专利名称：一种水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物水溶性超细粉体制备的方法，特别涉及一种抗癌药物紫杉醇 水溶性超细粉体的反溶剂制备方法。
背景技术：
紫杉醇是1963年美国化学家瓦尼和沃尔从一种生长在美国西部大森林中称谓太 平洋杉树皮和木材中分离得到的，是一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的惟一一 种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。通过II-III临床研究表明，紫杉醇主要适 用于卵巢癌和乳腺癌的治疗，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定 疗效。紫杉醇难溶于水，不便于直接用于临床。其脂溶性高，水溶性差，常制成油剂注射， 副作用大，易导致过敏反应。而纳米化紫杉醇不仅保持了抗癌活性，而且水溶性好、生物利 用度高、抑瘤活性强、毒副作用大大降低，为将紫杉醇开发成一种低毒高效的抗肿瘤新药提 供了希望。反溶剂法是目前制备纳米化药物粉体的主要方法之一，因其操作简单、成本低廉、 易于放大的优点而受研究者的青睐。反溶剂法的工作原理是将要制成超细粉体的固体溶质 溶于一种有机溶剂配成溶液，选择一种不能溶解溶质而能与溶剂互溶的流体作为反溶剂， 当反溶剂迅速扩散至该溶液，使其体积迅速膨胀，溶质在溶剂中溶解度瞬间下降至过饱和， 促使溶质结晶析出。该过程瞬间完成，形成纯度高、粒径分布均勻的超细粉体。通过选择合 适的浓度、温度、反溶剂溶剂比等操作条件，可以控制析出的纳米化粉体的粒径与形状，具 有无污染，成本低，得率高，易产业化的优点。专利CN 1255394C公开了一种紫杉醇纳米微粒的制备方法及应用，其制备思路为 在紫杉醇的醇溶液中添加0. 05-5%的表面活性剂，在高速搅拌和超声振动条件下，将母液 滴加到5-500倍纯净水中，并经过一定时间存放后即成为纳米紫杉醇混悬液，经冷冻干燥 等方法，即可获得紫杉醇纳米微粒。其技术特征是在表面活性剂作用下采用高速搅拌和超 声振动析晶，搅拌是控制析晶形态和大小的关键，而高速搅拌和超声振动仅适合于小规模 的生产，大规模生产条件不宜实施。本发明为了克服上述方法的不足，以负压空化混悬为搅拌手段，通过三维水平上 空化混旋效应达到均勻的目的，并通过控制通气量调整混悬强度，从而获得均勻的纳米化 紫杉醇粒子。
发明内容
本发明涉及一种药物水溶性超细粉体制备的方法，特别涉及一种抗癌药物紫杉醇 水溶性超细粉体的反溶剂制备方法。本发明所采用的技术方案是首先配制浓度为1 lOOmg/mL的紫杉醇的无水乙醇 或N-甲基-吡咯烷酮溶液，在负压空化搅拌状态下将该溶液与其3 8倍体积数的反溶剂水在4 40°C范围内混合析晶，然后板框过滤混合液，所得滤饼在70 105°C温度下烘干 后粉碎即得水溶性紫杉醇粉体，滤液溶剂回收后循环使用。本发明的优点1本发明工艺流程简单，操作简便，重现性好，易于放大至产业化生产。2本发明所得紫杉醇超细粉体粒度分布均勻，流动性好，水溶性好。3本发明溶剂回收后可再循环使用，生产成本低，得率高，对环境污染小。
具体实施方案下面对本发明的实施例作进一步详细描述首先配制一定浓度的紫杉醇无水乙醇 或N-甲基-吡咯烷酮溶液，在负压空化搅拌状态下将该溶液与其一定体积倍数的反溶剂在 一定温度范围内混合析晶，然后板框过滤混合液，所得滤饼在一定温度下烘干后粉碎即得 水溶性纳米化紫杉醇粉体，滤液溶剂回收后循环使用。所述的紫杉醇无水乙醇或N-甲基-吡咯烷酮溶液浓度为1 100mg/mL，优选范围 为 2.5 10mg/mL。所述的负压空化搅拌的真空度为-0. 06MPa以下，通气量为5-25m3/h，所使用的设 备是任何具有负压空化混悬搅拌特征的设备。所述的反溶液为水。所述的反溶剂的用量为紫杉醇无水乙醇或N-甲基_吡咯烷酮溶液体积的3 8 倍，优选范围为3. 5 5倍。所述的析晶温度为4 40°C。所述的烘干温度为70 105°C。实例1 首先配制浓度为20mg/mL的紫杉醇无水乙醇溶液，在真空度为_0. 06MPa和通气量 为2m3/h的负压空化搅拌状态下将该溶液注入到其5倍体积数的反溶剂水中，控制析晶温 度为4°C，析晶5分钟，然后板框过滤混合液，所得滤饼在80°C温度下烘干24h后粉碎即得 水溶性紫杉醇粉体，其平均粒度低于lOOOnm。实例2 首先配制浓度为5mg/mL的紫杉醇N-甲基-吡咯烷酮溶液，在真空度为_0. 06MPa 和通气量为5m3/h的负压空化搅拌状态下将该溶液注入到其8倍体积数的反溶剂水中，控 制析晶温度为25°C，析晶8分钟，然后板框过滤混合液，所得滤饼在80°C温度下烘干24h后 粉碎即得水溶性紫杉醇粉体，其平均粒度低于600nm。
权利要求
一种水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，包括以下步骤首先配制一定浓度的紫杉醇无水乙醇或N 甲基 吡咯烷酮溶液，在负压空化搅拌状态下将该溶液与其一定体积倍数的反溶剂在一定温度范围内混合析晶，然后板框过滤混合液，所得滤饼在一定温度下烘干后粉碎即得水溶性纳米化紫杉醇粉体，滤液溶剂回收后循环使用。
2.按照权利要求1所述的水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征 在于，配置的紫杉醇无水乙醇或N-甲基-吡咯烷酮溶液浓度为1 100mg/mL，优选范围为 2. 5 lOmg/mL。
3.按照权利要求1所述的水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征在 于，负压空化搅拌的真空度为-0. 06MPa以下，通气量为5-25m3/h，所使用的设备是任何具有 负压空化混悬搅拌特征的设备。
4.按照权利要求1所述的水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征在 于，反溶液为水。
5.按照权利要求1所述的水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征在 于，反溶剂的用量为紫杉醇无水乙醇或N-甲基-吡咯烷酮溶液体积的3 8倍，优选范围 为3. 5 5倍。
6.按照权利要求1所述的水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征在 于，析晶温度为4 40°C。
7.按照权利要求1所述的水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征在 于，烘干温度为70 105°C。
全文摘要
一种水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征在于首先配制浓度为1～100mg/mL的紫杉醇的无水乙醇或N-甲基-吡咯烷酮溶液，在负压空化搅拌状态下将该溶液与其3～8倍体积数的反溶剂水在4～40℃范围内混合析晶，然后板框过滤混合液，所得滤饼在70～105℃温度下烘干后粉碎即得水溶性紫杉醇粉体，滤液溶剂回收后循环使用。本方法所得紫杉醇粉体粒度分布均匀，水溶性好，得率高，成本低，易产业化。
文档编号C07D305/14GK101973967SQ201010503098
公开日2011年2月16日 申请日期2010年10月12日 优先权日2010年10月12日
发明者姜守刚, 孙志强, 张晓楠, 王微, 祖元刚, 祖柏实, 祖纯林, 赵修华, 赵冬梅, 陈小强 申请人:东北林业大学;祖元刚