专利名称：No修饰的蛋白酶抑制剂的抗肿瘤性能的制作方法
NO修饰的蛋白酶抑制剂的抗肿瘤性能本发明涉及HIV蛋白酶抑制剂特别是沙奎那韦(Mquinavir)的硝酸酯(nitric ester)及其在人的治疗中的用途。
背景技术：
HIV蛋白酶抑制剂(HIV-PI)是从1993年起批准用于人的抗逆转录病毒试剂。将 HIV-PI设计为选择性结合HIV蛋白酶的催化位点从而阻断感染性病毒颗粒的复制和产生 (Deeks等人1997)。研究显示这些药物影响一些重要的细胞过程，例如血管生成、炎症、抗 原加工和呈递、细胞存活和组织重构(Sgadari等人2003，Andre等人1998，Gruber等人 2001，Delmonte等人2007)。最近的证据显示HIV-PI在体外和体内具有强抗癌能力。不 同肿瘤细胞生长的抑制伴随凋亡性细胞死亡的诱导(Chow等人2006，I^jonk等人2002， Ikezoe等人2004，Ikezoe等人2000，Gills等人2007)。尽管仍未完全阐明这些药物的作 用机制，它们的潜在靶为AKT、细胞外信号调节激酶、核因子-κ B、转录(因子)3的信号 转导子和激活子、基质金属蛋白酶、碱性成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子 (VFGF) (Pajonk 等人 2002，Ikezoe 等人 2004，Sgadari 等人 2002，Ikezoe 等人 2004，Gupta 等人2005，Cimeo等人2007)。此外，研究显示这些药物使肿瘤细胞对辐射敏感，增强其他抑 制细胞生长药物的抗癌作用并在裸鼠中抑制血管生成肿瘤细胞的生长和侵入akezoe等 人 2004，Sgadari 等人 2002，Gupta 等人 2005)。遗憾的是，这些药物的应用伴随许多预料不到的副作用，例如高或低脂血症、心血 管疾病、糖尿病、体内脂肪再分布、骨质减少和骨质疏松(Flexner，1998)。添加NO基是目前 应用的降低毒性和增强药物效力的方法之一。此类化学修饰在大量非留体抗炎症药物中应用。发明详述现已发现HIV蛋白酶抑制剂，特别是沙奎那韦，可通过NO的共价连接有利地修饰。因此本发明提供了 HIV蛋白酶抑制剂的硝酸酯。通过传统方法在已知的蛋白酶抑制剂的羟基上引入NO基，即通过与浓缩硝酸在 乙酸酐/卤代烃中在低于o°c，优选的低于-10°C的温度下反应。除沙奎那韦以外，可与硝酸方便酯化的蛋白酶抑制剂示例包括利托那韦 (Ritonavir),那非那韦(Nelfinavir),印地那韦(Indinavir), Daunavir, Lapinavir, Amprevanir, HJLJP^ (Atazanavir)。沙奎那韦的硝酸酯是特别优选的，其具有分子式I
权利要求
1.HIV蛋白酶抑制剂的硝酸酯。
2.根据权利要求1的硝酸酯，其中HIV蛋白酶抑制剂选自沙奎那韦(Mquinavir)、 利托那韦(Ritonavir)、那非那韦(Nelfinavir)、印地那韦(Indinavir)、Daunavir、 Lapinavir、Amprevanir，阿扎那韦(Atazanavir)。
3.根据权利要求1的具有式I的沙奎那韦硝酸酯，Saquinavir-NO及其无毒盐、溶剂化物、多态或/和结晶形式。
4.包含与合适载体/赋形剂混合的权利要求1-3的化合物的药物组合物。
5.权利要求1-3的化合物在制备用于治疗肿瘤或HIV感染的药物中的用途。
6.治疗患有肿瘤和/或HIV感染的患者的方法，其包含对所述患者施用有效量的权利 要求1-3的化合物。
全文摘要
HIV蛋白酶抑制剂特别是沙奎那韦显示了强抗癌活性，但大量副作用局限了其应用。为了克服此毒性，通过NO共价连接修饰原始的化合物。在体外和体内比较了亲本和NO修饰药物的效力。在体外监视了NO修饰的沙奎那韦(Saq-NO)的抗癌活性，使用实验检测细胞活力、增殖、坏死、自噬和凋亡性细胞死亡、分化、细胞内分子例如细胞周期蛋白D3、p53和Akt的表达。在体内评估了所述化合物的抗肿瘤性能和毒性。Saq-NO去除了大量人和啮齿类动物肿瘤细胞系的活力，具有比亲本药物显著更低的IC50，并在体内显示了强抗黑色素瘤作用。与沙奎那韦不同，在体外和体内未检测到针对原代细胞的毒性。Saq-NO通过诱导细胞周期阻滞永久的降低细胞增殖，并伴随少量肿瘤细胞死亡。与增殖抑制相协调的是p53的强烈活化以及C6和B16分别向少突胶质细胞或“Schwan”样细胞的分化。与沙奎那韦抑制Akt信号传导的一般特征相反，Saq-NO处理导致瞬时和强烈的Akt上调。亲本和修饰化合物之间的这种拮抗作用可能对沙奎那韦从有毒至完全无毒药物的转化至关重要。
文档编号C07D401/12GK102131501SQ200980130324
公开日2011年7月20日 申请日期2009年7月30日 优先权日2008年8月1日
发明者F·尼科莱蒂, G·加罗塔, Y·阿尔-阿贝德 申请人:加尼尔免疫治疗公司