃分解。MS 601.7(M+H)+通过实施例165的方法制备以下化合物实施例1774-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈得到为橙黄色固体的4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp 266-270℃分解。MS 424.7(M+H)+实施例1787，8-二甲氧基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈得到为橙色固体的7，8-二甲氧基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，mp250-252℃分解。MS 446.7(M+H)+通过实施例122和123的方法制备以下化合物实施例1798-(2-氯代乙氧基)-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基苯并[g]喹啉-3-腈经硅胶层析法纯化后，得到为黄色结晶的8-(2-氯代乙氧基)-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp129-130℃。MS 496.1(M+H)+实施例1808-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3.腈和实施例1817-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺(通过在WO 8501939中描述的方法制备)与4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)反应，得到为黄色固体的8-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和7-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈的1∶1混合物，mp193-204℃。MS(M+H)+486.1实施例1828-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-5-甲氧--4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1837-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺(通过在Theodoridis，G.，PesticideScience，30(3)，259(1990)中描述的方法制备)与4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)反应，得到为黄色固体的8-(2-氯代乙氧基)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和7-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈的1∶1的混合物，mp222-236℃。MS(M+H)+482.0实施例1847-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1858-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的7-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和8-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈的1∶1的混合物，mp137-159℃。MS(M+H)+456.1实施例1864-(4-苄氧基-3-氯代苯基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1874-(4-苄氧基-3-氯代苯基氨基)-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈4-苄氧基-3-氯代苯胺(通过在WO 9609294中描述的方法制备)与4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)反应，得到为白色固体的4-(4-苄氧基-3-氯代苯基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和4-(4-苄氧基-3-氯代苯基氨基)-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈的1∶1的混合物，mp182-185℃。C30H23Cl2N3O3的分析计算值C，66.18；H，4.26；N，7.72实测值C，65.82；H，4.27；N，7.63实施例1887-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和实施例1898-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈3-氯-4-苯氧基苯胺(通过在WO 9615118中描述的方法制备)与4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈和4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈(1∶1混合物)反应，得到为白色固体的7-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈和8-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。MS(M+H)+529.9，531.9
通过实施例124和125的方法制备以下化合物(实施例190-218)实施例1904-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-乙氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色结晶的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-乙氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp195-196℃。MS 547.1(M+H)+实施例1914-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色结晶的4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp201-203℃。MS 547.1(M+H)+实施例192({2[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-8-乙氧基苯并[g]喹啉-7-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基氨基)-乙酸乙酯得到为黄色结晶的({2[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-8-乙氧基苯并[g]喹啉-7-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基-氨基)-乙酸乙酯，mp70-71℃。MS 649.2(M+H)+实施例193({2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基氨基)-乙酸乙酯得到为黄色结晶的({2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基氨基)-乙酸乙酯，mp85-86℃。MS 649.2(M+H)+实施例1942-(氨基甲酰基甲基-{2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酰胺得到为黄色结晶的2-(氨基甲酰基甲基-{2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酰胺，mp168-170℃。MS 591.1(M+H)+实施例1954-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp250-252℃分解。MS 522.7(M+H)+实施例1964-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2，4-氯苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp115-119℃分解。MS 522.7(M+H)+实施例1978-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp115-120℃分解。MS 558.3(M+H)+实施例1987-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp95-97℃分解。MS 558.2(M+H)+实施例1997-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp127-130℃分解。MS 544.9(M+H)+实施例2008-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp135-138℃分解。MS 544.9(M+H)+实施例2014-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp170-173℃。MS(M+H)+550.2实施例2024-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp220-227℃。MS(M+H)+546.2实施例2034-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp218-235℃。MS(M+H)+545.9实施例2044-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp150-160℃。MS(M+H)+566.7实施例2054-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp237-242℃。MS(M+H)+506.8实施例2064-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp193-198℃。MS(M+H)+566.8实施例2074-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp205-235℃。MS(M+H)+546.8实施例2084-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp210-215℃。MS(M+H)+546.8实施例2094-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp204-214℃。MS(M+H)+536.8实施例2104-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp206-222℃。MS(M+H)+537.1实施例2114-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp197-205℃。MS(M+H)+550.2实施例2124-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mp205-210℃。MS(M+H)+506.8实施例2134-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈得到为橙色固体的4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp190-194℃。MS(M+H)+581.2实施例2144-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp251-253℃。MS(M+H)+581.3实施例2154-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp240-241℃。MS(M+H)+533实施例2164-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，mp220-222℃。MS(M+H)+533实施例2174-(4-苄氧基-3-氯苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(4-苄氧基-3-氯苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈。C34H31ClN4O4·0.3H2O的分析计算值C，68.00；H，5.30；N，9.33实测值C，67.67；H，5.14；N，9.29MS(M+H)+595.1实施例2184-(4-苄氧基-3-氯苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈得到为黄色固体的4-(4-苄氧基-3-氯苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈。C34H31ClN4O4·1.5H2O的分析计算值C，65.64；H，5.51；N，9.01实测值C，65.85；H，5.28；N，8.99MS(M+H)+595.1实施例2198-(苄氧基)-4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈在回流下，将8-苄氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈(11.4g，31.9mmol)和磷酰氯(147g，959mmol)的混合物加热1小时。冷却至室温后，真空蒸发反应混合物以除去挥发物。小心将残余物在冷的饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中形成淤浆。经过滤收集固体，用饱和碳酸氢钠水溶液和水充分洗涤，干燥，得到11.7g为淡橙色固体的粗品8-(苄氧基)-4-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈。
在80℃下，将8-(苄氧基)-4-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈(1.00g，2.7mmol)、2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺(560mg，3.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(240mg，0.26mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(330mg，0.84mmol)和K3PO4(860mg，4.1mmol)在15mL乙二醇二甲醚中的混合物加热3小时。加入另外5％的所有试剂并在80℃下将混合物加热2小时，然后冷却至室温，并在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。经硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。经柱层析法纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到500mg(36％)为黄色固体的8-(苄氧基)-4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp248-250℃分解。MS 514.2(M+H)+实施例2204-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈在50-40磅/平方英寸下，将8-(苄氧基)-4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈(1.88g，3.70mmol)和280mg的15％披钯碳在50mL二氯甲烷和70mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合液中的混合物氢化15小时。通过硅藻土过滤该混合物，并真空浓缩至小的体积。经过滤收集黄色固体，得到1.50g(95％)的4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mp239-242℃分解。MS 424.2(M+H)+
权利要求
1.具有以下结构的式1化合物或其药学上可接受的盐 其中Ar为3-7个碳原子的环烷基，它可由一个或一个以上的1-6个碳原子的烷基任选取代；或Ar为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可以由独立选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基和苯甲酰基氨基；或Ar为8-12个原子的双环芳环或双环杂芳环系，其中双环杂芳环可含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中双环芳环或双环杂芳环可以由独立选自以下的取代基任选一-、二-、三或四-取代卤素、氧代基、硫代羰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 A’为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可以由独立选自以下的取代基任选一-或二-取代1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤素、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；T在A’碳上取代且为-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-SO(CH2)m-、-SO2(CH2)m-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO-、-(CH2)mSO2-或-(CH2)mNR-；L为由独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代的苯环1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤素、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或L为5-或6-元杂芳环，其中该杂芳环含有1-3个选自N、O和S的杂原子，且所述杂芳环可以由选自以下的取代基任选一-或二-取代卤素、氧代基、硫代羰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；m是0-3；n是0-1；X为NH、O、S或NR；R为1-6个碳原子的烷基；Y和Z均为碳或N；则式1的环结构为稠合的5，6，6或6，6，6三环；或Y和Z之一为N、O或S，而另一个为两个端环之间的一个键；则式1的环结构为稠合的5，5，6或6，5，6三环；或Y或Z之一为N，而另一个为碳；则式1的环结构为稠合的5，6，6或6，6，6三环； 为 或 A和D各自独立为碳、N、O或S；B为碳或N；虚线表示任选的双键；R1、R2、R3和R4各自独立为不存在、氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、2-6个碳原子的链炔基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链炔基亚磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的二烷基氨基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、2-7个碳原子的链烯酰基氧基甲基、2-7个碳原子的链炔酰基氧基甲基、叠氮基、苯甲酰基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、 R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、其中烷基为1-6个碳原子的吗啉代-N-烷基、其中烷基为1-6个碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中任何一个烷基为1-6个碳原子的N-烷基-哌嗪基-N-烷基、3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、2-8个碳原子的烷氧基烷基或苯基；V为(CH2)m、O、S或NR6；R7为NR6R6、OR6、J、N(R6)3+或NR6(OR6)；M为NR6、O、S、N-[(C(R6)2)pNR6R6]或N-[(C(R6)2)p-OR6]；W为NR6、O、S或一个键；Het为选自以下的杂环吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二氧六环、1，3-二氧戊环、吡咯和四氢吡喃；其中所述杂环在碳或氮上由R6任选一-或二-取代；在碳上由羟基、-N(R6)2或-OR6任选一-或二-取代；在碳上由一价基团-(C(R6)2)sOR6或-[(CR6)2)sN(R6)2]任选一-或二-取代；或在饱和碳上由二价基团＝O或-O(C(R6)2)sO-任选一-或二-取代；Ph为由以下基团任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、三氟甲基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、巯基、巯基甲基、N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)sOR6、-[(C(R6)2)sN(R6)2]或-(C(R6)2)kHet；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的链烷酰基、2-7个碳原子的氨基甲酰基烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、3-6个碳原子的羟基环烷基或2-7个碳原子的羧基烷基；或R6为由独立选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯基卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基或1-6个碳原子的烷基；R8和R9各自独立为-[(C(R6)2)rNR6R6]和-[(C(R6)2)rOR6]；J独立为氢、氯、氟或溴；g＝1-6；k＝0-4；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；条件是当 为 时A和B或B和D之间的至少一个键必须为双键，而另一个键为单键；A、B和D中至少一个不是碳；A、B或D中只有一个可以是O或S；当A、B或D为O或S时，相邻的原子必须是碳；条件是当R5连接于氮原子时，则产生的结构不包括-N-C-N-或-O-C-N-基团；而当R5连接于氧原子时，则产生的结构不包括-N-C-O-基团；条件是当R6为2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的链炔基时，则链烯基或链炔基部分通过链烯基或链炔基链上的饱和碳原子连接于氮或氧原子上；条件是当V为NR6和R7为NR6R6、N(R6)3+或NR6(OR6)时，则g＝2-6；条件是当M为O或S和R7为OR6时，则p＝1-4；条件是当V为NR6、O、S时，则k＝2-4；条件是当V为O或S和M或W为O或S时，则k＝1-4；条件是当W不是通过氮原子与Het连接的键时，则q＝2-4；和最后的条件是，当W是通过氮原子与Het连接的一个键和V为O或NR6或S时，则k＝2-4。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 或 其中X选自NH、硫或氧。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 或 其中X选自NH、硫或氧。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 或 其中R2为氢、氨基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的二烷基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-，
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 或 R2为氢、氨基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-，
7.权利要求6的化合物，其中R2为氢。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 其中R2和R3为氢。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 其中R3为氢。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 其中R2为氢、氨基、羟基氨基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链炔基亚磺酰氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R5-CONH(CH2)q-， R3为氢、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的羟基烷基、2-6个碳原子的巯基烷基、苯基、苄基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 其中Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R1和R4为氢。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 其中Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R4为氢；和取代基R1、R2和R3中的1个或2个如上定义，其余的为氢。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 其中Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R4为氢；和取代基R1、R2和R3中的1个或2个如上文所述，其余的为氢。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 其中Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R2为氢、氨基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 其中Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R2为氢、氨基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、 或R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-
16.权利要求15的化合物，其中R2为氢。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 其中Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R2和R3为氢。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 其中Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R3为氢。
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它具有下面的结构 其中Ar为可以由选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或Ar为下面的基团 R2为氢、氨基、羟基氨基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链炔基亚磺酰氨基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-，R7-(C(R6)2)g-V-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-，R3为氢、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、2-6个碳原子的羟基烷基、2-6个碳原子的巯基烷基、苯基、苄基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-，Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-。
20.权利要求1的化合物，它为a)4-(4-苯氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，b)4-(3-氯-4-氟代苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，c)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，d)7，8-二甲氧基-4-(4-苯氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，e)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，f)4-(3-氯-4-氟代苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，g)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，h)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二羟基苯并[g]喹啉-3-腈，i)8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，j)9-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)吡啶并[2，3-g]喹喔啉-8-腈，k)8-(5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，l)2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，m)2-氨基-8-(4-苯氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，n)8-(3-溴-苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，o)8-(2-溴-4-氯代苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，p)8-(2-溴-4-氯-5-甲氧基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，q)8-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，r)8-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，s)8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，t)8-(4-苯氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，u)2-(氯代甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，v)2-(4-吗啉基甲基)-8-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，w)8-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-[2-(4-吗啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，x)3-[2-(4-吗啉基)乙基]-8-(4-苯氧基苯胺基)-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，y)8-[(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，z)4-(3-溴代苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，aa)4-(4-氯-2-氟代苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，bb)4-(2，4-二氯苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，cc)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，dd)4-(4-苯氧基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ee)4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ff)4-(4-氯-2-氟代苯氧基)苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，gg)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，hh)8-氨基-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ii)4-(3-溴代苯胺基)-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，jj)6-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，kk)4-(3-溴代苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，ll)4-(4-氯-2-氟代苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，mm)4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，nn)4-(4-苯氧基苯基氨基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，oo)4-(4-氯-2-氟代苯氧基)苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，pp)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，qq)4-(3-溴代苯胺基)-8-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，rr)8-氨基-4-(3-溴代苯胺基)[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，ss)N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-8-基]丙烯酰胺，tt)N-[4-(3-溴代苯胺基)-3-氰基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基]丙烯酰胺，uu)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，vv)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，ww)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-羟基苯并[g]喹啉-3-腈，xx)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-羟基苯并[g]喹啉-3-腈，yy)4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，zz)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，aaa)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，bbb)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ccc)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ddd)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，eee)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-(氯代乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，fff)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ggg)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，hhh)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，iii)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，jjj)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，kkk)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，lll)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基(sulfanyl))苯基氨基]-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mmm)8-(2-氯代乙氧基)-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，nnn)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ooo)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-8-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，ppp)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，qqq) 4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯并[g]喹啉-3-腈，rrr) 4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，sss) 4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯基氨基]-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ttt) 4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，uuu) 8-(3-氯代丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，vvv) 4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，www) 4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，xxx) 4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，yyy) 4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，zzz) 8-(2-氯代乙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，aaaa)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，bbbb)8-(2-氯代乙氧基)-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，cccc)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，dddd)4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，eeee)4-(2，4-二氯苯胺基)-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，ffff)8-(2-氯代乙氧基)-4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基苯并[g]喹啉-3-腈，gggg)8-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，hhhh)7-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，iiii)8-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，jjjj)7-(2-氯代乙氧基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，kkkk)7-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，llll)8-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，mmmm)4-(4-苄氧基-3-氯代苯基氨基)-7-(2-氯代乙氧基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，nnnn)4-(4-苄氧基-3-氯代苯基氨基)-8-(2-氯代乙氧基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，oooo)7-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，pppp)8-(2-氯代乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，qqqq)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-8-乙氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，rrrr)4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-乙氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ssss)({2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-8-乙氧基苯并[g]喹啉-7-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基-氨基)-乙酸乙酯，tttt)({2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙氧基羰基甲基氨基)-乙酸乙酯，uuuu)2-(氨基甲酰基甲基-{2-[4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基苯并[g]喹啉-8-基氧基]-乙基}-氨基)-乙酰胺，vvvv)4-(2，4--二氯苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，wwww)4-(2，4-二氯苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，xxxx)8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，yyyy)7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，zzzz)7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，aaaaa)8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)苯并[g]喹啉-3-腈，bbbbb)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ccccc)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ddddd)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，eeeee)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，fffff)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，ggggg)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-8-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，hhhhh)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，iiiii)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，jjjjj)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，kkkkk)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，lllll)4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，mmmmm)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-8-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯并[g]喹啉-3-腈，nnnnn)4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ooooo)4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ppppp)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，qqqqq)4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，rrrrr)4-(4-苄氧基-3-氯代苯基氨基)-8-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，sssss)4-(4-苄氧基-3-氯代苯基氨基)-7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ttttt)8-(苄氧基)-4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，uuuuu)4-[(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)氨基]-8-羟基-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，或其药学上可接受的盐。
21.一种中间体化合物，它选自a)4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，b)4-氯代苯并[g]喹啉-3-腈，c)3-(二甲基氨基亚甲基氨基)-6，7-二甲氧基萘-2-羧酸甲酯，d)7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，e)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，f)7-氯-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈，g)6，7-二氨基-4-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉腈，h)8-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}-5，8-二氢[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，i)8-氧代-5，8-二氢[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，j)8-氯代[1，2，3]三唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，k)2-氨基-8-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-5，8-二氢咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，l)2-氨基-8-氧代-5，8-二氢咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，m)2-氨基-8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，n)8-氧代-5，8-二氢咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，o)8-氯代咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，p)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酰胺，q)7-氰基咪唑并[4，5-g]喹啉-8-基(4-苯氧基苯基)甲酰胺，r)7-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-6-硝基-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈，s)6-氨基-7-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4-二氢-3-喹啉腈，t)3-[2-(4-吗啉基)乙基]-8-氧代-5，8-二氢-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，u)8-氯-3-[2-(4-吗啉基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，v)1，4-二氢-7-巯基-6-硝基-4-氧代-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-3-喹啉腈，w) 8-羟基[1，3]噻唑并[4，5-g]喹啉-7-腈，x) 3-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，y) 4-羟基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，z) 4-氯苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，aa)4-羟基-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，bb)4-氯-8-硝基苯并[4，5]噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，cc)4-氯-6-硝基[1]苯并噻吩并[3，2-b]吡啶-3-腈，dd)3-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，ee)4-羟基苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，ff)4-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，gg)7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，hh)8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，ii)4-氯-7-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，jj)4-氯-8-甲氧基苯并[g]喹啉-3-腈，kk)7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯，ll)6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-3-硝基-2-萘甲酸乙酯，mm)3-氨基-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-2-萘甲酸乙酯，nn)3-氨基-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-2-萘甲酸乙酯，oo)8-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，pp)7-(2-氯乙氧基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[g]喹啉-3-腈，qq)4-氯-7-甲氧基-8-(2-氯乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，rr)4-氯-8-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)苯并[g]喹啉-3-腈，ss)7，8-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，tt)4-氯-7，8-二甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，uu)8-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈，及vv)4-氯-8-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基苯并[b][1，8]二氮萘-3-腈。
22.一种在有此需要的哺乳动物中治疗肿瘤、抑制肿瘤生长或消除肿瘤的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的如权利要求1中所述的化合物。
23.权利要求22的方法，其中所述肿瘤选自乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌和皮肤癌。
24.权利要求22的方法，其中所述肿瘤表达EGFR或erbB2(Her2)。
25.权利要求22的方法，其中所述肿瘤至少部分依赖于MAPK途径。
26.权利要求22的方法，其中所述肿瘤至少部分依赖于RAF激酶途径。
27.权利要求22的方法，其中所述肿瘤至少部分依赖于SRC激酶途径。
28.权利要求22的方法，其中所述肿瘤至少部分依赖于ECK/LERK-1途径。
29.权利要求22的方法，其中所述肿瘤至少部分依赖于VEGF/KDR途径。
30.一种在有此需要的哺乳动物中治疗多囊性肾病、抑制其发展或消除多囊性肾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的如权利要求1中所述的化合物。
31.一种在有此需要的哺乳动物中治疗、抑制或消除结肠息肉的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的如权利要求1中所述的化合物。
32.一种在哺乳动物中抑制失调的蛋白激酶的生物学作用的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的如权利要求1中所述的化合物。
33.一种在有此需要的哺乳动物中治疗疾病或抑制疾病状态的方法，所述疾病的病因至少部分由来自蛋白激酶的信号途径上游的缺陷、蛋白激酶的过度表达或失调的蛋白激酶引起，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的如权利要求1中所述的化合物。
34.一种药用组合物，它包含药学上可接受的载体和权利要求1中所述的化合物。
35.一种制备本说明书中所述的用于流程1”、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14之一的化合物的方法。
36.权利要求1-20中任一项的化合物作为药物的用途。
37.权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于治疗、抑制或消除结肠息肉、多囊性肾病或肿瘤的药物中的用途，所述肿瘤选自乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌和皮肤癌。
全文摘要
本发明提供用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗增生剂的式(1)化合物。
文档编号C07D513/04GK1437584SQ00819209
公开日2003年8月20日 申请日期2000年12月29日 优先权日1999年12月29日
发明者D·M·伯格, M·D·杜蒂亚, F·F·德莫林, D·H·波舍利, D·W·波维尔, 倪慧如, A·维斯纳, N·张, 叶菲, B·吴 申请人:惠氏公司