专利名称：有机锗喹啉酯化合物及其合成方法
技术领域：
本发明属于有机锗喹啉酯化合物及其合成方法。
背景技术：
自1968年，日本学者浅井一炎等人合成了水溶性的β-羧基乙基锗倍半氧化物-(GeCH2CH2COOH)2O3，即Ge-132，并发现其抗癌、抗病毒、抗衰老等多种生物学作用以来，新型有机鍺化合物的合成和抗癌活性的研究成为人们研制高效低毒抗癌药物的重要领域。人们合成了许多Ge-132衍生物、含-GeO3基团的Ge-132类似物、桥氧锗环类化合物等多种类型的有机锗化合物，多方面地研究了它们的抗癌作用。20世纪70年代以来，日本、美国、前苏联、中国等国先后合成了近千种有机鍺化合物，并进行了多方面的抗癌活性研究，共发表论文和授权专利800余篇(项)。国内外的大部分工作限于有机鍺化合物纯化学合成或个别化合物的活性筛选，未注重有机基团的相关性，忽略了分子整体对抗癌作用的影响，未涉及化合物对癌细胞及DNA的识别选择性研究，因而至今没有得到抗癌活性强且选择识别性高的有研究价值和应用前景的活性化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种有机锗喹啉酯化合物；
本发明的另一目的是提供一种有机锗喹啉酯化合物的合成方法。
本发明通过分子设计，保留有机锗倍半氧化物的基本结构，引入能够与DNA有相互作用、本身具有药物活性和光谱学性质的喹啉基团，合成了新型结构的有机锗化合物。由于产生协同效应，不仅使新化合物具有较强的抗癌活性和较好的选择识别性，而且有利于其抗癌作用机理的研究，例如通过光谱学等方法研究新型化合物与体内生物大分子的相互作用及识别，为有机锗抗癌药物的深入研究提供了新的思路、产品和技术方法。
本发明合成反应式如下 式中R1，R2为H，-CH3或-C6H5。
合成步骤为1)、在温度为0-40℃的二氯甲烷溶剂中，依次加入8-羟基喹啉和有机锗酰氯，控制两种原料的摩尔比为8-羟基喹啉为0.2mol-0.4mol，有机锗酰氯为0.05mol-0.1mol，快速搅拌下反应2-6小时，得黄色沉淀物；2)、过滤掉沉淀，旋转蒸发滤液，得浅黄色粘稠液，加四氢呋喃溶剂洗涤，洗液经冷冻后析出黄色固体；3)、收集黄色固体，加少量水溶解，1-10分钟内将水溶液转入到0-30℃丙酮中，搅拌10-40分钟，滤集沉淀，依次用冷水、乙醇和丙酮冲洗，得有机锗喹啉酯化合物，收率30-75％。
附图1为有机锗喹啉酯化合物的红外光谱图中产物在1760cm-1左右出现酯键强的振动吸收峰，800-900cm-1出现Ge-O特征强振动吸收峰，528cm-1出现Ge-C中强振动吸收峰。
本发明合成的有机锗喹啉酯化合物既保留了有机锗倍半氧化物的基本结构，又引入了生色基团-喹啉，具有较好的水溶性和脂溶性以及较高的热稳定性，可在空气中长期放置而不分解。试验证明该类化合物具有较高的抗癌活性，并具有很强的紫外吸收和荧光性质，为研究它们的抗癌性质和作用机理创造了必要条件，对于进一步设计合成新型有机锗抗癌药物及从分子水平上研究它们的抗癌作用机理提供有意义的资料。
具体实施例方式
实施例1合成喹啉酯乙基锗倍半氧化物 首先按文献方法合成三氯锗基丙酰氯。
冰浴冷却下，向含0.05mol 8-羟基喹啉的40ml二氯甲烷溶液中滴加含0.025mol三氯锗基丙酰氯的二氯甲烷溶液20ml，搅拌反应5小时，旋转蒸发掉溶剂，剩余物加20ml四氢呋喃溶剂洗涤，洗液经冷冻后析出黄色固体，收集并用冷的四氢呋喃溶剂充分洗涤。
该固体用5ml水溶解，3分钟后将水溶液转入到50ml 0-5℃的丙酮中，搅拌10分钟，滤集沉淀，依次用冷水、乙醇和冷丙酮冲洗，真空干燥，得到含2个结晶水的产品。收率69％。
产品的结构表征(1)红外光谱1757cm-1左右出现酯键强振动吸收峰，883cm-1出现Ge-O特征强振动吸收峰，525cm-1出现Ge-C中强振动吸收峰。(2)核磁共振化学位移δ＝1.68∶2H，三重峰，-CH2；δ＝2.82∶2H，三重峰-CH2；δ＝7-8.0∶6H，多重峰，喹啉氢。(3)元素分析C24H22N2O7Ge2Cl2·2H2O实测值％C 40.62；H 3.77；N 3.92；Ge 20.57。理论值％C 41.01；H 3.70；N 3.99；Ge 20.68。
实施例2合成喹啉酯α-甲基乙基锗倍半氧化物 用α-甲基丙稀酸代替丙稀酸，合成三氯锗基-α-甲基丙酰氯。
实验方法及条件同实施例1，不同之处在于用三氯锗基α-甲基丙酰氯代替三氯锗基丙酰氯，水解液转移到丙酮中，开始出现浅黄色粘性固体，继续搅拌后固化。所得产品含1个结晶水。收率30％。
产品的结构表征(1)红外光谱如附图所示，1760cm-1左右出现酯键强的振动吸收峰，800-900cm-1出现Ge-O特征强振动吸收峰，528cm-1出现Ge-C中强振动吸收峰。(2)核磁共振化学位移δ＝1.53∶3H，多重峰，-CH3，；δ＝2.75∶2H，三重峰，-CH2；δ＝3.0-3.6∶1H，多重峰，-CH；δ＝7-8.0∶6H，多重峰，喹啉氢。(3)元素分析C26H26N2O7Ge2Cl2·H2O实测值％C 44.22；H 4.21；N 3.89；Ge 19.72。理论值％C 42.72；H 4.11；N 3.84；Ge 19.88。
实施例3合成喹啉酯β-甲基乙基锗倍半氧化物 用β-甲基丙稀酸代替丙稀酸，合成三氯锗基-β-甲基丙酰氯。
实验方法及条件同实施例2，不同之处在于用三氯锗基-β-甲基丙酰氯代替三氯锗基α-甲基丙酰氯。所得产品含1个结晶水。收率62％。
产品的结构表征(1)红外光谱1755cm-1左右出现强的酯键振动吸收峰，883cm-1出现Ge-O特征强的振动吸收峰，525cm-1出现Ge-C中强振动吸收峰。(2)核磁共振化学位移δ＝1.51∶3H，多重峰，-CH3；δ＝2.72∶2H，三重峰，-CH2；δ＝3.2-3.7∶1H，多重峰，-CH；δ＝7.2-8.0∶6H，多重峰，喹啉氢。(3)元素分析C26H26N2O7Ge2Cl2·H2O实测值％C 42.16；H 4.23；N 3.78；Ge19.76。理论值％C 42.72；H 4.11；N 3.84；Ge 19.88。
实施例4合成喹啉酯β-苯基乙基锗倍半氧化物
用β-苯基丙稀酸代替丙稀酸，合成三氯锗基-β-苯基丙酰氯。
实验方法及条件同实施例2，不同之处在于用三氯锗基-β-苯基丙酰氯代替三氯锗基α-甲基丙酰氯。所得产品含1个结晶水。收率46％。
产品的结构表征(1)红外光谱1760cm-1左右出现强的酯键振动吸收峰，885cm-1出现Ge-O特征强的振动吸收峰，533cm-1出现Ge-C中强振动吸收峰。(2)核磁共振化学位移δ＝2.75∶2H，三重峰，-CH2；δ＝3.4-3.9∶1H，多重峰，-CH；δ＝7.2-7.5，5H，多重峰，苯环氢；7.7-8.2∶6H，多重峰，喹啉氢。(3)元素分析C36H30N2O7Ge2Cl2·H2O实测值％；C 51.73；H 3.95；N 3.31；Ge17.42。理论值％C 51.66；H 3.83；N 3.35；Ge 17.36。
实施例5合成喹啉酯乙基锗倍半氧化物 所用原料和试剂同实施例1，不同之处在于反应物配比及条件的变化。
室温下，向含0.1mol 8-羟基喹啉的60ml二氯甲烷溶液中滴加含0.025mol三氯锗基丙酰氯的二氯甲烷溶液20ml，搅拌反应6小时。旋转蒸发掉溶剂，剩余物加30ml四氢呋喃溶剂洗涤，洗液经冷冻后析出黄色固体，收集并用冷的四氢呋喃溶剂充分洗涤。
该固体用5ml水溶解，5分钟后将水溶液转入到50ml 10-15℃的丙酮中，搅拌20分钟，滤集沉淀，依次用冷水、乙醇和冷丙酮冲洗，真空干燥，得到含2个结晶水的产品。收率75％。
红外光谱和核磁共振谱与实施例1相同，元素分析结果符合C24H22N2O7Ge2Cl2·2H2O。
实施例6合成喹啉酯α-甲基乙基锗倍半氧化物 实验方法及条件同实施例5，不同之处在于用三氯锗基α-甲基丙酰氯代替三氯锗基丙酰氯，水解液转移到丙酮中，开始出现浅黄色粘性固体，继续搅拌后固化。所得产品含1个结晶水。收率53％。
红外光谱和核磁共振谱与实施例2相同，元素分析结果符合C26H26N2O7Ge2Cl2·H2O。
实施例7合成喹啉酯β-甲基乙基锗倍半氧化物 实验方法及条件同实施例6，不同之处在于用三氯锗基-β-甲基丙酰氯代替三氯锗基α-甲基丙酰氯。所得产品含1个结晶水。收率71％。
红外光谱和核磁共振谱与实施例3相同，元素分析结果符合C26H26N2O7Ge2Cl2·H2O。
实施例8合成喹啉酯β-苯基乙基锗倍半氧化物 实验方法及条件同实施例6，不同之处在于用三氯锗基-β-苯基丙酰氯代替三氯锗基α-甲基丙酰氯。所得产品含1个结晶水。收率58％。
红外光谱和核磁共振谱与实施例4相同，元素分析结果符合C36H30N2O7Ge2Cl2·H2O。
权利要求
1.一种有机锗喹啉酯化合物具有如下结构 式中R1，R2为H，-CH3或-C6H5。
2.权利要求1所述有机锗喹啉酯化合物的合成方法，合成步骤为1)、在温度为0-40℃的二氯甲烷溶剂中，依次加入8-羟基喹啉和有机锗酰氯，控制两种原料的摩尔比为0.2mol-0.4mol∶0.05mol-0.1mol，快速搅拌下反应2-6小时，得黄色沉淀物；2)、过滤掉沉淀，旋转蒸发滤液，得浅黄色粘稠液，加四氢呋喃溶剂洗涤，洗液经冷冻后析出黄色固体；3)、收集黄色固体，加少量水溶解，1-10分钟内将水溶液转入到0-30℃丙酮中，搅拌10-40分钟，滤集沉淀，依次用冷水、乙醇和丙酮冲洗，得有机锗喹啉酯化合物，收率30-75％。
全文摘要
本发明属于一类有机锗喹啉酯化合物的合成方法。选用有机锗酰氯和8－羟基喹啉为起始原料，在0－40℃温度下发生取代反应，室温下进行水解反应，再改变溶剂得到水溶性的有机锗喹啉酯化合物。有机锗喹啉酯化合物具有较好的水溶性和脂溶性，由于结构中同时包含药物活性基团—有机锗部分和药物识别基团—喹啉部分，因而具有较强的抗癌活性，有希望发展成为一类新的抗癌药物。
文档编号C07F7/00GK1629166SQ20041001117
公开日2005年6月22日 申请日期2004年10月26日 优先权日2004年10月26日
发明者曲晓刚, 上官国强, 程海洋 申请人:中国科学院长春应用化学研究所