包含内酰胺或内酰胺衍生部分的化合物、制备它们的方法和它们的用途的制作方法

专利名称：包含内酰胺或内酰胺衍生部分的化合物、制备它们的方法和它们的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 A1是CH、C-卤素或N； A2是氧或硫； R1是氢； R2a是氢、芳基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、杂芳基、C3-8环烷基、3-8-元杂环烷基、酰基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基杂芳基、C1-6-烷基环烷基、C1-6-烷基杂环烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基羧基、C1-6-烷基酰基、C1-6-烷基烷氧基、C1-6-烷基烷氧基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基酰基氨基、酰基氨基、C1-6-烷基脲基、C1-6-烷基氨基甲酸酯(carbamate)、C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷基氨基、羟基、C1-6烷基羟基、卤素或氰基； R2b是氢、卤素、C1-8-烷基或C3-8环烷基； 或者R2a和R2b连接在一起构成C3-8环烷基、3-8-元杂环烷基或氧代基团； R3是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基； R4是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-O-(CH2)t-NR7aR7b； R5是氢或-O-(CH2)w-NR8aR8b； L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z； R7a和R7b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基； R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基； R9a是氢或未取代的C1-8烷基； R9b是C1-6-烷基芳基或未取代的C1-8烷基； n是等于0、1或2的整数； t是等于2、3或4的整数； w是等于2、3或4的整数； v是等于0或1的整数； m是等于0或1的整数； z是等于0、1、2或3的整数； 其条件是 m和z的至少一个不同于0；并且 R4是-O-(CH2)t-NR7aR7b，此时R5是氢；和 R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b，此时R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；和 式(I)化合物不同于1-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]吡咯烷-2-酮、1-[4-[2-[4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙氧基]苯基]-吡咯烷-2-酮和3-(p-2-吗啉代乙氧基苯基)-噁唑烷-2-酮。
本文所用的术语“烷基”是代表饱和一价烃原子团的基团，具有直链(未分支)或分支的部分或其组合，并且含有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子；更优选地，烷基具有1-4个碳原子。
通常，按照本发明，烷基不是被取代的。按照本发明优选的这类烷基是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
有些烷基可以被1至5个卤原子取代。这样一种烷基的实例是三氟甲基和三氟乙基。
本文所用的术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘原子。优选的卤素是氯和氟。
本文所用的术语“羟基”代表式-OH基团。
本文所用的术语“C1-6-烷基羟基”表示被羟基取代的如上定义的烷基。按照本发明优选的“C1-6-烷基羟基”是羟基甲基和2-羟基乙基。
本文所用的术语“C3-8环烷基”代表从饱和的环状烃衍生的3至8个碳原子的一价基团。按照本发明优选的C3-8环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用的术语“C1-6-烷基环烷基”表示具有如上定义的环烷基取代基的C1-6烷基。根据本发明的“C1-6-烷基环烷基”的实例是环丙基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
本文所用的术语“亚烷基”代表式-(CH2)x-基团，其中x在2与6之间，优选地在3与6之间。
本文所用的术语“亚甲基”代表式-CH2-基团。
术语“C2-6烯基”表示这样的烯基，优选地具有2至6个碳原子，并且具有至少1或2个烯基不饱和位点。优选的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、n-2-丙烯基(烯丙基、-CH2-CH＝CH2)等。
术语“C2-6炔基”表示这样的炔基，优选地具有2至6个碳原子，并且具有至少1至2个炔基不饱和位点。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2-C≡CH)等。
本文所用的术语“芳基”表示6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，具有单一的环(例如苯基)或多个稠合的环(例如萘基)。“芳基”可以是未取代的或者被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自如本文定义的卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。按照本发明优选的芳基是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲基苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基(1，3-benzodioxol-5-yl)和4-氯苯基。
本文所用的术语“C1-6-烷基芳基”表示式-Re-芳基基团，其中Re是C1-6烷基。根据本发明的“C1-6-烷基芳基”的实例是苄基、4-氟苄基和4-氯苄基。
本文所用的术语“杂芳基”代表如上定义的芳基，其中一个或多个碳原子已被如本文定义的杂原子代替。杂芳族基团的实例是吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基等。
术语“C1-6-烷基杂芳基”表示具有如上定义的杂芳基取代基的C1-6烷基。实例包括2-呋喃基甲基、(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基和(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基。
本文所用的术语“烷氧基”代表式-ORa基团，其中Ra是如上定义的烷基或芳基。通常，按照本发明，烷氧基的烷基不是被取代的。烷氧基的实例是甲氧基、4-氟苯氧基和3，4-二氟苯氧基。
本文所用的术语“C1-6-烷基烷氧基”表示具有如上定义的烷氧基取代基的C1-6烷基。根据本发明的“C1-6-烷基烷氧基”的实例是(4-氟苯氧基)甲基和(3，4-二氟苯氧基)甲基。
本文所用的术语“羰基”代表式-(C＝O)-基团。
本文所用的术语“酰基”代表式-C(＝O)Rb基团，其中Rb是如上定义的烷基、C3-8环烷基或芳基。优选的酰基是乙酰基或环丙基羰基。本文所用的术语“芳基羰基”代表如上定义的酰基，其中Rb是如上定义的芳基。
本文所用的术语“C1-6-烷基酰基”表示具有如上定义的酰基取代基的C1-6烷基，包括3-氧代丁基等。
本文所用的术语“杂环烷基”代表如上定义的环烷基，其中一个、两个或三个碳原子被一个、两个或三个O、S或N代替。具体而言，杂环烷基是3-8-元杂环烷基，也就是其中环烷基是C3-8环烷基的杂环烷基。杂环烷基可以是未取代的或者被任意适合的基团取代，所述取代基包括但不限于一个或多个选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、酰基、芳基和卤素的部分。根据本发明的3-8-元杂环烷基的实例是氮杂环庚烷基、吗啉基、4-(环己基甲基)哌嗪基、4-(环戊基)哌嗪基、4-(异丙基)哌嗪基、哌啶基、2，6-二甲基哌啶基、2-甲基哌啶基、(2S)-2-甲基吡咯烷基、(2R)-2-甲基吡咯烷基、4-甲基哌啶基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、1-苄基吡咯烷基、4-苄基哌啶基、3-苯基哌啶基、(2-羟基甲基)吡咯烷基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉基、八氢异喹啉基、2，6-二甲基吗啉基、顺式-2，6-二甲基吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基、1-乙酰基吡咯烷基、(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷基、氮杂螺[4，4]壬基、氮杂螺[5，5]十一烷基、氮杂环辛烷基、3，5-二甲基哌啶基和4，4-二氟哌啶基。
本文所用的术语“C1-6-烷基杂环烷基”表示被如上定义的杂环烷基取代的C1-6烷基。根据本发明的“C1-6-烷基杂环烷基”的实例是氮杂环庚烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基、[4-(环戊基)哌嗪-1-基]甲基、2-[4-(环戊基)哌嗪-1-基]乙基、(4-(异丙基)哌嗪-1-基)甲基、2-哌啶-1-基乙基、哌啶-1-基甲基、(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基、(2-甲基哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基、(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基、硫代吗啉-4-基甲基、(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基和(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基。
术语“杂环烷基酰基”表示具有如上定义的酰基取代基的杂环烷基。
本文所用的术语“氨基”代表式-NRcRd基团，其中Rc和Rd独立地是氢、“C1-6烷基”、“C2-6烯基”、“C2-6炔基”、“C3-8环烷基”、“杂环烷基“、“芳基”、“杂芳基”、“C1-6-烷基芳基”、“C1-6-烷基杂芳基”、“C1-6-烷基环烷基”或“C1-6-烷基杂环烷基”；或者Rc和Rd与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基。
根据本发明的“氨基”的实例是环己基甲基氨基、(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基、(环丙基甲基)(丙基)氨基、环丁基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、二乙基氨基、苯氨基、(4-氟苄基)氨基、(4-氟苯基)氨基、(环己基甲基)(环丙基羰基)氨基、(2-氟苯基)氨基、(3-氟苯基)氨基、(2，4-二氟苯基)氨基、(3-甲氧基苯基)氨基、[4-(三氟甲基)苯基]氨基、(4-甲基苯基)氨基、(3，4-二氟苯基)氨基、(3，5-二氟苯基)氨基、(2，2，2-三氟乙基)氨基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基、(4-氟苯基)(甲基)氨基、二苄基氨基、氨基、乙酰氨基、氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、4-(环己基甲基)哌嗪-1-基、4-(环戊基)哌嗪-1-基、4-(异丙基)哌嗪-1-基、哌啶-1-基、2，6-二甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基、4-甲基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、4-苄基哌啶-1-基、3-苯基哌啶-1-基、(2-羟基甲基)吡咯烷-1-基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基、八氢异喹啉-2(1H)-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1，1-二氧化硫代吗啉-4-基、(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、1-氮杂螺[4，4]壬-1-基、2-氮杂螺[5，5]十一烷-2-基、氮杂环辛烷-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基和4，4-二氟哌啶-1-基。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基”代表被如上定义的氨基取代的C1-6烷基。根据本发明的“C1-6-烷基氨基”的实例是[(环己基甲基)氨基]甲基、[(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基]甲基、[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基、(环丁基氨基)甲基、(环己基甲基氨基)甲基、(环戊基氨基)甲基、(二乙基氨基)甲基、苯氨基甲基、[(4-氟苄基)氨基]甲基、[(4-氟苯基)氨基]甲基、[(环己基甲基)(环丙基羰基)氨基]甲基、[(2-氟苯基)氨基]甲基、[(3-氟苯基)氨基]甲基、[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基、[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基、{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基、[(4-甲基苯基)氨基]甲基、[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基、[(3，5-二氟苯基)氨基]甲基、[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基、[1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基]甲基、[(4-氟苯基)(甲基)氨基]甲基、(二苄基氨基)甲基、氨基甲基、(乙酰氨基)甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基、[4-(环戊基)哌嗪-1-基]甲基、2-[4-(环戊基)哌嗪-1-基]乙基、(4-(异丙基)哌嗪-1-基)甲基、2-哌啶-1-基乙基、哌啶-1-基甲基、(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基、(2-甲基哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基、(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基、硫代吗啉-4-基甲基、(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基和(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基。
本文所用的术语“氨基羰基”表示式-C(O)NRcRd基团，其中Rc和Rd是如上关于氨基所定义的。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基羰基”表示被如上定义的氨基羰基取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“C3-8-环烷基氨基”代表被如上定义的氨基取代的C3-8环烷基。
本文所用的术语“酰基氨基”表示式-NRcC(O)Rd基团，其中Rc和Rd是如上关于氨基所定义的。
本文所用的术语“C1-6-烷基酰基氨基”表示被如上定义的酰基氨基取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“羧基”代表式-COOH基团。
本文所用的术语“C1-6-烷基羧基”表示被羧基取代的C1-6-烷基，包括2-羧基乙基等。
本文所用的术语“氰基”代表式-CN基团。
本文所用的术语“烷氧基羰基”表示基团-C(O)ORg，其中Rg包括“C1-6烷基”、“C2-6烯基”、“C2-6炔基”、“C3-8环烷基”、“杂环烷基“、“芳基”、“杂芳基”、“C1-6-烷基芳基”或“C1-6-烷基杂芳基”、“C2-6-烷基环烷基”、“C1-6-烷基杂环烷基”。烷氧基羰基的实例是甲氧基羰基和乙氧基羰基。
本文所用的术语“C1-6-烷基烷氧基羰基”表示具有如上定义的烷氧基羰基作为取代基的C1-6烷基。
本文所用的术语“脲基”表示式-NRiC(O)NRcRd基团，其中Ri是如上关于Rc或Rd所定义的，Rc和Rd是如上关于氨基所定义的。
本文所用的术语“C1-6-烷基脲基”表示被如上定义的脲基取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“氨基甲酸酯”表示式-NRcC(O)ORd基团，其中Rc和Rd是如上关于氨基所定义的。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基甲酸酯”表示被如上定义的氨基甲酸酯取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“氧代基”表示＝O。
在一种实施方式中，A1是CH、C-F或N。
在更具体的实施方式中，A1是CH。
在一种具体的实施方式中，A2是氧。在另一种具体的实施方式中，A2是硫。
一般而言，R1是氢。
在一种实施方式中，R2a是氢；C1-6烷基；芳基；C1-6-烷基烷氧基；C1-6-烷基羟基；C1-6-烷基芳基；或-(CH2)r-NR6aR6b；或者R2a和R2b连接在一起构成C2-6亚烷基，一个亚甲基可选地被氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-6-烷基芳基或酰基取代； 在另一种实施方式中，R2a是氢、正丙基、异丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、苯基、苄基、4-氯苯基、(4-氟苯氧基)甲基、(3，4-二氟苯氧基)甲基、4-氯苄基、环己基甲基、[(环己基甲基)氨基]甲基、[(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基]甲基、[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基、(环丁基氨基)甲基、(环戊基氨基)甲基、(环己基氨基)甲基、(二乙基氨基)甲基、苯氨基甲基、[(4-氟苄基)氨基]甲基、[(4-氟苯基)氨基]甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基、(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基、2-(4-环戊基哌嗪-1-基)乙基、(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基、2-哌啶-1-基乙基、哌啶-1-基甲基、(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基、(2-甲基哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基、[(环己基甲基)(环丙基羰基)氨基]甲基、[(2-氟苯基)氨基]甲基、[(3-氟苯基)氨基]甲基、[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基、[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基、{[4-(三氟甲基)苯基)]氨基}甲基、[4-(甲基苯基)氨基]甲基、[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基、(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、硫代吗啉-4-基甲基、[(3，5-二氟苯基)氨基]甲基、(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基、[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基、(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基、[(4-氟苯基)(甲基)氨基]甲基、(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基、(二苄基氨基)甲基、氨基甲基或(乙酰氨基)甲基；或者R2a和R2b连接在一起构成-CH2-N(苄基)-(CH2)2-、-CH2-N(乙酰基)-(CH2)2或-(CH2)5-。
在进一步的实施方式中，R2a是正丙基、羟基甲基、苯基、苄基、4-氯苯基、(4-氟苯氧基)甲基、(3，4-二氟苯氧基)甲基、4-氯苄基、环己基甲基、[(环己基甲基)氨基]甲基、[(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基]甲基、[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基、(环丁基氨基)甲基、(环戊基氨基)甲基、(环己基氨基)甲基、(二乙基氨基)甲基、苯氨基甲基、[(4-氟苄基)氨基]甲基、[(4-氟苯基)氨基]甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基、(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基、2-(4-环戊基哌嗪-1-基)乙基、(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基、2-哌啶-1-基乙基、哌啶-1-基甲基、(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基、(2-甲基哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基、[(环己基甲基)(环丙基羰基)氨基]甲基、[(2-氟苯基)氨基]甲基、[(3-氟苯基)氨基]甲基、[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基、[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基、{[4-(三氟甲基)苯基)]氨基}甲基、[4-(甲基苯基)氨基]甲基、[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基、(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、硫代吗啉-4-基甲基、[(3，5-二氟苯基)氨基]甲基、(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基、[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基、(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基、[(4-氟苯基)(甲基)氨基]甲基、[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基、(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基、(二苄基氨基)甲基、氨基甲基；或者R2a和R2b连接在一起构成-CH2-N(苄基)-(CH2)2-、-CH2-N(乙酰基)-(CH2)2-或-(CH2)5-基团。
在一种具体的实施方式中，R2a是苄基、(4-氟苯氧基)甲基、(3，4-二氟苯氧基)甲基、4-氯苄基、环己基甲基、[(环己基甲基)氨基]甲基、[(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基]甲基、[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基、(环丁基氨基)甲基、(环戊基氨基)甲基、(环己基氨基)甲基、(二乙基氨基)甲基、苯氨基甲基、[(4-氟苄基)氨基]甲基、[(4-氟苯基)氨基]甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基、(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基、(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基、2-哌啶-1-基乙基、哌啶-1-基甲基、(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基、(2-甲基哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基、[(环己基甲基)(环丙基羰基)氨基]甲基、[(2-氟苯基)氨基]甲基、[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基、[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基、(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、硫代吗啉-4-基甲基、[(3，5-二氟苯基)氨基]甲基、(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基、[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基、[(4-氟苯基)(甲基)氨基]甲基、[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基、(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基、(二苄基氨基)甲基或氨基甲基；或者R2a和R2b连接在一起构成CH2-N(苄基)-(CH2)2-。
在一种具体的实施方式中，R2a是苄基、(3，4-二氟苯氧基)甲基、环己基甲基、[(环己基甲基)氨基]甲基、[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基、(环丁基氨基)甲基、(环戊基氨基)甲基、(二乙基氨基)甲基、苯氨基甲基、[(4-氟苯基)氨基]甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基、哌啶-1-基甲基、(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基、(2-甲基哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基、[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基、[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基、硫代吗啉-4-基甲基、(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基、[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基或(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基。
在一种实施方式中，R2b是氢；或者R2a和R2b连接在一起构成C2-6亚烷基，一个亚甲基可选地被氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-6-烷基芳基或酰基取代。
在另一种实施方式中，R2b是氢；或者R2a和R2b连接在一起构成-CH2-N(苄基)-(CH2)2-、-CH2-N(乙酰基)-(CH2)2-或-(CH2)5-基团。
在一种具体的实施方式中，R2b是氢；或者R2a和R2b连接在一起构成-CH2-N(苄基)-(CH2)2基团。
在一种具体的实施方式中，R2b是氢。
在一种实施方式中，R3是氢、卤素或C1-4烷氧基。
在另一种实施方式中，R3是氢、氟或甲氧基。
在进一步的实施方式中，R3是氢或氟。
在一种具体的实施方式中，R3是氢。
在一种实施方式中，R4是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或-O-(CH2)t-NR7aR7b。
在另一种实施方式中，R4是氢、甲基、氟或-O-(CH2)t-NR7aR7b。
在一种具体的实施方式中，R4是氢、甲基或氟。
在一种具体的实施方式中，R4是氢或氟。
在一种具体的实施方式中，R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b。
在一种实施方式中，R6a是氢、C1-8烷基、C1-6-烷基环烷基、C3-8环烷基、酰基、芳基或C1-6-烷基芳基；或者R6a和R6b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个卤素或者一个或两个C1-4烷基取代，所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者一个亚甲基可选地被二氧化硫、氧、硫或氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-8烷基或C3-8环烷基取代。
在另一种实施方式中，R6a是氢、乙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、4-氟苄基、苯基、4-氟苯基、环丙基羰基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，2，2-三氟乙基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、苄基或乙酰基；或者R6a和R6b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、4-(环己基甲基)哌嗪-1-基、4-(环戊基)哌嗪-1-基、4-(异丙基)哌嗪-1-基、哌啶-1-基、2，6-二甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、4，4-二氟哌啶-1-基和1，1-二氧化硫代吗啉-4-基。
在进一步的实施方式中，R6a是氢、乙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、4-氟苄基、苯基、4-氟苯基、环丙基羰基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，2，2-三氟乙基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、苄基；或者R6a和R6b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、4-(环己基甲基)哌嗪-1-基、4-(环戊基)哌嗪-1-基、4-(异丙基)哌嗪-1-基、哌啶-1-基、2，6-二甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、4，4-二氟哌啶-1-基和1，1-二氧化硫代吗啉-4-基。
在一种具体的实施方式中，R6a是氢、乙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、4-氟苄基、苯基、4-氟苯基、环丙基羰基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，2，2-三氟乙基、苄基；或者R6a和R6b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、4-(环己基甲基)哌嗪-1-基、4-(环戊基)哌嗪-1-基、4-(异丙基)哌嗪-1-基、哌啶-1-基、2，6-二甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、4，4-二氟哌啶-1-基和1，1-二氧化硫代吗啉-4-基。
在一种具体的实施方式中，R6a是氢、乙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环己基甲基、苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基；或者R6a和R6b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、4-(异丙基)哌嗪-1-基、哌啶-1-基、2，6-二甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、顺式-2，6-二甲基吗啉-1-基、硫代吗啉-4-基、4，4-二氟哌啶-1-基和1，1-二氧化硫代吗啉-4-基。
在一种实施方式中，R6b是氢、C1-4烷基、C1-6-烷基环烷基或C1-6-烷基芳基；或者R6a和R6b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个卤素或者一个或两个C1-4烷基取代，所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者一个亚甲基可选地被二氧化硫、氧、硫或氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-8烷基或C3-8环烷基取代。
在另一种实施方式中，R6b是氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基甲基、环己基甲基或苄基；或者R6a和R6b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、4-(环己基甲基)哌嗪-1-基、4-(环戊基)哌嗪-1-基、4-(异丙基)哌嗪-1-基、哌啶-1-基、2，6-二甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基、2，6-二甲基-4-吗啉-1-基、顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、4，4-二氟哌啶-1-基和1，1-二氧化硫代吗啉-4-基。
在进一步的实施方式中，R6b是氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基甲基、环己基甲基或苄基；或者R6a和R6b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、4-(环己基甲基)哌嗪-1-基、4-(环戊基)哌嗪-1-基、4-(异丙基)哌嗪-1-基、哌啶-1-基、2，6-二甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、4，4-二氟哌啶-1-基和1，1-二氧化硫代吗啉-4-基。
在一种具体的实施方式中，R6b是氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基甲基、环己基甲基或苄基；或者R6a和R6b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、4-(环己基甲基)哌嗪-1-基、4-(环戊基)哌嗪-1-基、4-(异丙基)哌嗪-1-基、哌啶-1-基、2，6-二甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、4，4-二氟哌啶-1-基和1，1-二氧化硫代吗啉-4-基。
在一种具体的实施方式中，R6b是氢、乙基、正丙基；或者R6a和R6b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、4-(异丙基)哌嗪-1-基、哌啶-1-基、2，6-二甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、顺式-2，6-二甲基吗啉-1-基、硫代吗啉-4-基、4，4-二氟哌啶-1-基和1，1-二氧化硫代吗啉-4-基。
在一种实施方式中，R7a和R7b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基取代。
在另一种实施方式中，R7a和R7b与N连接在一起构成2-甲基吡咯烷-1-基。
在一种实施方式中，R8a和R8b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基(所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基)、C1-6-烷基羟基、C1-6-烷基杂环烷基、芳基或C1-6-烷基芳基取代；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者该亚烷基的一个亚甲基可选地被氮代替，所述氮被C1-4烷基或C3-8环烷基取代。
在另一种实施方式中，R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自4-环戊基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、1-氮杂螺[4.4]壬-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基、3-八氢喹啉-1(2H)-基、2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基、4-苄基哌啶-1-基、3-苯基哌啶-1-基、2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基或氮杂环辛烷-1-基。
在进一步的实施方式中，R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基、1-氮杂螺[4.4]壬-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基、2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基、4-苄基哌啶-1-基、3-苯基哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基或氮杂环辛烷-1-基。
在一种具体的实施方式中，R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基、1-氮杂螺[4.4]壬-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基、2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基或氮杂环庚烷-1-基。
在一种具体的实施方式中，R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基或氮杂环庚烷-1-基。
在一种实施方式中，R9a是氢或未取代的C1-8烷基。
在另一种实施方式中，R9a是甲基。
在一种实施方式中，R9b是未取代的C1-4烷基。
在另一种实施方式中，R9b是甲基。
在一种实施方式中，n等于0或1。
在一种具体的实施方式中，n等于0。
在一种实施方式中，r是等于1或2的整数； 在一种具体的实施方式中，r等于1。
在一种实施方式中，t等于3。
在一种具体的实施方式中，w等于3或4。
在另一种具体的实施方式中，w等于3。
在进一步的实施方式中，z等于0、1或2。
在一种具体的实施方式中，z等于1或2。
-(CH2)r-NR6aR6b、-O-(CH2)t-NR7aR7b、-O-(CH2)w-NR8aR8b或-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z基团的每个CH2可以被一个或两个C1-4烷基取代。一般而言，所述CH2将是未取代的。
在一种实施方式中，本发明涉及式(I)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 A1是CH、N或C-卤素； A2是氧或硫； R1是氢； R2a是氢；C1-6烷基；芳基；C1-6-烷基烷氧基；C1-6-烷基羟基或C1-6-烷基芳基；或-(CH2)r-NR6aR6b； R2b是氢； 或者R2a和R2b连接在一起构成C2-6亚烷基，一个亚甲基可选地被氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-6-烷基芳基或酰基取代； R3是氢、卤素或C1-4烷氧基； R4是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或-O-(CH2)t-NR7aR7b； R5是氢或-O-(CH2)w-NR8aR8b； L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-； R6a是氢、C1-8烷基、C1-6-烷基环烷基、C3-8环烷基、酰基、芳基或C1-6-烷基芳基； R6b是氢、C1-4烷基、C1-6-烷基环烷基或C1-6-烷基芳基； 或者R6a和R6b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个卤素或者一个或两个C1-4烷基取代，所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者一个亚甲基可选地被二氧化硫、氧、硫或氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-8烷基或C3-8环烷基取代； R7a和R7b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基取代； R8a和R8b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基(所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基)、C1-6-烷基羟基、C1-6-烷基杂环烷基、芳基或C1-6-烷基芳基取代；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者该亚烷基的一个亚甲基可选地被氮代替，所述氮被C1-4烷基或C3-8环烷基取代； R9a是氢或未取代的C1-8烷基； R9b是未取代的C1-8烷基； n是等于0或1的整数； r是等于1或2的整数； t是等于2、3或4的整数； w是等于2、3或4的整数； v是等于0或1的整数； m是等于0或1的整数； z是等于0、1、2或3的整数； 其条件是 m和z的至少一个不同于0；并且 R4是-O-(CH2)t-NR7aR7b，此时R5是氢； R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b，此时R4是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；和 式(I)化合物不同于1-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]吡咯烷-2-酮。
在第二实施方式中，本发明涉及式(I)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 A1是CH； A2是氧或硫； R1是氢； R2a是氢；芳基；C1-8烷基，可选地被羟基或芳基取代；或-(CH2)r-NR6aR6b；或者R2a和R2b连接在一起构成C2-6亚烷基，一个亚甲基可选地被氮原子代替，所述氮原子可选地被芳基烷基取代； R2b是氢；或者R2a和R2b连接在一起构成C2-6亚烷基，一个亚甲基可选地被氮原子代替，所述氮原子可选地被芳基烷基取代； R3是氢； R4是氢或-O-(CH2)t-NR7aR7b； R5是氢或-O-(CH2)w-NR8aR8b； L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-； R6a是C1-8烷基、芳基或芳基烷基；或者R6a和R6b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基取代，一个亚甲基可选地被氧原子或氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-8烷基取代； R6b是氢或C1-4烷基；或者R6a和R6b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基取代，一个亚甲基可选地被氧原子或氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-8烷基取代； R7a和R7b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基取代； R8a和R8b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基取代；或者该亚烷基的一个亚甲基可选地被氮代替，所述氮被C1-4烷基取代；或者该亚烷基的一个亚甲基可选地被C3-6环烷基代替； R9a是氢或C1-4烷基； R9b是C1-4烷基； n是等于0或1的整数； r是等于1或2的整数； t是等于2、3或4的整数； w是等于2、3或4的整数； v是等于0或1的整数； m是等于0或1的整数； z是等于0、1、2或3的整数； 其条件是 m和z的至少一个不同于0；并且 若R4是-O-(CH2)t-NR7aR7b，则R5是氢； 若R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b，则R4是氢；和 式(I)化合物不同于1-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]吡咯烷-2-酮和(5R)-(羟基甲基)-3-[3-氟-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-噁唑烷-2-酮。
在另一种实施方式中，本发明涉及式(I)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 A1是CH、C-F或N； A2是氧或硫； R1是氢； R2a是氢、正丙基、异丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、苯基、苄基、4-氯苯基、(4-氟苯氧基)甲基、(3，4-二氟苯氧基)甲基、4-氯苄基、环己基甲基、[(环己基甲基)氨基]甲基、[(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基]甲基、[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基、(环丁基氨基)甲基、(环戊基氨基)甲基、(环己基氨基)甲基、(二乙基氨基)甲基、苯氨基甲基、[(4-氟苄基)氨基]甲基、[(4-氟苯基)氨基]甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基、(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基、2-(4-环戊基哌嗪-1-基)乙基、(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基、2-哌啶-1-基乙基、哌啶-1-基甲基、(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基、(2-甲基哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基、[(环己基甲基)(环丙基羰基)氨基]甲基、[(2-氟苯基)氨基]甲基、[(3-氟苯基)氨基]甲基、[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基、[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基、{[4-(三氟甲基)苯基)]氨基}甲基、[4-(甲基苯基)氨基]甲基、[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基、(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、硫代吗啉-4-基甲基、[(3，5-二氟苯基)氨基]甲基、(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基、[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基、(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基、[(4-氟苯基)甲基)氨基]甲基、(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基、(二苄基氨基)甲基、氨基甲基或(乙酰氨基)甲基； R2b是氢； 或者R2a和R2b连接在一起构成-CH2-N(苄基)-(CH2)2-、-CH2-N(乙酰基)-(CH2)2-或-(CH2)5-； R3是氢、氟或甲氧基； R4是氢、甲基、氟或-O-(CH2)t-NR7aR7b； R5是氢或-O-(CH2)w-NR8aR8b； L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-； R7a和R7b与N连接在一起构成2-甲基吡咯烷-1-基。
R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自4-环戊基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、1-氮杂螺[4.4]壬-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基、3-八氢喹啉-2(1H)-基、2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基、4-苄基哌啶-1-基、3-苯基哌啶-1-基、2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基或氮杂环辛烷-1-基； R9a是甲基； R9b是甲基； n是等于0或1的整数； t是等于3的整数； w是等于2、3或4的整数； v是等于0或1的整数； m是等于0或1的整数； z是等于0、1、2或3的整数； 其条件是 m和z的至少一个不同于0；并且 R4是-O-(CH2)t-NR7aR7b，此时R5是氢； R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b，此时R4是氢、甲基或氟。
在进一步的实施方式中，本发明涉及式(I)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 A1是CH、C-F或N； A2是氧或硫； R1是氢； R2a是正丙基、羟基甲基、苯基、苄基、4-氯苯基、(4-氟苯氧基)甲基、(3，4-二氟苯氧基)甲基、4-氯苄基、环己基甲基、[(环己基甲基)氨基]甲基、[(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基]甲基、[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基、(环丁基氨基)甲基、(环戊基氨基)甲基、(环己基氨基)甲基、(二乙基氨基)甲基、苯氨基甲基、[(4-氟苄基)氨基]甲基、[(4-氟苯基)氨基]甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基、(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基、2-(4-环戊基哌嗪-1-基)乙基、(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基、2-哌啶-1-基乙基、哌啶-1-基甲基、(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基、(2-甲基哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基、[(环己基甲基)(环丙基羰基)氨基]甲基、[(2-氟苯基)氨基]甲基、[(3-氟苯基)氨基]甲基、[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基、[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基、{[4-(三氟甲基)-苯基)]氨基}甲基、[4-(甲基苯基)氨基]甲基、[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基、(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、硫代吗啉-4-基甲基、[(3，5-二氟苯基)氨基]甲基、(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基、[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基、(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基、[(4-氟苯基)甲基)氨基]甲基、(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基、(二苄基氨基)甲基或氨基甲基； R2b是氢；或者 R2a和R2b连接在一起构成-CH2-N(苄基)-(CH2)2-、-CH2-N(乙酰基)-(CH2)2-或-(CH2)5-； R3是氢或氟； R4是氢、甲基、氟或-O-(CH2)t-NR7aR7b； R5是氢或-O-(CH2)w-NR8aR8b； L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-； R7a和R7b与N连接在一起构成2-甲基吡咯烷-1-基； R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基、1-氮杂螺[4.4]壬-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基、2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基、4-苄基哌啶-1-基、3-苯基哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基或氮杂环辛烷-1-基； R9a是甲基； R9b是甲基； n是等于0或1的整数； t是等于3的整数； w是等于2、3或4的整数； v是等于0或1的整数； m是等于0或1的整数； z是等于0、1或2的整数； 其条件是m和z的至少一个不同于0，并且 R4是-O-(CH2)t-NR7aR7b，此时R5是氢； R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b，此时R4是氢、甲基或氟。
在一种具体的实施方式中，本发明涉及式(I)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 A1是CH、C-F或N； A2是氧； R1是氢； R2a是苄基、(4-氟苯氧基)甲基、(3，4-二氟苯氧基)甲基、4-氯苄基、环己基甲基、[(环己基甲基)氨基]甲基、[(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基]甲基、[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基、(环丁基氨基)甲基、(环戊基氨基)甲基、(环己基氨基)甲基、(二乙基氨基)甲基、苯氨基甲基、[(4-氟苄基)氨基]甲基、[(4-氟苯基)氨基]甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基、(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基、(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基、2-哌啶-1-基乙基、哌啶-1-基甲基、(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基、(2-甲基哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基、[(环己基甲基)(环丙基羰基)氨基]甲基、[(2-氟苯基)氨基]甲基、[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基、[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基、(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、硫代吗啉-4-基甲基、[(3，5-二氟苯基)氨基]甲基、(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基、[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基、[(4-氟苯基)甲基)氨基]甲基、(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基、(二苄基氨基)甲基或氨基甲基； R2b是氢；或者 R2a和R2b连接在一起构成CH2-N(苄基)-(CH2)2-； R3是氢； R4是氢、甲基或氟； R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b； L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-； R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基、1-氮杂螺[4.4]壬-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基、2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基或氮杂环庚烷-1-基； R9a是甲基； R9b是甲基； n是等于0或1的整数； w是等于3或4的整数； v是等于0或1的整数； m是等于0或1的整数； z是等于1或2的整数。
在一种具体的实施方式中，本发明涉及式(I)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 A1是CH、C-F或N； A2是氧； R1是氢； R2a是苄基、(3，4-二氟苯氧基)甲基、环己基甲基、[(环己基甲基)氨基]甲基、[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基、(环丁基氨基)甲基、(环戊基氨基)甲基、(二乙基氨基)甲基、苯氨基甲基、[(4-氟苯基)氨基]甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基、哌啶-1-基甲基、(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基、(2-甲基哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基、[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基、[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基、硫代吗啉-4-基甲基、(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基、(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基或(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基； R2b是氢； R3是氢； R4是氢或氟； R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b； L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-； R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基或氮杂环庚烷-1-基； R9a是甲基； R9b是甲基； n是等于0的整数； w是等于3的整数； v是等于0或1的整数； m是等于0或1的整数； z是等于1或2的整数。
在本发明的一个实例中，R2a是-(CH2)r-NR6aR6b。
在本发明的一个实例中，m等于0。
在本发明的另一个实例中，v+m+z+n之和小于或等于5。
在本发明的另一个实例中，v+m+z+n之和等于2、3或4。
在一个特别方面，本发明涉及式(Ia)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 R2a是氢、芳基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、杂芳基、C3-8环烷基、3-8-元杂环烷基、酰基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基杂芳基、C1-6-烷基环烷基、C1-6-烷基杂环烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基羧基、C1-6-烷基酰基、C1-6-烷基烷氧基、C1-6-烷基烷氧基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基酰基氨基、酰基氨基、C1-6-烷基脲基、C1-6-烷基氨基甲酸酯、C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷基氨基、羟基、C1-6烷基羟基、卤素或氰基； R3是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基； R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基； R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基。
在另一具体的方面，本发明涉及式(Ib)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 R2a是氢、芳基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、杂芳基、C3-8环烷基、3-8-元杂环烷基、酰基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基杂芳基、C1-6-烷基环烷基、C1-6-烷基杂环烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基羧基、C1-6-烷基酰基、C1-6-烷基烷氧基、C1-6-烷基烷氧基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基酰基氨基、酰基氨基、C1-6-烷基脲基、C1-6-烷基氨基甲酸酯、C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷基氨基、羟基、C1-6烷基羟基、卤素或氰基； R3是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基； R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基； R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基。
在更具体的方面，本发明涉及如上定义的式(Ia)和(Ib)化合物，其中 R2a是氢；C1-6烷基；芳基；C1-6-烷基烷氧基；C1-6-烷基羟基或C1-6-烷基芳基；或-(CH2)r-NR6aR6b； R3是氢、卤素或C1-4烷氧基； R4是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素； R6a是氢、C1-8烷基、C1-6-烷基环烷基、C3-8环烷基、酰基、芳基或C1-6-烷基芳基； R6b是氢、C1-4烷基、C1-6-烷基环烷基或C1-6-烷基芳基； 或者R6a和R6b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个卤素或者一个或两个C1-4烷基取代，所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者一个亚甲基可选地被二氧化硫、氧、硫或氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-8烷基或C3-8环烷基取代； R8a和R8b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基(所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基)、C1-6-烷基羟基、C1-6-烷基杂环烷基、芳基或C1-6-烷基芳基取代；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者该亚烷基的一个亚甲基可选地被氮代替，所述氮被C1-4烷基或C3-8环烷基取代； r是等于1或2的整数。
如上关于式(I)化合物中的R2a、R3、R4、R6a、R6b、r、R8a和R8b所述具体的实施方式也适用于式(Ia)和(Ib)化合物中的R2a、R3、R4、R6a、R6b、r、R8a和R8b。
根据本发明的化合物的实例是 (5S)-5-{[(环己基甲基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(环己基甲基)氨基]甲基}-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基}-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环丁基氨基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环丁基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环己基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环己基氨基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环戊基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环戊基氨基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(二乙基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(苯氨基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(苯氨基甲基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-氟苄基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-氟苄基)氨基]甲基}-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-硫酮； (4R)-4-苄基-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮； 1-{4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-2-酮； 1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}氮杂环庚烷-2-酮； (5S)-5-(羟基甲基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(羟基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (4R)-4-异丙基-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮； (4R)-1-{4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-4-丙基吡咯烷-2-酮； (4S)-1-{4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-4-丙基吡咯烷-2-酮； (4R)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-丙基吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-4-丙基吡咯烷-2-酮； 4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； 4-(4-氯苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； 5-(4-氯苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-2-酮； 4-(4-氯苯基)-1-{4-[3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 5-(4-氯苯基)-1-{4-[3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-2-酮； (5S)-5-{[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基}-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； 4-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 4-[2-(4-环戊基哌嗪-1-基)乙基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-4-(2-哌啶-1-基乙基)吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(哌啶-1-基甲基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (4S)-4-(哌啶-1-基甲基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮； (5S)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5R)-5-(哌啶-1-基甲基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{3-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(4-环戊基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-((2R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (-)-(5S)-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (+)-(5S)-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； 2-{4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮； 7-苄基-2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮； 4-(羟基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 4-(2-羟基乙基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 7-乙酰基-2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮； N-(环己基甲基)-N-[((2S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]环丙烷酰胺； (5S)-5-(吗啉-4-基甲基)-1-(4-{3-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)吡咯烷-2-酮； (5S)-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(2-氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(3-氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)吡咯烷-2-酮； 3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-硫酮； (5S)-5-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-甲基苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(硫代吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(3，5-二氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-氟苯基)(甲基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 4-(4-氯苄基)-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-(环己基甲基)-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (5S)-5-{[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (4R)-4-{[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (5S)-5-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (4R)-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-4-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (5S)-5-[(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基]-1-{4-[3-(1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)丁氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-3，3-二甲基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]-3，3-二甲基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3，3-二甲基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(二苄基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(氨基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； N-[((2S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]乙酰胺； 1-{4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-[4-(3-八氢喹啉-1(2H)-基丙氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]-3-氟苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)丙氧基]-3-氟苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]-2-氟苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{3，5-二氟-4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)丙氧基]-3，5-二氟苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]-3-甲基苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{3-氟-4-[3-(3-苯基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{3-氟-4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)丙氧基]-3-氟苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{3，5-二氟-4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{3-甲基-4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)丙氧基]-3-甲基苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-(4-{3-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-3-甲基苯基)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基丙氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基丙氧基)-3-氟苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-[4-(3-氮杂环辛烷-1-基丙氧基)-3-氟苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基丙氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]-3-甲基苯基}吡咯烷-2-酮； 5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{3-甲基-4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；和 (5S)-1-{6-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮。
有利地，本发明涉及选自如下的式(I)化合物 (5S)-5-{[(环己基甲基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基}-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环丁基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环戊基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环戊基氨基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(二乙基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(苯氨基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (4R)-4-苄基-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(哌啶-1-基甲基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-((2R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (+)-(5S)-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮； (5S)-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮； (5S)-5-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(硫代吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (4R)-4-(环己基甲基)-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-{[(2R，6S)顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (5S)-5-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； (4R)-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-4-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (5S)-1-{4-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)丁氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-3，3-二甲基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3，3-二甲基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-{3，5-二氟-4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基丙氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；和 (5S)-1-{6-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮。
根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式(I)化合物能够生成的有治疗活性、无毒性的酸盐形式。
游离形式作为碱存在的式(I)化合物的酸加成盐可以如下得到，将游离碱用适当的酸处理，例如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸等。
反之，所述盐形式用适当的碱处理可以转化为游离形式。
式(I)化合物和它们的盐可以是溶剂化物的形式，这也包括在本发明的范围内。这类溶剂化物例如包括水合物、醇合物等。
很多式(I)化合物和有些它们的中间体在它们的结构中具有至少一个立体中心。这些立体中心可以存在R或S构型，所述R和S符号的使用符合Pure Appl.Chem.1976，45，11-30所述规则。
本发明也涉及式(I)化合物的所有立体异构形式，例如对映体和非对映体形式或其混合物(包括所有可能的立体异构体混合物)。
关于本发明，对于化合物的称谓打算涵盖化合物的每种可能的异构形式和其混合物，具体表示了特定的异构形式除外。
根据本发明的化合物可以存在不同的多晶型。尽管在上式中没有明确指示，不过这类形式也包括在本发明的范围内。
本发明在其范围内也包括式(I)化合物的前体药物形式和其各种小范围和小组。
本文所用的术语“前体药物”包括体内迅速转化为根据本发明的母体化合物的化合物形式，例如在血液中水解。前体药物是携带在表现它们的药理作用之前被生物转化作用除去的基团的化合物。这类基团包括体内容易从携带它的化合物上裂解的部分，该化合物在裂解后仍然或者成为有药理活性的。代谢上可裂解的基团构成一类本领域技术人员熟知的基团。它们包括但不限于如下基团，例如烷酰基(也就是乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代与取代的碳环芳酰基(例如苯甲酰基、取代的苯甲酰基和1-与2-萘甲酰基)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基-与三乙基-甲硅烷基)、与二羧酸生成的单酯(例如琥珀酰基)、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯、磺酰基、亚磺酰基等。携带代谢上可裂解的基团的化合物的优点是它们可以表现提高了的生物利用度，这是由于代谢上可裂解的基团的存在，赋予母体化合物以增大了的溶解度和/或吸收速率。T.Higuchi and V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery System″，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；“Bioreversible Carriers in Drug Design”，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987。
根据本发明的式(I)化合物可以按照合成有机化学领域技术人员已知的常规方法加以制备。
A.按照一种实施方式中，有些具有通式(I)的化合物可以借助式(II)化合物与式(III)化合物按照下列方程的反应加以制备
其中R1是氢；R3是氢、氟或氯；Y1是碘或溴；R2a、R2b、R4、R5、A1、A2和L1具有如上式I化合物所述相同的定义。
该反应可以如下进行，使用催化剂，例如碘化铜或乙酸钯，所述催化剂与配体缔合，例如1，2-二胺(例如反式-1，2-二氨基环己烷)、膦(例如1，1’-双(二苯膦基)二茂铁或2-(二环己膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯)或氨基酸(例如甘氨酸)，在溶剂中(例如二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或甲苯)，在碱的存在下(例如磷酸钾或叔丁醇钠)，在25℃至120℃的温度下，在惰性气氛下(氩或氮)。
作为替代选择，该反应可以按照Klapars A.等人在J.Am.Chem.Soc.2002，124，7421中所述方法进行。
式(II)化合物可以是商业上可获得的或者按照任意一种下列方法制备。
(A.1)式(II)化合物，其中A1是CH；R4是-O-(CH2)t-NR7aR7b；R5是氢、羟基或C1-4烷氧基；R1、R3和Y1具有上述相同定义，可以借助式(IV)化合物与式HNR7aR7b胺按照下列方程的反应加以制备
其中R4a是-O-(CH2)t-Cl，R5a是氢、羟基或C1-4烷氧基，t、R7a和R7b具有如上式(I)化合物所述相同的定义。
该反应可以如下进行，在碱的存在下，例如三乙胺或碳酸钾，在作为溶剂的乙腈或丙酮中，或者按照本领域技术人员已知的任意常规方法。
(A.2)与之相似，式(II)化合物，其中A1是CH；R4是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基；R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b；R1、R3和Y1具有上述相同定义，可以借助式(IV)化合物与式HNR8aR8b胺按照下列方程的反应加以制备
其中R4a是氢、氟、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基，R5a是-O-(CH2)w-Cl，w、R8a和R8b具有如上式(I)化合物所述相同的定义。
式(IV)化合物可以是商业上可获得的或者可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法制备。
(A.3)式(II)化合物，其中A1是N；R1是氢；R3是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4是-O-(CH2)t-NR7aR7b；R5是氢或C1-4烷氧基，可以借助式(V)化合物与式HO-(CH2)t-NR7aR7b醇按照下列方程的反应加以制备
其中R4b是卤素，优选溴或碘，R5b是氢或C1-4烷氧基，t、R7a和R7b是如上式(I)化合物所定义的。
该反应可以如下进行，在碱的存在下，例如叔丁醇钾、碳酸铯或氢化钠，在溶剂中，例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃，在钯类或铜类催化剂的存在下，按照Penning等人在J.Med.Chem.2000，43，721中所述方法。
(A.4)与之相似，式(II)化合物，其中A1是N；R1是氢；R3是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b，可以借助式(V)化合物与式HO-(CH2)w-NR8aR8b醇按照下列方程的反应加以制备，其中R4b是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R5b是氟、氯或溴；w、R8a和R8b具有如上式(I)化合物所述相同的定义。
该反应可以如下进行，在碱的存在下，例如叔丁醇钾，在溶剂中，例如四氢呋喃，在25℃至120℃的温度下，或者按照Westland，R.D.等人在J.Med.Chem.1973，16，319中所述方法。
式(V)化合物是商业上可获得的或者可以按照本领域技术人员已知的常规方法制备。
式(III)化合物可以是商业上可获得的或者按照任意一种下列方法制备。
(A.5)式(III)化合物，其中R2a是-(CH2)r-NR6aR6b，R2b是氢，可以借助式(VI)化合物与式HNR6aR6b胺按照下列方程的反应加以制备
其中R10是-(CH2)r-R11，R11是离去基团，L1、A2、R6a和R6b具有如上式(I)化合物相同的定义。
本发明所用的术语“离去基团”具有本领域技术人员已知的含义，参见“Advanced Organic Chemistryreactions，mechanisms andstructure-Third Edition by Jerry March，John Wiley and Sons Ed.；1985page 179”。
离去基团的实例是磺酸酯，例如甲基磺酸酯，和卤素，例如氯、溴或碘。
本文所用的术语“磺酸酯”代表式-O-SO2-Re基团，其中Re是如上说明所定义的C1-4烷基或芳基。
该反应可以按照Kenda，B.等人在J.Med.Chem.2004，47，530中所述方法或者按照本领域技术人员已知的任意常规方法进行。
式HNR6aR6b胺可以是商业上可获得的或者可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法制备。
(A.6)式(III)化合物，其中R2a是-(CH2)r-OH，r等于1或2，R2b是氢，可以借助式(VI)化合物的还原作用得到，其中R10是-(CH2)r-1-COOR12，R12是氢或C1-4烷基。该还原作用可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法进行。
(A.7)式(III)化合物，其中R2a是-(CH2)r-R13，R13是芳基、杂芳基或可选被芳基取代的C1-8烷基，可以借助式(VI)化合物与式R13MgXi或(R13)2CuLi有机金属试剂按照下列方程的反应加以制备
其中R10是-(CH2)r-R11，Xi是氯、溴或碘，R13是芳基、杂芳基或可选被芳基取代的C1-8烷基，R11、R2b、L1和A2是如上说明所定义的。
该反应可以按照Occhiato，E.G.等人在J.Org.Chem.2005，70，4542中所述方法或者按照本领域技术人员已知的任意其他常规方法进行。
(A.8)式(III)化合物，其中R2a和R2b连接在一起构成C2-6亚烷基，一个亚甲基被氮原子代替，所述氮原子被C1-8烷基、芳基烷基或酰基取代，可以按照Cignarella，G.等人在J.Heterocycl.Chem.1993，30，1357中所述方法、Smith，Paul W.等人在J.Med.Chem.1995，38，3772中所述方法或者按照本领域技术人员已知的任意常规方法制备。
(A.9)式(III)化合物，其中A2是O，L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-，v＝1，可以借助相应的式(VII)氨基醇按照下列方程的环化作用得到
该反应可以如下进行，在碳酸双-三氯甲基酯(或三光气)的存在下，按照Ding，K.等人在Tetrahedron Lett.2004，45，1027中所述方法；或者在碳酸二乙基酯的存在下，按照Tomioka，K.在Tetrahedron 1993，49，1891中所述方法；或者按照本领域技术人员已知的任意其他常规方法。
式(VII)化合物是商业上可获得的或者可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法制备。
(A.10)式(III)化合物，其中A2是O，L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-，v＝0，m＝1，可以利用Davies，S.B.等人在Tetrahedron Asym.2002，13，647中所述工艺得到。
(A.11)式(III)化合物，其中A2是O，L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-，v＝0，R2a和R2b是如通式(I)所定义的，可以借助相应的式(VIIa)氨基酸或氨基酯按照下列方程的环化作用得到，其中R是氢或C1-4烷基
该反应可以按照Lopez-Garcia，M.等人在J.Org.Chem 2003，2，648中所述方法或者按照本领域技术人员已知的任意其他常规方法进行。
式(VIIa)化合物是商业上可获得的或者可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法，从相应的硝基酯借助硝基的氢解作用加以制备。
B.按照另一种实施方式，有些通式(I)化合物，其中A1是CH、R4是-O-(CH2)t-NR7aR7b，R5是氢或C1-4烷氧基，R1、R2a、R2b、L1、A2和R3具有如上式(I)化合物的说明相同的定义，可以借助式(VIII)化合物与式HNR7aR7b胺按照下列方程的反应加以制备
其中R4c是-O-(CH2)t-Cl，R5c是氢或C1-4烷氧基，t、R7a和R7b具有如上式(I)化合物相同的定义。
该反应可以如下进行，在碱的存在下，例如三乙胺或碳酸钾，在作为溶剂的例如乙腈或丙酮中。该反应也可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法进行。
式(VIII)化合物，其中R4c是-O-(CH2)t-Cl，R5c是氢或C1-4烷氧基，可以借助式(VIII)化合物、其中R4c是羟基与式Cl-(CH2)t-Br二卤代烷按照下列方程的反应加以制备
该反应可以如下进行，在碱的存在下，例如碳酸钾，在溶剂中，例如丙酮或乙腈，在50℃至100℃的温度下，按照Walsh等人在J.Med.Chem.1989，32，105中所述方法。
与之相似，式(I)化合物，其中A1是CH，R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b，R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R1、R2a、R2b、L1、A2和R3具有如上式(I)化合物相同的定义，可以按照下列方程制备
其中R4c是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R5c是-O-(CH2)w-Cl，w、R8a和R8b具有如上式(I)化合物相同的定义。
C.按照另一种实施方式，有些具有通式(I)的化合物，其中A1是N，R1是氢，R3是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R4是-O-(CH2)t-NR7aR7b，R5是氢或C1-4烷氧基，可以借助式(IX)化合物与式HO-(CH2)t-NR7aR7b醇按照下列方程的反应加以制备
其中R4d是卤素，优选溴或碘，R5d是氢或C1-4烷氧基，t、R7a和R7b具有如上式I化合物所述相同的定义。
该反应可以如下进行，在碱的存在下，例如叔丁醇钾、碳酸铯或氢化钠，在溶剂中，例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃，在钯类或铜类催化剂的存在下，按照Penning等人在J.Med.Chem.2000，43，721中所述方法。
与之相似，式(I)化合物，其中A1是N，R1是氢，R3是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b，可以借助式(IX)化合物与式HO-(CH2)w-NR8aR8b醇的反应加以制备，其中R4d是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R5d是卤素，优选氟、氯或溴，w、R8a和R8b具有如上式(I)化合物所述相同的定义。
该反应可以如下进行，在碱的存在下，例如叔丁醇钾，在溶剂中，例如四氢呋喃，在25℃至120℃的温度下，或者按照Westland，R.D.等人在J.Med.Chem.1973，16，319中和Penning等人在J.Med.Chem.2000，43，721中所述方法。
D.按照另一种实施方式，有些通式(I)化合物，其中R2a是被羟基取代的C1-8烷基，可以从相应的式(X)化合物制备
其中R1、R3、R2b、R4、R5和A2是如上说明所定义的，R14是-COOR15或被-COOR15取代的C1-7烷基，R15是氢或C1-4烷基，按照Kenda，B.等人在J.Med.Chem.2004，47，530中所述方法或者本领域技术人员已知的任意其他常规方法。
在一种具体的实施方式中，有些式(I)化合物，其中R2a是-(CH2)r-OH，r等于1或2，R2b是氢，R1是氢或氟，R3是氢、氟或氯，可以借助式(X)化合物的还原作用得到
其中R14是-(CH2)r-1-COOR15，R15是氢或C1-4烷基。该还原作用可以如下进行，使用还原剂，例如硼氢化锂，在溶剂中，例如四氢呋喃或甲醇，在25℃至80℃的温度下，或者按照Xi，N.等人在Bioorg.Med.Chem Lett.2004，14，2905中所述方法或者按照本领域技术人员已知的任意常规方法。
式(X)化合物可以按照A段关于式(I)化合物所述方法制备。
式(X)化合物，其中r等于1，也可以借助式(II)化合物，其中Y1是NH2，R1、R3、R4和R5是如上说明所定义的，与式(XI)化合物，其中R16是氢或C1-4烷基，按照下列方程反应
或者按照本领域技术人员已知的任意常规方法加以制备。
E.按照另一种实施方式，有些通式(I)化合物，其中A2是O，L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-，v＝1，可以借助相应的式(XII)氨基醇按照下列方程的环化作用得到，其中R1、R3、R2a、R2b、R4、R5、R9a和R9b是如上说明所定义的
该反应可以如下进行，在碳酸双-三氯甲基酯(或三光气)的存在下，按照Ding，K.等人在Tetrahedron Lett.2004，45，1027中所述方法；或者按照本领域技术人员已知的任意其他常规方法。
式(XII)化合物，其中R1、R3和R4不同于卤素，可以借助式(II)化合物与式(XIII)化合物按照下列方程的反应得到
其中Y1是卤素，优选碘或溴。
该反应可以如Wolfe，J.P.等人在J.Org.Chem.2000，65，1158中所述方法或者按照本领域技术人员已知的任意其他常规方法进行。
式(XIII)化合物是商业上可获得的或者可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法制备。
F.按照另一种实施方式，有些通式(I)化合物可以借助官能团转化作用加以制备。
(F.1)式(I)化合物，其中R2a是-(CH2)r-NR6aR6b，R6a是C1-8烷基、芳基、芳基烷基或酰基，R6b是C1-8烷基，可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法，借助相应的其中R6b是氢的式(I)化合物的烷基化作用加以制备。
(F.2)式(I)化合物，其中A2是S，可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法，从相应的其中A2是O的式(I)化合物制备。例如，该转化作用可以如下实现，使所述式(I)化合物与2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷杂环丁烷反应，在溶剂中，例如氯仿，或溶剂混合物，例如氯仿或甲苯，在80至120℃的温度下。
(F.3)式(I)化合物，其中R2a是羧基或C1-6-烷基羧基，可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法，借助相应的其中R2a是烷氧基羰基或C1-6-烷基烷氧基羰基的式(I)化合物的水解作用加以制备。
(F.4)式(I)化合物，其中R2a是氨基羰基或C1-6烷基氨基羰基，可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法，通过偶联氨基与其中R2a是羧基或C1-6烷基羧基的式(I)化合物加以制备。
(F.5)式(I)化合物，其中R2a是-NH2或被NH2取代的C1-6-烷基，可以借助相应的其中R2a是-N(CH2-Ph)2或被-N(CH2-Ph)2取代的C1-6-烷基的式(I)化合物的氢解作用加以制备，例如使用氢气氛，在钯碳的存在下，或者按照本领域技术人员已知的任意常规方法。
(F.6)式(I)化合物，其中R2a是酰基氨基或C1-6-烷基酰基氨基，可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法，借助酰氯或羧酸与其中R2a是氨基或C1-6-烷基氨基的式(I)化合物的反应加以制备。
(F.7)式(I)化合物，其中R2a是C1-6烷基脲基，可以从相应的其中R2a是C1-6-烷基氨基的式(I)化合物得到，例如按照本领域技术人员已知的任意常规方法与三光气和第二氨基反应。
G.按照另一种实施方式，有些通式(I)化合物，其中R2a是-(CH2)r-NR6aR6b，可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法，从相应的其中R14是-(CH2)r-Cl的式(I)化合物制备。
在一种具体的实施方式中，本发明涉及式(III)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 A2是氧或硫； R2a是(CH2)r-NR6aR6b； R2b是氢； 或者R2a和R2b连接在一起构成C2-6亚烷基，一个亚甲基可选地被氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-6-烷基芳基或酰基取代； L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z； R6a是氢、C1-8烷基、C1-6-烷基环烷基、C3-8环烷基、酰基、芳基或C1-6-烷基芳基； R6b是氢、C1-4烷基、C1-6-烷基环烷基或C1-6-烷基芳基； 或者R6a和R6b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个卤素或者一个或两个C1-4烷基取代，所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者一个亚甲基可选地被二氧化硫、氧、硫或氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-8烷基或C3-8环烷基取代； R9a是氢或未取代的C1-4烷基； R9b是未取代的C1-4烷基； n是等于0或1的整数； r是等于1或2的整数； v和m独立地是等于0或1的整数； z是0与3之间的整数；和 m和z的至少一个不同于0。
优选地，A2是氧。
在另一种具体的实施方式中，本发明涉及式(X)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 A1是CH、C-卤素或N； A2是氧或硫； R1是氢； R2b是氢； R3是氢、卤素或C1-4烷氧基； R4是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-O-(CH2)t-NR7aR7b； R5是氢或-O-(CH2)w-NR8aR8b； L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z； R7a和R7b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基取代； R8a和R8b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基(所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基)、C1-6烷基羟基、芳基或C1-6烷基芳基取代；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者该亚烷基的一个亚甲基可选地被氮代替，所述氮被C1-4烷基或C3-8环烷基取代； R9a是氢或未取代的C1-4烷基； R9b是未取代的C1-4烷基； R14是-(CH2)r-Cl、-COOR15或被-COOR15取代的C1-7烷基； R15是氢或C1-4烷基； n是等于0或1的整数； r是等于1或2的整数； t和w独立地是2与4之间的整数； v和m独立地是等于0或1的整数； z是0与3之间的整数； 其条件是 m和z的至少一个不同于0；并且 R4是-O-(CH2)t-NR7aR7b，此时R5是氢；和 R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b，此时R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
除非另有指定，式(III)和(X)化合物中优选的R基团、A1、A2和L1是如通式(I)化合物所定义的。
在进一步的方面，本发明涉及式(III)或(X)化合物的用途，用于式(I)化合物的合成。
在一种具体的实施方式中，本发明涉及合成中间体，选自 1-(4-氯丁氧基)-4-碘苯； 1-溴-4-(3-氯丙氧基)-2-氟苯； 5-溴-2-(3-氯丙氧基)-1，3-二氟苯； 4-溴-1-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯； 1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷； 1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶； 1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-4-异丙基哌嗪； 1-环戊基-4-[3-(4-碘苯氧基)丙基]哌嗪； 1-[2-(4-碘苯氧基)乙基]-2-甲基吡咯烷； 1-[3-(3-溴苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷； 1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷； 1-[4-(4-碘苯氧基)丁基]-2-甲基吡咯烷； 1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]-3，5-二甲基哌啶； 1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]十氢喹啉； 1-[3-(4-溴-2-氟苯氧基)丙基]-3，5-二甲基哌啶； 2-[3-(4-溴-2-氟苯氧基)丙基]-2-氮杂螺[5.5]十一烷； 1-[3-(4-溴-3-氟苯氧基)丙基]-3，5-二甲基哌啶； 1-[3-(4-溴-2，6-二氟苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶； 2-[3-(4-溴-2，6-二氟苯氧基)丙基]-2-氮杂螺[5.5]十一烷； 1-[3-(4-溴-2-甲基苯氧基)丙基]-3，5-二甲基哌啶； 4-苄基-1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶； 1-[3-(4-溴-2-氟苯氧基)丙基]-3-苯基哌啶； 1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 1-[3-(4-溴-2-氟苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷； 1-[3-(4-溴-2-氟苯氧基)丙基]-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 1-[3-(4-溴-2，6-二氟苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷； 1-[3-(4-溴-2-甲基苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷； 1-[3-(4-溴-2-甲基苯氧基)丙基]-1-氮杂螺[4.4]壬烷； {1-[3-(4-溴-2-甲基苯氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲醇； 1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]氮杂环庚烷； 1-[3-(4-溴-2-氟苯氧基)丙基]氮杂环庚烷； 1-[3-(4-溴-2-氟苯氧基)丙基]氮杂环辛烷； 1-[3-(4-溴-3-甲氧基苯氧基)丙基]氮杂环庚烷； (5S)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5R)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(环己基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环丁基氨基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环戊基氨基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环己基氨基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-氟苄基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(苯氨基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(2-氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(3-氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-氟苯氧基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-甲基苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(3，5-二氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-氟苯基)(甲基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(硫代吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4aS，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}吡咯烷-2-酮； (4R)-4-{[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-[(二苄基氨基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (4S)-4-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁烷-2-酮； 7-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮； 4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮； 4-(4-氯苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮； (5S)-5-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-3，3-二甲基-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5R)-5-{[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮； (5R)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮； [(2S)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯； [1-苄基-3-(硝基甲基)吡咯烷-3-基)乙酸甲基酯； 1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲基酯； 1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲基酯； (1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙基酯； 4-(氯甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 4-(2-氯乙基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮；和 (5S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮。
具体而言，本发明涉及合成中间体，选自 (5S)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5R)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(环己基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环丁基氨基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环戊基氨基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(环己基氨基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-氟苄基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(苯氨基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(2-氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(3-氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4-氟苯氧基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-甲基苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(3，5-二氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(4-氟苯基)(甲基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-(硫代吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮； (5S)-5-[(4aS，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-5-{[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}吡咯烷-2-酮； (4R)-4-{[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-[(二苄基氨基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮； (4R)-4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮； (4S)-4-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁烷-2-酮； 7-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮； 4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮； 4-(4-氯苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮； (5S)-5-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮； (5S)-3，3-二甲基-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮； (5R)-5-{[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮； (5R)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮； [(2S)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯； [1-苄基-3-(硝基甲基)吡咯烷-3-基)乙酸甲基酯； 1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲基酯； 1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲基酯； (1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙基酯； 4-(氯甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 4-(2-氯乙基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮； 2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮；和 (5S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮。
现已发现，根据本发明的式(I)化合物和它们药学上可接受的盐可用于多种医学疾患。
例如，根据本发明的化合物可用于治疗和预防中枢神经系统的疾病或病理条件，包括轻微认知减退、阿尔茨海默氏病、学习与记忆疾患、认知疾患、注意涣散症、注意涣散多动症、帕金森氏病、精神分裂症、痴呆、抑郁、癫痫、癫痫发作、惊厥、睡眠/唤醒与唤起/失眠疾患(例如睡眠过度和嗜眠发作)和/或肥胖。
此外，根据本发明的化合物单独或者与抗癫痫药(AED)的组合可以用于治疗癫痫、癫痫发作或惊厥。从文献已知，H3受体配体与AED的组合可以对功效产生加和性协同效应，并且减少副作用，例如减少失眠、镇静或认知问题。
此外，通式(I)化合物单独或者与组胺H1拮抗剂的组合也可以用于治疗上气道变应性疾患。
在本发明的具体实施方式
中，通式(I)化合物单独或者与毒蕈碱受体配体、特别是毒蕈碱M2拮抗剂的组合可以用于治疗认知疾患、阿尔茨海默氏病和注意涣散多动症。
具体而言，显示NO-供体性质的通式(I)化合物单独或者与一氧化氮(NO)释放剂的组合可以用于治疗认知功能障碍。
通式(I)化合物也可以用于治疗和预防多发性硬化(MS)。
通常，通式(I)化合物可以用于治疗和预防所有类型的认知相关疾患。
在一种实施方式中，通式(I)化合物可以用于治疗和预防疾病中的认知功能障碍，所述疾病例如轻微认知减退、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、唐氏综合征，以及用于治疗注意涣散多动症。
在另一种实施方式中，通式(I)化合物也可以用于治疗和预防精神病学疾患，例如精神分裂症；或者用于治疗进食疾患，例如肥胖；或者用于治疗炎症和疼痛疾患；或者用于治疗焦虑、紧张和抑郁；或者用于治疗心血管疾患，例如心肌梗塞；或者用于治疗和预防多发性硬化(MS)。
疼痛疾患包括神经病性疼痛，例如与糖尿病性神经病有关，疱疹后神经痛；三叉神经痛、创伤后外周神经病、幻肢疼痛、癌症与由抗肿瘤剂治疗诱发的神经病、由与脱髓鞘性疾病有关的神经损伤引起的疼痛(例如多发性硬化)、与HIV有关的神经病、手术后疼痛；角膜疼痛、分娩疼痛(在生产期间或剖腹产术后的疼痛缓解)、内脏疼痛、炎性疼痛(例如与类风湿性关节炎有关)；下背部疼痛/坐骨神经痛；胸管综合征、异常性疼痛(例如纤维肌痛)；与复合型区域疼痛综合征(CRPS)有关的慢性疼痛和慢性肌肉疼痛，例如但不限于与背部痉挛有关。
在一种具体的实施方式中，式(I)化合物可以用于治疗和预防神经病性疼痛。
在一种实施方式中，根据本发明的式(I)化合物可以作为药品使用。
在进一步的实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者包含有效量所述化合物的药物组合物用于制造药品的用途，所述药品用于治疗和预防轻微认知减退、阿尔茨海默氏病、学习与记忆疾患、注意涣散多动症、帕金森氏病、精神分裂症、痴呆、抑郁、癫痫、癫痫发作、惊厥、睡眠/唤醒疾患、认知功能障碍、嗜眠发作、睡眠过度、肥胖、上气道变应性疾患、唐氏综合征、焦虑、紧张、心血管疾患、炎症、疼痛疾患或多发性硬化。
在另一种实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者包含有效量所述化合物的药物组合物用于制造药品的用途，所述药品用于治疗疾病中的认知功能障碍，所述疾病例如轻微认知减退、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、唐氏综合征，以及用于治疗注意涣散多动症。
在一种具体的实施方式中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者包含有效量所述化合物的药物组合物用于制造药品的用途，所述药品用于治疗神经病性疼痛。
本发明的方法包含对患有上述病症或疾患的哺乳动物(优选人)给予根据本发明的化合物，给药量足以减轻或防止该疾患或病症。
化合物适宜地在任意适合的单元剂型中给药，包括但不限于含有3至3000mg活性成分每单元剂型者。
本文所用的术语“治疗”包括治愈性处置和预防性处置。
“治愈”表示治疗疾患或病症的当前症状发作的功效。
“预防”表示疾患或病症发生或复发的防止。
本文所用的术语“认知疾患”表示认知的紊乱，这涵盖感知、学习和推理或者选择性获取、贮存和回忆信息的生理(精神/神经)过程。
本文所用的术语“注意涣散多动症”(ADHD)表示不注意、活动过多、冲动或者它们的组合的问题。就这些被诊断为ADHD的问题而言，它们必须在儿童年龄和发育的正常范围以外。术语“注意涣散症”(ADD)也普遍被用于同一疾患。
本文所用的术语“阿尔茨海默氏病”(AD)表示进行性神经变性疾病，在脑中以异常的纤维丛(淀粉样斑)和缠结的纤维束(神经原纤维缠结)为特征，它们由错位的蛋白质组成。年龄是AD最重要的危险因素；患有该疾病的人数在65岁以上每5年加倍。已经发现有三种基因导致早期发作性(家族性)AD。其他导致淀粉样蛋白过量蓄积的遗传突变与年龄相关性(散发性)AD有关。AD的症状包括记忆丧失、语言退化、精神上操控视觉信息的能力减退、判断力差、精神混乱、不安静和心境波动。最终，AD破坏认知、人格和活动能力。AD的早期症状包括健忘和集中力丧失，因为它们类似于自然的衰老迹象而经常未被察觉。
本文所用的术语“帕金森氏病”(PD)表示一组被称为运动系统疾患的病症，它们是产生多巴胺的脑细胞丢失的结果。PD的四种主要症状是手、臂、腿、颌和面部的震颤或战栗；肢体和躯干的僵硬或强直；运动徐缓或运动缓慢；和姿势不稳定或平衡协调性减退。随着这些症状变得更加突出，患者可能难以行走、谈话或完成其他简单任务。PD经常影响50岁以上的人。PD的早期症状是微妙的和逐渐发生的。在有些人中，疾病进展得比其他人更加快速。随着疾病进展，影响大多数PD患者的摇动或震颤可能开始干扰日常活动。其他症状可以包括抑郁和其他情绪变化；难以吞咽、咀嚼和讲话；排尿问题或便秘；皮肤问题；和睡眠恶化。
本文所用的术语“唐氏综合征”表示染色体异常，通常由第21染色体的多余副本引起。这种综合征通常但不总是导致精神迟滞和其他病症。术语“精神迟滞”表示一般智力功能低于平均水平，伴有有关的适应行为缺陷，发生在18岁以前。
本文所用的术语“轻微认知减退”表示认知减退在正常衰老与早期阿尔茨海默氏病之间的过渡阶段。它具体地表示有记忆减退但是功能良好且不满足痴呆临床标准的个体的临床状态。
本文所用的术语“肥胖”表示体重指数(BMI)大于30kg/m2。
本文所用的术语“痴呆”表示一组牵涉进行性脑功能减退的症状。美国老年医学会把痴呆表示为衰退中的精神活动、尤其记忆的病症。个人在做他或她过去曾经能做的事情时面临问题，象保存支票簿、安全驾驶汽车或者计划一顿饭。他或她将经常在找出正确的词语时面临问题，在一次做过多事情时可能变得困惑。痴呆个人也可能有人格变化，变得有攻击性、妄想或抑郁。
本文所用的术语“精神分裂症”表示一组精神病学疾患，以持续6个月以上的思考、感知、注意、情感、行为和交流紊乱为特征。这种疾病使个人难以区分真实与不真实经历之间的差异、逻辑思考、对其他人具有正常的情绪反应和在社会环境中有正常的行为。
本文所用的术语“焦虑”表示忧虑或恐惧的感觉。焦虑经常伴有身体症状，包括抽搐或战栗、肌肉紧张、头痛、出汗、口干、吞咽困难和/或腹部疼痛。
本文所用的术语“嗜眠发作”表示与不可控制的睡意和频繁的白天睡觉有关的睡眠疾患。
本文所用的术语“抑郁”表示心境的紊乱，以对正常每日活动的兴趣或快乐的丧失为特征。抑郁的人可能感觉“垂头丧气”，每次长达数周、数月甚至数年。有些下列症状可能是抑郁的症状持续性悲哀、忧虑或“失落”的心境；无助、悲观的感觉；内疚、无用、无助的感觉；对曾经享受的爱好和活动的兴趣或快乐的丧失，包括性；体能下降、疲劳、“迟缓”；难以集中、回忆、做决定；失眠、清早唤醒或睡眠过度；食欲和/或体重丧失或超重和体重增加；死亡或自杀的想法；自杀企图；不安静、易怒；对治疗无响应的持续性身体症状，例如头痛、消化疾患和慢性疼痛。
本文所用的术语“癫痫”表示这样一种脑疾患，其中脑中神经细胞或神经元簇有时异常发送信号。在癫痫中，正常的神经元活动方式变得混乱，导致奇怪的感觉、情绪和行为或者有时惊厥、肌肉痉挛和意识丧失。癫痫是一种有很多可能原因的疾患。扰乱正常神经元活动方式的任何原因——丛疾病到脑损伤到异常脑发育——都能引起癫痫。形成癫痫可以因为脑线路异常、被称为神经递质的神经信号发送剂的失衡或者有时是这些因素的组合。患有癫痫发作并不意味着个人患有癫痫。仅当个人已有两次或以上癫痫发作时，他或她才被认为患有癫痫。
本文所用的术语“癫痫发作”表示短暂的行为改变，由脑神经元群的障碍性、同步性和有节律的发射引起。
本文所用的术语“偏头痛”表示以反复头痛发作为特征的疾患，强度、频率和持续时间大不相同。偏头痛的疼痛经常被描述为在头部一个区域中的强烈脉动性或跳动性疼痛。它经常伴有对光和声音的极度敏感、恶心和呕吐。有些个体能够预测偏头痛的发作，因为它有“先兆”，即视觉紊乱，表现为闪光、锯齿形线条或暂时视力丧失。偏头痛的人趋于因缺乏食物或睡眠、暴露于光或者激素不规则(仅限女性)而反复发作。焦虑、紧张或紧张后的放松也能成为诱因。多年以来，科学家们相信偏头痛与头部血管的舒张和收缩有联系。研究人员现在相信偏头痛是由控制脑中某些细胞群活动的基因的遗传性异常所导致的。国际头痛学会(IHS，1988)划分偏头痛的主要类型为有先兆的偏头痛(经典偏头痛)和无先兆的偏头痛(普通偏头痛)。
本文所用的术语“多发性硬化”(MS)是中枢神经系统的慢性疾病，其中在遍及脑或脊髓或此二者的斑块中发生髓磷脂的逐渐破坏，干扰神经途径。随着越来越多的神经受到影响，患者体验到受神经系统控制的功能的进行性干扰，例如视觉、言语、行走、书写和记忆。
本文所用的术语“神经病性疼痛”表示由神经系统损伤或疾病引起的病理性疼痛形式，发生在中枢神经系统损伤之后(中枢性疼痛，例如中风后、脊髓损伤后、截肢术后的幻肢疼痛)或者由外周神经系统损伤所致，例如一种或多种外周神经(例如由神经压迫或神经瘤形成引起的疼痛性外周神经病、三叉神经痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病)。神经病性疼痛可以发源于单一(单神经病)或若干外周神经(多神经病，如糖尿病性多神经病)的功能障碍。神经病性疼痛通常表现为异常的疼痛，可以是自发的或被激发的，由触物感痛组成，例如强烈的、电击样的、完全局限的灼痛，经常伴有重叠的尖锐刺痛成分。这样一种疼痛可以放射至皮区或外周神经区域。其他标志性感觉包括痛觉过敏(夸大了的对正常疼痛刺激的疼痛反应)和异常性疼痛(来自非有害刺激的疼痛)。人们已经区分了若干神经病类型，它们可能共享一些基础性致病机理。三种主要的综合征是1.糖尿病性疼痛性多神经病(对称的、远端下肢感觉紊乱，牵涉自主神经，但是很少牵涉运动神经)；2.疱疹后神经痛(慢性疼痛性病症，其中先前带状疱疹感染的皮疹皮区的灼痛和刺痛持续一个月以上，例如胸皮区)；和3.三叉神经的神经痛或“三叉神经痛”(强烈的、剧烈的单侧疼痛发作，分布于第V颅神经的下颌和上颌分支。引发区域是面、唇或齿龈)。
按照相关领域技术人员已知的方式进行适合于特定适应征的临床试验，和/或一般在临床试验的设计中，当然能够测定在任意上述适应征中的活性。
就治疗疾病而言，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可以采用有效的每日剂量，以药物组合物的形式给药。
因此，本发明的另一种实施方式涉及药物组合物，包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
为了制备根据本发明的药物组合物，按照技术人员已知的常规药物混合技术，将一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药物稀释剂或载体充分混合。
适合的稀释剂和载体可以采取多种形式，这依赖于所需的给药途径，例如口服、直肠、肠胃外或鼻内。
包含根据本发明的化合物的药物组合物例如可以被口服或肠胃外给药，也就是静脉内、肌内或皮下、鞘内、吸入或鼻内。
适合于口服给药的药物组合物可以是固体或液体，例如可以是片剂、丸剂、锭剂、明胶胶囊剂、溶液、糖浆、口香糖等形式。
为此，可以将活性成分与惰性稀释剂或药学上可接受的无毒载体混合，例如淀粉或乳糖。可选地，这些药物组合物还可以含有粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；崩解剂，例如藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；滑利剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；着色剂或矫味剂，例如薄荷或水杨酸甲酯。
本发明也涵盖能够以受控制的方式释放活性物质的组合物。能够用于肠胃外给药的药物组合物是常规剂型，例如水性或油性溶液或悬液，一般包含在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料小瓶或输注容器内。
除了活性成分以外，这些溶液或悬液还可以可选地含有无菌稀释剂，例如注射用水、生理盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、枸橼酸盐或磷酸盐；和调节渗透压浓度的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。
这些药物剂型是利用药师惯用的方法制备的。
活性成分在药物组合物中的量可以落在宽泛的浓度范围内，这依赖于多种因素，例如患者的性别、年龄、体重和体格条件以及给药的方法。因而，式(I)化合物在口服给药组合物中的量为至少0.5重量％，可以高达80重量％，关于组合物的总重量而言。
就优选的口服组合物而言，每日剂量在3至3000毫克(mg)式(I)化合物的范围内。
在肠胃外给药组合物中，式(I)化合物的含量为至少0.5重量％，可以高达33重量％，关于组合物的总重量而言。就优选的肠胃外组合物而言，剂量单位在3mg至3000mg式(I)化合物的范围内。
每日剂量可以落在宽泛的式(I)化合物剂量单位范围内，一般为3至3000mg。不过，应当理解，可以根据个体需要调整具体剂量至特定情况，这由医师来决定。
下列实施例仅供例证，它们既不打算也不应当被解释为以任意方式限制本发明。本领域技术人员将领会到，下列实施例可以作例行变化和修饰，不会超出本发明的精神或范围。
实施例中除非另有指定，化合物的特征鉴别是按照下列方法进行的 记录NMR光谱的仪器是BRUKER AC 250 Fourier TransformNMR光谱计，装有Aspect 3000计算机和5mm1H/13C双探针头，或者BRUKER DRX 400FT NMR，装有SG Indigo2计算机和5mm反几何学1H/13C/15N三探针头。在d6-二甲基亚砜(或d3-氯仿)溶液中研究化合物，探针温度为313K或300K，浓度为20mg/ml。将仪器锁定在d6-二甲基亚砜(或d3-氯仿)的氘信号上。化学位移以采取TMS(四甲基硅烷)作为内标向低磁场的ppm给出。
利用下列系统之一进行HPLC分析 -Agilent 1100系列HPLC系统，安装有INERTSIL ODS 3 C18，DP 5μm，250X 4.6mm柱。梯度系统在6分钟内从100％溶剂A(乙腈，水，磷酸(5/95/0.001，v/v/v))至100％溶剂B(乙腈，水，磷酸(95/5/0.001，v/v/v))，保持100％B达4分钟。流速设置在2.5ml/min。在35℃下进行色谱。
-HP 1090系列HPLC系统，安装有HPLC Waters Symetry C18，250X 4.6mm柱。梯度系统在10分钟内从100％溶剂A(甲醇，水，磷酸(15/85/0.001M，v/v/M))至100％溶剂B(甲醇，水，磷酸(85/15/0.001M，v/v/M))，保持100％B达10分钟。流速设置在1ml/min。在40℃下进行色谱。
如下进行LC/MS模式质谱测量 HPLC条件 利用WATERS Alliance HPLC系统进行分析，安装有INERTSILODS 3，DP 5μm，250×4.6mm柱。
梯度系统在7分钟内从100％溶剂A(乙腈，水，TFA(10/90/0.1，v/v/v))至100％溶剂B(乙腈，水，TFA(90/10/0.1，v/v/v))，保持100％B达4分钟。流速设置在2.5ml/min，在API光源之前使用1/25的狭缝。
MS条件 将样本溶于乙腈/水70/30，v/v，浓度为约250μg/ml。利用FINNIGAN LCQ离子阱质谱计进行API光谱(+或-)。APCI光源运转在450℃下，毛细管加热器运转在160℃下。ESI光源运转在3.5kV下，毛细管加热器运转在210℃下。
如下进行DIP/EI模式质谱测量在5分钟内将探针从50℃加热至250℃，使样本气化。利用FINNIGAN TSQ 700串连四极质谱计记录EI(电子撞击)光谱。光源温度设置在150℃。
利用气相色谱3400型(Varian)在TSQ 700串联四极质谱计(Finnigan MAT)上以GC/MS方式进行质谱测量，仪器安装有来自J&W Scientific的狭缝/无狭缝注射器和DB-5MS融合二氧化硅柱(15m×0.25mm I.D.，1μm)。使用氦(纯度99.999％)作为载气。分别在290和250℃下操作注射器(CTC A200S自动进样器)和转移管线。以无狭缝方式注射样品(1μl)，烘箱温度编程如下50℃达5min，增加至280℃(23℃/min)，保持10min。以电子撞击(EI)或化学电离(CI/CH4)方式操作TSQ 700质谱计(质量范围33-800，扫描时间1.00秒)。光源温度设置在150℃。
在Perkin-Elmer 341偏振计上记录比旋度。在589nm下，在25℃1％甲醇溶液中记录旋光度。
在Büchi 535或545Tottoli型熔点计上测定熔点，未经校正，或者在Perkin Elmer DSC 7上测定起始温度。
在硅胶60Merck上进行制备型色谱分离，粒径15-40μm，参照为1.15111.9025，采用Novasep轴压缩柱(80mm i.d.)，流速在70与150ml/min之间。硅胶和溶剂混合物的量如具体工艺所述。
在DAICEL Chiralpak AD 20μm，100×500mm上进行制备型手性色谱分离，采用室内用仪器和低级醇与C5至C8直链、支链或环状烷烃的不同混合物，流速±350ml/min。溶剂混合物如具体工艺所述。
实施例1.(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮48的合成。

1.1.1-(3-氯丙氧基)-4-碘苯a3的合成。
将碳酸钾(6.3g，45.4mmol，2eq)加入到4-碘苯酚a1(5g，22.7mmol，1eq)的丙酮(200ml)溶液中，然后加入1-溴-3-氯丙烷a2(2.2ml，22.7mmol，1eq)，将混合物在回流下加热过夜。然后在真空中除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤两次，然后水层用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到6.6g 1-(3-氯丙氧基)-4-碘苯a3，为无色的油。
收率98％。
GC-MS(M+.)296/297。
按照相同方法可以得到1-(4-氯丁氧基)-4-碘苯a52。
GC-MS(M+.)310/312。
1.2.1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷a5的合成。
将2-甲基吡咯烷a4(2g，23mmol，2eq)加入到1-(3-氯丙氧基)-4-碘苯a3(3.48g，11.7mmol，1eq)、碳酸钾(3.24g，23mmol，2eq)与碘化钠(0.035g，0.23mmol，0.02eq)的乙腈(120ml)悬液中，将混合物在回流下加热过夜。然后在真空中除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到3.65g黄色的油。该油经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨98/2/0.2)，得到2.57g 1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷a5，为黄色的油。
收率80％。
LC-MS(MH+)346。
按照相同方法可以合成下列化合物 1.3.式(III)吡咯烷-2-酮衍生物的合成。
1.3.1.(5S)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮a15的合成。

将哌啶a14(0.7g，8.3mmol，1.5eq)加入到[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯a13(1.5g，5.56mmol，1eq)与碳酸钾(1.5g，11.1mmol，2eq)的乙腈(50ml)溶液中，将混合物在回流下搅拌过夜。过滤碳酸钾，在真空中除去溶剂。将残余物溶于少量二氯甲烷，然后有机层经过声波处理，加热沉淀出白色固体，过滤。在真空中浓缩液相，得到1g(5S)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮a15，为黄色的油。
收率100％。
LC-MS(MH+)183。
按照相同方法可以在适合的溶剂中合成下列化合物 化合物a20经过硅胶色谱处理(二氯甲烷/甲醇/氨95/4.5/0.5)，得到化合物a21和a22。
1.3.2.4-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁烷-2-酮a42的合成。

1.3.2.a.[(2S)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯a41的合成。
在0℃下，将(4S)-4-(羟基甲基)氮杂环丁烷-2-酮a39(0.41g，4.6mmol，1eq)和N-甲基咪唑(1.1ml，14mmol，3.5eq)溶于二甲基甲酰胺(5ml)。滴加对-甲苯磺酰氯a40(0.85g，4.4mmol，4eq)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液。2h后，加入二乙醚和水。分离有机相，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到0.27g粗的[(2S)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯a41。
收率26％。
LC-MS(MH+)256。
1.3.2.b.(4S)-4-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁烷-2-酮a42的合成。
将[(2S)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯a41(0.23g，0.9mol，1eq)、碳酸钾(0.25g，1.8mmol，2eq)与哌啶a14(0.15ml，1.5mmol，1.6eq)的混合物在乙腈(5ml)中回流4h。然后浓缩反应混合物，将残余物溶于乙醚，过滤，浓缩，得到0.17g(4S)-4-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁烷-2-酮a42。
收率100％。
LC-MS(MH+)169。
1.3.3.7-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮a47的合成。

1.3.3.a.甲基(1-苄基亚吡咯烷-3-基)乙酸酯a45的合成。
将1-苄基吡咯烷-3-酮a43(8.75g，50mmol，1eq)溶于甲苯(100ml)。加入甲基(三苯基亚磷烷基)乙酸酯a44(18.4g，55mmol，1.1eq)，混合物回流60h。然后过滤冷的悬液，浓缩滤液至干。粗产物经过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷10/90)，得到7.2g纯的甲基(1-苄基亚吡咯烷-3-基)乙酸酯a45。
收率61％。
LC-MS(MH+)232。
1.3.3.b.甲基[1-苄基-3-(硝基甲基)吡咯烷-3-基]乙酸酯a46的合成。
将甲基(1-苄基亚吡咯烷-3-基)乙酸酯a45(3g，1.2mmol，1eq)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU，0.7g，4.6mmol，3.8eq)的硝基甲烷(30ml)溶液回流30h。在真空中浓缩溶液，所得油经过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷30/70)，得到3.7g甲基[1-苄基-3-(硝基甲基)吡咯烷-3-基]乙酸酯a46，为黑色的油。
收率100％。
LC-MS(MH+)293。
1.3.3.c.7-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮a47的合成。
在40psi氢压下，将甲基[1-苄基-3-(硝基甲基)吡咯烷-3-基]乙酸酯a46(3.3g，1.1mmol，1eq)与阮内镍(1g，50％水悬液)的乙醇(200ml)悬液在30℃Parr瓶中摇动24h。然后通过Celite过滤反应混合物，浓缩滤液，得到1.8g 7-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮a47，为褐色的油。
收率60％。
LC-MS(MH+)231。
1.3.4.基本上光学纯的(4R)-与(4S)-4-丙基吡咯烷-2-酮a59和a60的合成。

借助液相色谱在

AD柱(100×500mm；丙醇/乙醇/己烷/DEA 8/2/90/0.1)上分离343g 4-丙基吡咯烷-2-酮a58，得到146.0g(4R)-4-丙基吡咯烷-2-酮a59和150.4g(4S)-4-丙基吡咯烷-2-酮a60。
(4R)-4-丙基吡咯烷-2-酮a59 收率42.5％。
手性HPLC(n-丙醇/乙醇80/20)保留时间＝7.81分钟。
αD+2.33°。
(4S)-4-丙基吡咯烷-2-酮a60 收率43％。
手性HPLC(n-丙醇/乙醇80/20)保留时间＝6.65分钟。
αD-2.16°。
1.3.5.4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮a92的合成。

1.3.5.a.4-(羟基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮a90的合成。
将碳酸钠(4.23g，339mmol，3.35eq)加入到2-氨基丙烷-1，3-二醇a88(1.04g，11.4mmol，1eq)的水(18ml)溶液中，然后逐份加入三光气a89(1.13g，3.8mmol，0.33eq)，将混合物在室温下搅拌4小时。将水性混合物用二氯甲烷洗涤(2×10ml)，用1N盐酸溶液处理。然后加入乙醇，在真空中除去溶剂。将残留的白色固体溶于热乙醇，冷却，过滤，在真空中干燥，得到4-(羟基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮a90。
收率98％。
LC-MS(MH+)118。
1.3.5.b.(2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯a91的合成。
将N-甲基咪唑(360ml，4.5mmol，1.5eq)加入到经过冷却的4-(羟基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮a90(0.35g，3mmol，1eq)的二氯甲烷(20ml)悬液中。然后滴加对-甲苯磺酰氯a40(0.63g，3.3mmol，1.1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌5小时，然后在室温下搅拌24小时。然后将混合物在剧烈搅拌下用0.5ml水淬灭，溶于氯仿(100ml)。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25ml)、1N盐酸溶液(2×25ml)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中浓缩有机层，得到0.61g(2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯a91，为白色固体。
收率75％。
LC-MS(MH+)272。
1.3.5.c.4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮a92的合成。
将碳酸钾(0.62g，4.5mmol，2eq)和吡咯烷(0.28ml，3.37mmol，1.5eq)加入到(2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯a91(0.62g，2.25mmol，1eq)的乙腈(22ml)溶液中。将混合物在回流下加热过夜。冷却后，过滤混合物，固体用乙腈洗涤。在真空中浓缩乙腈相。将残余物溶于二氯甲烷，加热，过滤，用二氯甲烷洗涤。在真空中浓缩二氯甲烷相，得到0.35g 4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮a92，为黄色的油。
收率92％。
LC-MS(MH+)171。
1.3.6.4-(4-氯苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮a94的合成。

将二异丙基乙基胺(0.78ml，4.5mmol，2.25eq)加入到2-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇a93(0.37g，2mmol，1eq)的二氯甲烷(75ml)溶液中。冷却混合物(冰浴)，加入三光气a89(0.30g，1mmol，0.5eq)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水、0.1N盐酸水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到0.47g 4-(4-氯苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮a94，为黄色的油。该油无需任何进一步纯化即可用于下一步。
收率100％。
LC-MS(MH+)212/214。
按照相同方法可以合成(4R)-4-(环己基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮a95(LC-MS(MH+)184)。
1.3.7.(5S)-5-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮a96的合成。

将二异丙基乙基胺(1.19g，9.19mmol，1.5eq)和[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯a13(2.48g，9.19mmol，1.5eq)加入到硫代吗啉1，1-二氧化物(1.24g，66％纯度，6.07mmol，1eq)的乙腈(14ml)溶液中。将混合物在150℃微波照射下加热6.25小时。然后将残余物溶于水，用二氯甲烷萃取(3×50ml)。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到0.45g黄色固体。然后将水相用氢氧化钠(颗粒)调节至pH～12，用二氯甲烷萃取(3×40ml)。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到另一批0.85g橙色的油。合并两份残余物，经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨96/4/0.4)，得到0.24g(5S)-5-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮a96。
收率17％。
LC-MS(MH+)233。
1.3.8.(5S)-3，3-二甲基-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮a98的合成。

利用Davies S.G.和D.J.Dixon在Tetrahedron Asymmetry(2002)，13，647-658中所述工艺，从(S)-5-羟基甲基-吡咯烷-2-酮得到[(2S)-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯a97(3.8g，20.74mmol，1eq)。
将[(2S)-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯a97(3.8g，20.74mmol，1eq)与哌啶(4.1ml，41.47mmol，2eq)的乙腈(62ml)溶液90℃下加热过夜。在真空中浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷(100ml)。将这种有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到2.7g褐色固体。残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨97∶3∶0.3)，得到1.9g(5S)-3，3-二甲基-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮a98，为米色固体。
收率43％。
LC-MS(MH+)211。
按照相同方法可以合成下列化合物 1.4(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮48的合成。
将1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷a5(0.245g，0.71mmol，1eq)的二噁烷(4ml)悬液、磷酸钾(0.3g，1.42mmol，2eq)、碘化铜(0.001g，0.007mmol，1mol％)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.008g，0.07mmol，10mol％)和(5S)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮a15(0.155g，0.85mmol，1.2eq)置于氩气氛下密封的试管中，在110℃下加热直至反应完成。将混合物用二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钠溶液洗涤两次。有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到279mg褐色的油。该油经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙醇/氨95/5/0.5)，得到130mg的(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮48，为粉红色油。
收率46％。
LC-MS(MH+)400。
按照相同方法可以合成化合物1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、46、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、74、75、78、79、80、81、82、83、84、85、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111和112。
实施例2.(5S)-5-{[(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮3的合成。

将(溴甲基)环丙烷a48(47μl，0.48mmol，2.1eq)加入到(5S)-5-{[(环己基甲基)氨基]甲基}-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮2的乙腈(4ml)溶液中，然后加入碳酸铯(150mg，0.46mmol，2eq)和碘化钾(8mg，0.05mmol，0.2eq)，将混合物在50℃下加热24h。过滤沉淀，在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液洗涤。水层然后用二氯甲烷萃取，有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到109mg黄色的油。该油经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨92/8/0.8)，得到47mg(5S)-5-{[(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮3，为黄色的油。
收率42％。
LC-MS(MH+)482。
实施例3.(5S)-5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-硫酮21的合成。

将(5S)-5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮20(0.1g，0.24mmol，1eq)溶于氯仿(5ml)，加入2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷杂环丁烷2，4-二硫化物a49(Lawesson试剂，0.05g，0.12mmol，0.5eq)。加入甲苯(5ml)，混合物回流6h。然后加入水，相分离后，有机层经硫酸镁干燥，浓缩，得到0.2g粗产物。硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨94/6/0.6)得到0.05g纯的(5S)-5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-硫酮21。
收率35％。
LC-MS(MH+)430。
按照相同方法可以合成(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-硫酮86。
实施例4.4-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮44的合成。

4.1.甲基1-(4-羟基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸酯a51的合成。
将催化量的浓硫酸加入到1-(4-羟基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸a50(3.7g，16.7mmol，1eq)的甲醇(100ml)溶液中，混合物在回流下加热过夜。然后在真空下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到3.5g甲基1-(4-羟基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸酯a51。
收率89％。
LC-MS(MH+)236。
4.2.1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲基酯a53的合成。
将甲基1-(4-羟基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸酯a51(3.48g，14.8mmol，1eq)、碳酸钾(4g，29.6mmol，2eq)与1-溴-3-氯丙烷a2(1.6ml，16.2mmol，1.1eq)在丙酮(80ml)中的混合物在回流下搅拌过夜。在真空下浓缩混合物，然后将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到2.3g 1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲基酯a53，为黄色的油。
收率50％。
LC-MS(MH+)312/314。
4.3.1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲基酯a54的合成。
将2-甲基吡咯烷a4(0.66g，7.76mmol，1.1eq)加入到1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲基酯a53(2.2g，7.05mmol，1eq)、碳酸钾(1.94g，14.1mmol，2eq)与碘化钠(0.2g，1.41mmol，0.2eq)的乙腈(70ml)悬液中。将混合物在回流下搅拌1至2天。过滤出碳酸钾，在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到2.6g黑色的油。该油经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨97/3/0.3)，得到1.2g 1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲基酯a54，为黄色的油。
收率48％。
LC-MS(MH+)361。
按照相同方法可以合成(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙基酯a55。按照实施例1.3所述条件，从1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷a5和乙基(5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸酯得到化合物a55。
LC-MS(MH+)389。
4.4.4-(羟基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮72的合成。
将硼氢化锂(0.1g，4.92mmol，1.8eq)加入到1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲基酯a54(0.99g，2.73mmol，1eq)在四氢呋喃(20ml)与甲醇(0.35ml)中的溶液中。将混合物在75℃下搅拌1h，然后冷却至0℃，加入1M盐酸。然后加入2M氢氧化钠溶液达到pH 10。水层用乙酸乙酯萃取两次，然后有机层经硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到0.79g 4-(羟基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮72，为无色的油。
收率88％ LC-MS(MH+)333。
按照相同方法可以合成4-(2-羟基乙基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮73。
LC-MS(MH+)347。
4.5.4-(氯甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮a56的合成。
将亚硫酰氯(0.24ml，3.25mmol，1.5eq)加入到冷的4-(羟基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮72(0.78g，2.16mmol，1eq)与三乙胺(0.3ml，2.16mmol，1eq)的二氯甲烷(30ml)溶液中。使混合物升温至室温，搅拌过夜。溶液用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机层经硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到0.54g 4-(氯甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮a56，为深红色油。
收率71％。
LC-MS(MH+)351/353。
按照相同方法合成4-(2-氯乙基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮a57。
LC-MS(MH+)365/367。
4.6.4-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮44的合成。
将4-(氯甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮a56(0.26g，0.74mmol，1eq)、碳酸钾(0.4g，2.96mmol，4eq)、1-环戊基哌嗪a58(0.34g，2.22mmol，3eq)与催化量碘化钠在乙腈(20ml)中的混合物在回流下搅拌4天。过滤碳酸钾，在真空下浓缩混合物，然后将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机层经硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到0.17g粗产物。该产物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨94/6/0.6)，得到0.052g 4-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮44，为橙色的油。
收率15％。
LC-MS(MH+)469。
按照相同方法可以合成化合物45和47。
实施例5.7-乙酰基-2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮76的合成。

5.1.2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮a101的合成。
向7-苄基-2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮71(0.65g，1.45mmol，1eq)的甲醇(25ml)溶液加入10％披钯碳(0.169g)和5N盐酸水溶液(0.5ml，2.5mmol，1.72eq)。将混合物在氢压(40psi)和室温下搅拌过夜。然后加入新鲜的催化剂，将混合物在氢和60℃下搅拌另外5小时。过滤混合物，浓缩，得到0.89g粗产物，经过硅胶色谱纯化，得到0.5g 2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮a101。
收率96％。
LC-MS(MH+)358。
5.2.7-乙酰基-2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮76的合成。
向2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮a101(0.17g，0.47mmol，1eq)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三乙胺(0.1ml，0.07g，0.72mmol，1.5eq)和乙酰氯(0.045g，0.57mmol，1.2eq)的二氯甲烷(1ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到0.14g粗产物。残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨95∶5∶0.5)，得到0.023g 7-乙酰基-2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮76。
收率12％。
LC-MS(MH+)400。
实施例6.N-(环己基甲基)-N-[((2S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]环丙烷酰胺77的合成。

将三乙胺(0.13ml，0.93mmol，2eq)加入到环丙烷羧酸(40mg，0.47mmol，1eq)与(5S)-5-{[(环己基甲基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮1(200mg，0.47mmol，1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中。混合物用冰浴冷却。加入1-羟基苯并三唑(12mg，0.093mmol，0.2eq)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(99mg，0.52mmol，1.1eq)。将混合物在室温下搅拌5小时，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到0.246g黄色的油，经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨96/4/0.4)，得到0.135g N-(环己基甲基)-N-[((2S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]环丙烷酰胺77，为黄色漆状物。
收率58％。
LC-MS(MH+)496。
实施例7.N-[((2S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]乙酰胺114的合成。

7.1.(5S)-5-(氨基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮113的合成。
将披氢氧化钯碳加入到(5S)-5-[(二苄基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮112(0.377g，0.74mmol，1eq)的甲醇(10ml)溶液中。将混合物在室温和氢气氛(45psi)下摇动过夜。混合物经过C盐过夜，在真空下浓缩。将残余物溶于甲醇(10ml)与4滴5N盐酸水溶液的混合物。加入披氢氧化钯碳，再次将混合物在室温和氢气氛(45psi)下摇动过夜。混合物经过C盐过滤，在真空下浓缩，得到0.245g(5S)-5-(氨基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮113，为黄色的油。
收率100％。
LC-MS(MH+)332。
7.2.N-[((2S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]乙酰胺114的合成。
将乙酰氯(0.51ml，0.72mmol，1.2eq)加入到冷却(冰浴)的(5S)-5-(氨基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮113(0.2g，0.6mmol，1eq)的二氯甲烷(12ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到0.158g黄色的油。粗产物经过两次硅胶色谱纯化(第一次梯度二氯甲烷/甲醇/氨100∶0∶0至88∶12∶1.2；第二次二氯甲烷/甲醇/氨80∶20∶2)。
收率22％。
LC-MS(MH+)374。
实施例8.1-{4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮双(三氟乙酸盐)115的合成。

8.1.1-溴-4-(3-氯丙氧基)苯a103的合成。
向4-溴苯酚a102(0.934g，5.4mmol，1eq)与碳酸钾(1.493g，10.8mmol，2eq)的丙酮(40ml)溶液加入1-溴-3-氯丙烷a2(0.8ml，1.27g，8.08mmol，1.5eq)。将混合物在65℃下搅拌过夜。加入1-溴-3-氯丙烷a2(0.1eq)，将混合物在65℃下搅拌另外2小时。过滤反应混合物，用丙酮洗涤，在真空中浓缩，得到1.4g粗的1-溴-4-(3-氯丙氧基)苯a103，无需任何纯化即可直接用于下一步。
GC-MS(M+.)248/250/252。
按照相同方法可以合成下列化合物 8.2.1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶a108的合成。
将1.08M 4-甲基哌啶(0.25ml，0.27mmol，2eq)的二甲基甲酰胺溶液加入到1-溴-4-(3-氯丙氧基)苯a103(0.035g，0.135mmol，1eq)、碳酸盐载体(Argonaute，0.095g，0.27mmol，2eq)与碘化钠(0.4mg，0.003mmol，0.01eq)的二甲基甲酰胺(0.2ml)悬液中。将混合物在80℃下搅拌过夜，过滤，用二甲基甲酰胺洗涤，在真空中浓缩。粗的1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶a108无需任何进一步纯化即可直接用于下一步。
按照相同方法可以合成下列化合物，无需任何进一步纯化即可直接用于下一步 8.3.1-{4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮双(三氟乙酸盐)115的合成。
将0.45M 1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶a108(0.067mmol，1eq)的二甲基甲酰胺(0.15ml)溶液、碳酸铯(44mg，0.13mmol，2eq)、0.263M外-反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.005mmol，0.08eq)的二甲基甲酰胺(0.02ml)溶液和碘化铜(1.33mg，0.007mmol，0.1eq)加入到0.53M(5S)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮a15(0.08mmol，1.2eq)的二甲基甲酰胺(0.15ml)溶液中。将混合物在99℃下搅拌过夜，过滤，浓缩。将残余物溶于二甲基甲酰胺(0.3ml)。加入碳酸铯(44mg，0.13mmol，2eq)、6.7M N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺(0.13mmol，2eq)的二甲基甲酰胺(0.02ml)溶液和碘化铜(6mg，0.018mmol，0.3eq)。将混合物在99℃下搅拌过夜，过滤，用二甲基甲酰胺洗涤，在真空中浓缩。粗产物经过反相色谱纯化(C18柱，乙腈/水/三氟乙酸，梯度)，得到2.7mg1-{4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮双(三氟乙酸盐)115。
收率10％。
LC-MS(MH+)414。
按照相同方法可以合成化合物116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138和139。
实施例9.(5S)-1-{6-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮140的合成。

9.1.(5S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮a131的合成。
将5-溴-2-氯吡啶a130(0.75g，3.9mmol，1eq)、(5S)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮a15(0.85g，4.67mmol，1.2eq)、碳酸铯(1.78g，5.46mmol，1.4eq)、Xanphos(0.17g，0.29mmol，0.075eq)与三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(89mg，0.097mmol，0.025eq)的二噁烷(25ml)悬液在100℃氩气氛下、在密封的试管中搅拌12h。使混合物冷却至室温，通过C盐垫过滤。固体用乙酸乙酯洗涤，合并所得可溶性部分，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机相然后经硫酸镁干燥，浓缩，得到1.4g粗混合物。硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨梯度)得到0.5g(5S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮a131。
收率44％。
LC-MS(MH+)294/296。
9.2.(5S)-1-{6-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮140的合成。
将(5S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮a131(0.51g，1.73mmol，1eq)、3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇a132(0.3g，2.08mmol，1.2eq)、氢化钠(60％油分散体，0.138g，3.46mmol，2eq)、Xanphos(0.05g，0.17mmol，0.09eq)与三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.08g，0.086mmol，0.05eq)的甲苯(20ml)悬液在110℃氩气氛下、在密封的试管中搅拌48小时。浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨梯度)，得到142mg(5S)-1-{6-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮140。
收率21％。
LC-MS(MH+)401。
表I给出一些通式(I)化合物的特征。所述表格在题为“构型”的两栏中表明立体化学信息第二栏表明化合物是否没有立体中心(非手性)、是纯的对映体(纯)、外消旋物(rac)或者是两种立体异构体的混合物，比例可能不相等(混合物)；第一栏含有所识别的中心的立体化学排列，之前是用在“IUPAC名称”栏中的IUPAC编号。单独的数字表示该中心存在两种构型。继之以“R”或“S”的数字表示该中心的已知绝对构型。继之以“！”的数字表示该中心存在唯一一种未知的绝对构型。前面的字母(A，B)区分同一结构的不同对映体或外消旋物。
表I也表明所合成的盐(如果不是游离碱)的类型和化学计量、化合物的IUPAC名称、在质谱中观察到的离子峰、1H NMR说明和在对映体纯化合物情况下的旋光度。本文所用的措辞“对映体纯”表示化合物的对映体过量(ee)大于95％。

































实施例10.人组胺H3-受体亲和性。
材料和方法 试剂 试剂和参照化合物为分析级，从各种商业来源获得。[3H]-N-α-甲基组胺(80-85Ci/mmol)和[35S]-GTPγS(1250Ci/mmol)购自PerkinElmer(Belgium)。细胞培养试剂购自Cambrex(Belgium)。
将供试和参照化合物溶于100％DMSO，得到1mM储备溶液。测定中的最终DMSO浓度不超过1％。
表达人H3组胺受体的CHO细胞系购自Euroscreen S.A.(Belgium)。
细胞培养 使细胞生长在HAM-F12培养基中，其中含有10％胎牛血清、100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素、1％丙酮酸钠和400μg/ml庆大霉素。在37℃由95％空气和5％CO2组成的湿化气氛中供养细胞。
膜的制备 在37℃PBS/EDTA 0.02％中温育10min，分离融合细胞。使细胞悬液在4℃下以1,500xg离心10min。使沉淀在15mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.5)中均质化，其中含有2mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mMEGTA(缓冲液A)。使粗的匀浆在液氮中冷冻，融化。然后加入DNA酶(1μl/ml)，匀浆进一步在25℃下温育10min，然后在4℃下以40,000xg离心25min。将沉淀再悬浮在缓冲液A中，再在相同条件下洗涤一次。将最终的膜沉淀再悬浮在7.5mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.5)中，其中富集有12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA和250mM蔗糖，蛋白质浓度为1-3mg/ml，贮存在液氮中备用。
结合测定 [3H]-N-α-甲基组胺结合测定 借助与[3H]-N-α-甲基组胺的竞争作用测量化合物对人组胺H3受体的亲和性。这种结合测定法本质上是如Lovenberg等人在Mol.Pharmacol.1999，55，1101-1107和Tedford等人在J.Pharmacol.Exper.Ther.1999，289，1160-1168中所述进行的，并作微小改动。简而言之，在25℃下、在0.5ml 50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中温育表达人组胺H3受体的膜(20-40μg蛋白质)，其中含有2mM MgCl2、0.2nM[3H]-N-α-甲基组胺和递增浓度的药物。非特异性结合(NSB)被定义为在10μM thioperamide或组胺的存在下所观察的残留结合。迅速通过预浸泡在0.1％PEI中的玻璃纤维滤器过滤，分离膜-结合性和游离的放射性配体。样品和滤器用至少6ml的冰冷50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)冲洗。每份样品的完整过滤程序不超过10秒钟。在β-计数器中借助液体闪烁作用计数捕捉到滤器上的放射性。
[35S]-GTPγS结合测定 对于[35S]-GTPγS与表达人组胺H3受体的膜结合的刺激(激动剂)或抑制(反激动剂)作用是如Lorenzen等人在Mol.Pharmacol.1993，44，115-123中所述测量的，并作一些改动。简而言之，在25℃下、在0.2ml50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中温育表达人H3组胺受体的膜(10-20μg蛋白质)，其中含有3mM MgCl2、50mM NaCl、1μM GDP、2μg皂苷和递增浓度的药物。预温育15min后，向样品加入0.2nM[35S]-GTPγS。非特异性结合(NSB)被定义为在100μM Gpp(NH)p的存在下所观察的残留结合。迅速通过玻璃纤维滤器过滤，分离膜-结合性和游离的放射性配体。样品和滤器用至少6ml的冰冷50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)冲洗。每份样品的完整过滤程序不超过10秒钟。在β-计数器中借助液体闪烁作用计数捕捉到滤器上的放射性。
数据分析pIC50/pKi/pEC50/pEC50INV的测定 分析 按照下列一般方程，利用XLfitTM(IDBS，United Kingdom)进行非线性回归，分析原始数据 B＝MIN+[(MAX-MIN)/(1+(((10X)/(10-pX50))nH))] 其中 B是在未标记化合物的存在下所结合的放射性配(dpm)， MIN是所观察的最小结合(dpm)， MAX是所观察的最大结合(dpm)， X是未标记化合物的浓度(logM)， pX50(-logM)是未标记化合物导致50％其最大效应(放射性配体结合的抑制或刺激)的浓度。它代表当在使用[3H]-N-α-甲基组胺的结合研究中测定化合物对受体的亲和性时的pIC50、化合物刺激[35S]-GTPγS结合(激动剂)的pEC50和化合物抑制[35S]-GTPγS结合(反激动剂)的pEC50INV。
nH是Hill系数。
应用下列方程得到pKi(Cheng and Prusoff，1973，Biochem.Pharmacol.，223099-3108) pKi＝pIC50+log(1+L/Kd) 其中 pKi是未标记化合物的平衡离解常数(-logM)， L是放射性配体浓度(nM)， Kd是放射性配体平衡离解常数(nM)。
根据本发明的式(I)化合物对组胺H3受体显示大于或等于6.5的pIC50值。
根据本发明的式(I)化合物对组胺H3受体显示通常大于或等于7的pEC50INV值。
实施例11.拮抗活性节奏均匀的离体豚鼠肠肌丛——电场刺激测定 材料和方法 试剂 在UCB Pharma化学部(Braine l’Alleud，Belgium)合成化合物。在分析上控制这些物质的纯度和组成。在DMSO(WNR，Leuven，Belgium)中制备储备溶液(10-2M)和进一步的稀释液。所有其他试剂(R(-)-α-甲基组胺、美吡拉敏、雷尼替丁、普萘洛尔、育亨宾和Krebs溶液组分)均为分析级，从常规商业来源获得。
动物 四周龄雄性Dunkin-Hartley豚鼠(200-300g)是由Charles River(Sultfeld，Germany)提供的。根据经过UCB Pharma伦理委员会批准的方案“orgisol-GP”定购和使用全部动物。在UCB动物室的不锈钢笼(75×50×30cm)中喂养动物，每组12只，在开始研究之前适应最少一周时间。室温维持在20与24℃之间，相对湿度40至70％。施加12h的昼夜周期。动物可自由接近食物和水。
器官制备 方法采取Menkveld等人在Eur.J.Pharmacol.1990，186，343-347中所述。从离体豚鼠回肠制备纵向肠肌丛。将组织固定在含有改性Krebs溶液的20ml器官浴中，其中含有10-7M美吡拉敏、10-5M雷尼替丁、10-5M普萘洛尔和10-6M育亨宾。使浴溶液维持在37℃，充以95％O2-5％CO2气体。在0.5g的静止张力和电场刺激(在全部实验期间施加5-20V、1ms和0.1Hz的脉冲)下使组织平衡60min。这样一种刺激诱导稳定的和反复的抽动收缩。借助与计算机系统(EMKATechnologies)连接的力-移位传感器-放大器测量等距收缩，该系统能够控制(i)自动数据获取，(ii)按预定时间或信号稳定性通过电阀门的自动流体循环，实现器官浴冲洗，和(iii)按预定时间或信号稳定性向器官浴自动稀释/注射药物。
方案 60min的稳定阶段之后，将组织用10-6M R(-)-α-甲基组胺刺激两次，间隔30min。在溶剂或拮抗剂供试化合物存在下的60min温育阶段之后，推导对于R(-)-α-甲基组胺的累积浓度-反应(10-10à10-4M)。对于每一组织仅测试一种浓度的拮抗剂。
数据分析 通过研究在有或没有递增拮抗剂浓度的存在下所观察的曲线家族，可以在激动剂与拮抗剂之间的相互作用之间进行适当的估计。将实验数据带入四参数逻辑方程，借助迭代计算机软件(XLfit，IDBS，Guildford，UK)计算每一浓度-反应曲线的每种相关性参数值(pD2和Emax)。按照Van Rossum等人在Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.1963，143，299中和/或Arunlakshana & Schild在Br.J.Pharmacol.1959，14，48中所述方法，计算pD’2和/或pA2值，估计供试物质的拮抗活性。
结果以平均±SD表示。观察的次数记为n。
根据本发明的式(I)化合物对组胺H3受体显示大于或等于6.5的pA2值。
权利要求
1.式(I)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中
A1是CH、C-卤素或N；
A2是氧或硫；
R1是氢；
R2a是氢、芳基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、杂芳基、C3-8环烷基、3-8-元杂环烷基、酰基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基杂芳基、C1-6-烷基环烷基、C1-6-烷基杂环烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基羧基、C1-6-烷基酰基、C1-6-烷基烷氧基、C1-6-烷基烷氧基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基酰基氨基、酰基氨基、C1-6-烷基脲基、C1-6-烷基氨基甲酸酯、C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷基氨基、羟基、C1-6烷基羟基、卤素或氰基；
R2b是氢、卤素、C1-8-烷基或C3-8环烷基；
或者R2a和R2b连接在一起构成C3-8环烷基、3-8-元杂环烷基或氧代基团；
R3是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-O-(CH2)t-NR7aR7b；
R5是氢或-O-(CH2)w-NR8aR8b；
L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z；
R7a和R7b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基；
R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基；
R9a是氢或未取代的C1-8烷基；
R9b是C1-6-烷基芳基或未取代的C1-8烷基；
n是等于0、1或2的整数；
t是等于2、3或4的整数；
w是等于2、3或4的整数；
v是等于0或1的整数；
m是等于0或1的整数；
z是等于0、1、2或3的整数；
其条件是
m和z的至少一个不同于0；并且
R4是-O-(CH2)t-NR7aR7b，此时R5是氢；和
R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b，此时R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；和
式(I)化合物不同于1-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]吡咯烷-2-酮、1-[4-[2-[4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙氧基]苯基]-吡咯烷-2-酮和3-(p-2-吗啉代乙氧基苯基)-噁唑烷-2-酮。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中
A1是CH、N或C-卤素；
A2是氧或硫；
R1是氢；
R2a是氢；C1-6烷基；芳基；C1-6-烷基烷氧基；C1-6-烷基羟基或C1-6-烷基芳基；或-(CH2)r-NR6aR6b；
R2b是氢；
或者R2a和R2b连接在一起构成C2-6亚烷基，一个亚甲基可选地被氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-6-烷基芳基或酰基取代；
R3是氢、卤素或C1-4烷氧基；
R4是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或-O-(CH2)t-NR7aR7b；
R5是氢或-O-(CH2)w-NR8aR8b；
L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-；
R6a是氢、C1-8烷基、C1-6-烷基环烷基、C3-8环烷基、酰基、芳基或C1-6-烷基芳基；
R6b是氢、C1-4烷基、C1-6-烷基环烷基或C1-6-烷基芳基；
或者R6a和R6b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个卤素或者一个或两个C1-4烷基取代，所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者一个亚甲基可选地被二氧化硫、氧、硫或氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-8烷基或C3-8环烷基取代；
R7a和R7b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基取代；
R8a和R8b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基、C1-6-烷基羟基、C1-6-烷基杂环烷基、芳基或C1-6-烷基芳基取代，所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者该亚烷基的一个亚甲基可选地被氮代替，所述氮被C1-4烷基或C3-8环烷基取代；
R9a是氢或未取代的C1-8烷基；
R9b是未取代的C1-8烷基；
n是等于0或1的整数；
r是等于1或2的整数；
t是等于2、3或4的整数；
w是等于2、3或4的整数；
v是等于0或1的整数；
m是等于0或1的整数；
z是等于0、1、2或3的整数；
其条件是
m和z的至少一个不同于0；并且
R4是-O-(CH2)t-NR7aR7b，此时R5是氢；
R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b，此时R4是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；并且
式(I)化合物不同于1-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]吡咯烷-2-酮。
3.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中A1是CH、C-F或N。
4.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中A1是CH。
5.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中A2是氧。
6.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中R2b是氢。
7.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中R4是氢、甲基、氟或-O-(CH2)t-NR7aR7b。
8.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b。
9.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中w是等于3的整数。
10.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中n等于0。
11.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中v+m+z+n之和小于或等于5。
12.根据权利要求1的式(Ia)化合物
其中
R2a是氢、芳基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、杂芳基、C3-8环烷基、3-8-元杂环烷基、酰基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基杂芳基、C1-6-烷基环烷基、C1-6-烷基杂环烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基羧基、C1-6-烷基酰基、C1-6-烷基烷氧基、C1-6-烷基烷氧基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基酰基氨基、酰基氨基、C1-6-烷基脲基、C1-6-烷基氨基甲酸酯、C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷基氨基、羟基、C1-6烷基羟基、卤素或氰基；
R3是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基。
13.根据权利要求1的式(Ib)化合物
其中
R2a是氢、芳基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、杂芳基、C3-8环烷基、3-8-元杂环烷基、酰基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基杂芳基、C1-6-烷基环烷基、C1-6-烷基杂环烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6-烷基羧基、C1-6-烷基酰基、C1-6-烷基烷氧基、C1-6-烷基烷氧基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基酰基氨基、酰基氨基、C1-6-烷基脲基、C1-6-烷基氨基甲酸酯、C1-6-烷基氨基、C3-8-环烷基氨基、羟基、C1-6烷基羟基、卤素或氰基；
R3是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基。
14.根据权利要求12或13的式(Ia)或(Ib)化合物，其中
R2a是氢；C1-6烷基；芳基；C1-6-烷基烷氧基；C1-6-烷基羟基或C1-6-烷基芳基；或-(CH2)r-NR6aR6b；
R3是氢、卤素或C1-4烷氧基；
R4是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；
R6a是氢、C1-8烷基、C1-6-烷基环烷基、C3-8环烷基、酰基、芳基或C1-6-烷基芳基；
R6b是氢、C1-4烷基、C1-6-烷基环烷基或C1-6-烷基芳基；
或者R6a和R6b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个卤素或者一个或两个C1-4烷基取代，所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者一个亚甲基可选地被二氧化硫、氧、硫或氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-8烷基或C3-8环烷基取代；
R8a和R8b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基、C1-6-烷基羟基、C1-6-烷基杂环烷基、芳基或C1-6-烷基芳基取代，所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者该亚烷基的一个亚甲基可选地被氮代替，所述氮被C1-4烷基或C3-8环烷基取代；
r是等于1或2的整数。
15.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中R3是氢。
16.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中R4是氢或氟。
17.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中R2a是氢、正丙基、异丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、苯基、苄基、4-氯苯基、(4-氟苯氧基)甲基、(3，4-二氟苯氧基)甲基、4-氯苄基或环己基甲基。
18.根据权利要求1-11和15-17任一项的式(I)化合物，其中R2a和R2b连接在一起构成-CH2-N(苄基)-(CH2)2-、-CH2-N(乙酰基)-(CH2)2-或-(CH2)5-。
19.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中R2a是-(CH2)r-NR6aR6b。
20.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中r等于1。
21.根据权利要求19的式(I)化合物，其中R6a是氢、乙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、4-氟苄基、苯基、4-氟苯基、环丙基羰基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，2，2-三氟乙基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、苄基或乙酰基。
22.根据权利要求19的式(I)化合物，其中R6b是氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基甲基、环己基甲基或苄基。
23.根据权利要求19的式(I)化合物，其中R6a和R6b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、4-(环己基甲基)哌嗪-1-基、4-(环戊基)哌嗪-1-基、4-(异丙基)哌嗪-1-基、哌啶-1-基、2，6-二甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、4，4-二氟哌啶-1-基和1，1-二氧化硫代吗啉-4-基。
24.根据权利要求19的式(I)化合物，其中R2a是[(环己基甲基)氨基]甲基、[(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基]甲基、[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基、(环丁基氨基)甲基、(环戊基氨基)甲基、(环己基氨基)甲基、(二乙基氨基)甲基、苯氨基甲基、[(4-氟苄基)氨基]甲基、[(4-氟苯基)氨基]甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基、(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基、2-(4-环戊基哌嗪-1-基)乙基、(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基、2-哌啶-1-基乙基、哌啶-1-基甲基、(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基、(2-甲基哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基、(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基、[(环己基甲基)(环丙基羰基)氨基]甲基、[(2-氟苯基)氨基]甲基、[(3-氟苯基)氨基]甲基、[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基、[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基、{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基、[4-(甲基苯基)氨基]甲基、[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基、(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、硫代吗啉-4-基甲基、[(3，5-二氟苯基)氨基]甲基、(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基、[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基、(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基、[(4-氟苯基)甲基)氨基]甲基、(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基、(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基、(二苄基氨基)甲基、氨基甲基或(乙酰氨基)甲基。
25.根据权利要求19的式(I)化合物，其中R2a是[(环己基甲基)氨基]甲基、[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基、(环丁基氨基)甲基、(环戊基氨基)甲基、(二乙基氨基)甲基、苯氨基甲基、[(4-氟苯基)氨基]甲基、氮杂环庚烷-1-基甲基、苄基、吗啉-4-基甲基、(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基、哌啶-1-基甲基、(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基、(2-甲基哌啶-1-基)甲基、(4-甲基哌啶-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基、[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基、[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基、硫代吗啉-4-基甲基、(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基、(3，4-二氟苯氧基)甲基、环己基甲基、(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)甲基或(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基。
26.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自4-环戊基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、1-氮杂螺[4.4]壬-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基、3-八氢喹啉-1(2H)-基、2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基、4-苄基哌啶-1-基、3-苯基哌啶-1-基、2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基或氮杂环辛烷-1-基。
27.根据任一在前权利要求的式(I)化合物，其中R8a和R8b与N连接在一起构成3-8-元杂环烷基，所述3-8-元杂环烷基选自哌啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基或氮杂环庚烷-1-基。
28.式(I)化合物，选自
(5S)-5-{[(环己基甲基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(环己基甲基)氨基]甲基}-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基}-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(环丁基氨基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(环丁基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(环己基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(环己基氨基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(环戊基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(环戊基氨基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(二乙基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(苯氨基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(苯氨基甲基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(4-氟苄基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(4-氟苄基)氨基]甲基}-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-硫酮；
(4R)-4-苄基-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
1-{4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-2-酮；
1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}氮杂环庚烷-2-酮；
(5S)-5-(羟基甲基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(羟基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(4R)-4-异丙基-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(4R)-1-{4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-4-丙基吡咯烷-2-酮；
(4S)-1-{4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-4-丙基吡咯烷-2-酮；
(4R)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-4-丙基吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-4-丙基吡咯烷-2-酮；
4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
4-(4-氯苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
5-(4-氯苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]哌啶-2-酮；
4-(4-氯苯基)-1-{4-[3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
5-(4-氯苯基)-1-{4-[3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-2-酮；
(5S)-5-{[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基}-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
4-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
4-[2-(4-环戊基哌嗪-1-基)乙基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-4-(2-哌啶-1-基乙基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(哌啶-1-基甲基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(4S)-4-(哌啶-1-基甲基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮；
(5S)-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-(哌啶-1-基甲基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{3-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(4-环戊基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-((2R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(-)-(5S)-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(+)-(5S)-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
2-{4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮；
7-苄基-2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮；
4-(羟基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
4-(2-羟基乙基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
7-乙酰基-2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮；
N-(环己基甲基)-N-[((2S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]环丙烷酰胺；
(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)-1-(4-{3-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(2-氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3-氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)吡咯烷-2-酮；
3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-硫酮；
(5S)-5-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(4-甲基苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(硫代吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3，5-二氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(4-氟苯基)(甲基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
4-(4-氯苄基)-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-(环己基甲基)-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-{[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(4R)-4-{[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(4R)-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-4-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-[(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基]-1-{4-[3-(1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)丁氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-3，3-二甲基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]-3，3-二甲基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3，3-二甲基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(二苄基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(氨基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
N-[((2S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]乙酰胺；
1-{4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-[4-(3-八氢喹啉-1(2H)-基丙氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]-3-氟苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)丙氧基]-3-氟苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]-2-氟苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{3，5-二氟-4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)丙氧基]-3，5-二氟苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]-3-甲基苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{3-氟-4-[3-(3-苯基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{3-氟-4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)丙氧基]-3-氟苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{3，5-二氟-4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{3-甲基-4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)丙氧基]-3-甲基苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-(4-{3-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-3-甲基苯基)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基丙氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基丙氧基)-3-氟苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-[4-(3-氮杂环辛烷-1-基丙氧基)-3-氟苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基丙氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]-3-甲基苯基}吡咯烷-2-酮；
5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{3-甲基-4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；和
(5S)-1-{6-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮。
29.根据权利要求26的式(I)化合物，选自
(5S)-5-{[(环己基甲基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基}-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(环丁基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(环戊基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(环戊基氨基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(二乙基氨基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(苯氨基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(4R)-4-苄基-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(哌啶-1-基甲基)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-((2R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(+)-(5S)-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(硫代吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(4R)-4-(环己基甲基)-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-{[(2R，6S)顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(4R)-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-4-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}-3-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[4-(2-甲基吡咯烷-1-基)丁氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-3，3-二甲基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3，3-二甲基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-{3，5-二氟-4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
1-[4-(3-氮杂环庚烷-1-基丙氧基)苯基]-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；和
(5S)-1-{6-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮。
30.作为药品使用的根据任一在前权利要求的式(I)化合物。
31.药物组合物，包含有效量的根据任一在前权利要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
32.根据任一在前权利要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求31的药物组合物用于制造药品的用途，所述药品用于治疗和预防轻微认知减退、阿尔茨海默氏病、学习与记忆疾患、注意涣散多动症、帕金森氏病、精神分裂症、痴呆、抑郁、癫痫、癫痫发作、惊厥、睡眠/唤醒疾患、认知功能障碍、嗜眠发作、睡眠过度、肥胖、上气道变应性疾患、唐氏综合征、焦虑、紧张、心血管疾患、炎症、疼痛疾患和多发性硬化。
33.根据任一在前权利要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求31的药物组合物用于制造药品的用途，所述药品用于治疗和预防疾病中的认知功能障碍，所述疾病例如轻微认知减退、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、唐氏综合征，以及注意涣散多动症。
34.式(III)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中
A2是氧或硫原子；
R2a是(CH2)r-NR6aR6b；
R2b是氢；
或者R2a和R2b连接在一起构成C2-6亚烷基，一个亚甲基可选地被氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-6-烷基芳基或酰基取代；
L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z；
R6a是氢、C1-8烷基、C1-6-烷基环烷基、C3-8环烷基、酰基、芳基或C1-6-烷基芳基；
R6b是氢、C1-4烷基、C1-6-烷基环烷基或C1-6-烷基芳基；
或者R6a和R6b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个卤素或者一个或两个C1-4烷基取代，所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者一个亚甲基可选地被二氧化硫、氧、硫或氮原子代替，所述氮原子可选地被C1-8烷基或C3-8环烷基取代；
R9a是氢或未取代的C1-8烷基；
R9b是未取代的C1-8烷基；
n是等于0或1的整数；
r是等于1或2的整数；
v和m独立地是等于0或1的整数；
z是0与3之间的整数；和
m和z的至少一个不同于0。
35.式(X)化合物、其几何异构体、对映体、非对映体、药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中
A1是CH、C-卤素或N；
A2是氧或硫；
R1是氢；
R2b是氢；
R3是氢、卤素或C1-4烷氧基；
R4是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-O-(CH2)t-NR7aR7b；
R5是氢或-O-(CH2)w-NR8aR8b；
L1是-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z；
R7a和R7b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基取代；
R8a和R8b连接在一起构成C3-6亚烷基，该亚烷基的每个亚甲基可选地被一个或两个C1-4烷基、C1-6烷基羟基、芳基或C1-6烷基芳基取代，所述C1-4烷基可选地与它们所附着的碳连接在一起构成C3-8环烷基；或者其一个亚甲基与其第二亚甲基连接构成C3-6亚烷基；或者该亚烷基的一个亚甲基可选地被氮代替，所述氮被C1-4烷基或C3-8环烷基取代；
R9a是氢或未取代的C1-8烷基；
R9b是未取代的C1-8烷基；
R14是-(CH2)r-Cl、-COOR15或被-COOR15取代的C1-7烷基；
R15是氢或C1-4烷基；
n是等于0或1的整数；
r是等于1或2的整数；
t和w独立地是2与4之间的整数；
v和m独立地是等于0或1的整数；
z是0与3之间的整数；
其条件是
m和z的至少一个不同于0；并且
R4是-O-(CH2)t-NR7aR7b，此时R5是氢；和
R5是-O-(CH2)w-NR8aR8b，此时R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
36.根据权利要求34和35的式(III)或(X)化合物，其中A2是氧。
37.根据权利要求34至36任一项的式(III)化合物，其中n等于0。
38.根据权利要求34至37任一项的式(III)化合物，其中r等于1。
39.化合物，选自
(5S)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(环己基甲基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(环丁基氨基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(环戊基氨基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(环己基氨基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(4-氟苄基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(苯氨基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(2-氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3-氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(2，4-二氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4-氟苯氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(4-甲基苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(3，5-二氟苯基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(4-氟苯基)(甲基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(硫代吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4aS，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-{[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}吡咯烷-2-酮；
(4R)-4-{[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-[(二苄基氨基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4S)-4-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁烷-2-酮；
7-苄基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮；
4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
4-(4-氯苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-3，3-二甲基-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-{[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮；
(5R)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮；
[(2S)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯；
[1-苄基-3-(硝基甲基)吡咯烷-3-基)乙酸甲基酯；
1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲基酯；
1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲基酯；
(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙基酯；
4-(氯甲基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
4-(2-氯乙基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}吡咯烷-2-酮；
2-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮；和
(5S)-1-(6-氯吡啶-3-基)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮。
40.根据权利要求34至39任一项的化合物用于合成式(I)化合物的用途。
全文摘要
本发明涉及包含内酰胺或内酰胺衍生部分的式(I)化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物和它们作为药物的用途。
文档编号C07D487/10GK101296902SQ200680039937
公开日2008年10月29日 申请日期2006年10月25日 优先权日2005年10月27日
发明者S·塞拉尼勒, L·奎尔, F·德诺纳, L·普罗万 申请人:Ucb医药有限公司