专利名称：激酶抑制剂的前药形式及其在治疗中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及激酶抑制剂，尤其是其前药形式、含有它们的组合物和药物，以及制备方法和这些抑制剂、组合物和药物的用途。
背景技术：
激酶代表一大类酶家族，其催 化蛋白、脂类和代谢产物的磷酸化，在多种细胞过程的调节中起重要作用。异常的激酶活性与包括癌症在内的多种障碍有关。这导致了激酶抑制剂作为治疗剂的开发，包括作为抗癌剂。本发明总体涉及具有激酶抑制剂活性的化合物，包括其前药形式，以及所述化合物在治疗中的应用。发明概述第一方面，本发明提供了包含激酶抑制剂和还原性活化的可断裂芳族硝基杂环或芳族硝基碳环触发剂(trigger)的化合物，所述化合物携带正电荷。在优选的实施方案中，所述触发剂在单电子还原水平断裂。在优选的实施方案中，所述激酶抑制剂具有可季铵化的氮，且触发剂直接或间接地连接该氮，形成四价氮。直接连接的还原性触发剂被认为是最希望的。在另一方面，本发明提供了包含激酶抑制剂和芳族硝基杂环或芳族硝基碳环的可断裂触发剂的化合物，所述触发剂在单电子还原水平断裂，所述激酶抑制剂具有可季铵化的氮，且触发剂直接或间接地连接该氮，形成四价氮。在优选的实施方案中，所述化合物为在触发剂断裂后，含有可季铵化的氮的激酶抑制剂被完整释放。在优选的实施方案中，释放后所述激酶抑制剂含有叔胺部分，叔胺部分的氮是连接触发剂的氮。在某些实施方案中，所述化合物的E(I)为-0. 6V至-0. 2V，例如_0. 5V至_0. 3V, 例如-0. 35V至-0. 45V，例如-0. 4V至-0. 45V，相对于NHE (标准氢电极)而言。在某些实施方案中，所述化合物在单电子还原后的断裂速率常数为1至4000^， 例如1至3000s-1，例如1至1500s、例如2至500s、例如2至300s、例如2至60s、例如 20 至 60s-1。优选的化合物的E(I)为-0. 2V至-0. 6V并且单电子还原后的断裂速率常数为1至 40008^^(1)为-0. 3V至-0. 5V并且单电子还原后的断裂速率常数为1至3000^ (更优选 1至1500s-1) ,E(I) % -0. 35V至-0. 45V并且单电子还原后的断裂速率常数为2至500s—1， 更优选10至300s—1，进一步优选20至60s—1，以及E (1)为-0. 4V至-0. 45V并且单电子还原后的断裂速率常数为20至60s—1 (优选40至55s—1)。在优选的实施方案中，本发明的化合物包含激酶抑制剂和还原性活化的可断裂触发剂，其中所述激酶抑制剂具有直接或间接地连接触发剂的可季铵化的氮，其中所述触发剂具有式IIId的结构
权利要求
1.包含激酶抑制剂和还原性活化的可断裂芳族硝基杂环或芳族硝基碳环触发剂的化合物，所述化合物具有正电荷。
2.权利要求1的化合物，其中所述触发剂在单电子还原水平断裂。
3.权利要求1或2的化合物，其中所述激酶抑制剂具有可季铵化的氮，所述触发剂与所述氮直接或间接相连形成四价氮。
4.包含激酶抑制剂和芳族硝基杂环或芳族硝基碳环的可断裂触发剂的化合物，所述触发剂在单电子还原水平断裂，所述激酶抑制剂具有可季铵化的氮，且触发剂直接或间接地连接该氮，形成四价氮。
5.权利要求3或4的化合物，其中在触发剂断裂后，含有触发剂所连接的氮的激酶抑制剂完整释放。
6.权利要求1至5任一项所述的化合物，其E(1)为相对于NHE为-0. 6V至-0. 2V。
7.权利要求1至5任一项所述的化合物，其E(1)为相对于NHE为-0. 5V至-0. 3V。
8.权利要求1至5任一项所述的化合物，其E⑴为相对于NHE为-0.35V至-0. 45V。
9.权利要求1至5任一项所述的化合物，其E(1)为相对于NHE为-0. 4V至-0. 45V。
10.权利要求2至5任一项所述的化合物，其在单电子还原后的断裂速率常数为1至 4000s-1 ο
11.权利要求2至5任一项所述的化合物，其在单电子还原后的断裂速率常数为1至 3000s-1 ο
12.权利要求2至5任一项所述的化合物，其在单电子还原后的断裂速率常数为1至 1500s-1 ο
13.权利要求2至5任一项所述的化合物，其在单电子还原后的断裂速率常数为2至 60s-1。
14.权利要求2至5任一项所述的化合物，其在单电子还原后的断裂速率常数为20至 60s-1。
15.权利要求2至5任一项所述的化合物，其相对于NHE的E(1)为-0. 2V至-0. 6V，单电子还原后的断裂速率常数为1至4000^。
16.权利要求2至5任一项所述的化合物，其相对于NHE的E(1)为-0. 3V至-0. 5V，单电子还原后的断裂速率常数为1至3000^。
17.权利要求2至5任一项所述的化合物，其相对于NHE的E(1)为-0. 3V至-0. 5V，单电子还原后的断裂速率常数为1至ΙδΟΟ Γ1。
18.权利要求2至5任一项所述的化合物，其相对于NHE的E⑴为-0.35V至-0. 45V, 单电子还原后的断裂速率常数为2至60^。
19.权利要求2至5任一项所述的化合物，其相对于NHE的E(1)为-0. 4V至-0. 45V, 单电子还原后的断裂速率常数为20至60s\
20.包含激酶抑制剂和还原性活化的可断裂触发剂的化合物，其中所述激酶抑制剂具有直接或间接地连接触发剂的可季铵化的氮，其中所述触发剂具有式IIId的结构
21.权利要求20的化合物，其中&是H。
22.权利要求20或21的化合物，其中&是H或C1-C3烷基。
23.权利要求20或21的化合物，其中&是甲基。
24.权利要求20的化合物，其中&是甲基，化是扎
25.权利要求I-M任一项所述的化合物，其中所述激酶抑制剂是可逆的激酶抑制剂。
26.权利要求I-M任一项所述的化合物，其中所述激酶抑制剂是不可逆的激酶抑制剂。
27.权利要求沈的化合物，其中所述激酶抑制剂是不可逆的erbBl、2、4酪氨酸激酶抑制剂。
28.权利要求27的化合物，其中所述不可逆的erbBl、2、4酪氨酸激酶抑制剂具有与捕获半胱氨酸的官能团连接的碱性叔胺部分。
29.权利要求观的化合物，其中捕获半胱氨酸的官能团与所述叔胺通过接头部分 (CH2)n连接，其中η是0_6的整数。
30.权利要求观或四的化合物，其中所述捕获半胱氨酸的官能团是迈克尔受体。
31.权利要求30的化合物，其中所述迈克尔受体是含双键或三键的酰胺类迈克尔受体。
32.式I的四价氮盐
33.权利要求32的四价氮盐，其中X选自卤化物、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲苯磺酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和甲酸盐。
34.权利要求32的四价氮盐，其中X是卤化物，优选是溴化物或氯化物。
35.权利要求32的四价氮盐，其中X是甲酸盐或三氟乙酸盐。
36.根据权利要求32-35任一项的四价氮盐，其中R1选自式III的基团
37.根据权利要求36的四价氮盐，其中R1选自式IIIc的基团，其中&是H并且&是CH3。
38.根据权利要求36的四价氮盐，其中R1选自式IIId的基团，其中&选自H、C1-C6烷基、C1-C6 烧氧基、C2-C6 炔基、CF3、OCF3、Br、而2 和 CN，& 选自 CH3、CH2CH2CONH2 和 CH2CH2CN15
39.根据权利要求36的四价氮盐，其中R1选自式IIId的基团，其中&选自H和C1-C3 烷基，并且&选自H和C1-C6烷基。
40.权利要求39的化合物，其中&是H。
41.权利要求39或40的化合物，其中&是H或C1-C3烷基。
42.权利要求39或40的化合物，其中&是甲基。
43.权利要求39的化合物，其中&是甲基并且&是H。
44.根据权利要求36的四价氮盐，其中R1选自式IIId的基团，其中&是1-丙炔基， R9 是 CH3O
45.根据权利要求36的四价氮盐，其中R1选自式IIId的基团。
46.根据权利要求36的四价氮盐，其中R1选自式IIIq的基团，其中&选自H、C1-C6 烷基和C1-C6烷氧基，并且&是CH3。
47.根据权利要求32至35任一项的四价氮盐，其中R1选自下列基团
48.权利要求32-47任一项的四价氮盐，其中&和R3构成选自吡咯疯错、哌啶.餐言、哌 Mt, Nl-甲基哌嗪每f和吗啉错的环。
49.权利要求32-47任一项的四价氮盐，其中所述激酶抑制剂选自衍生自下列化合物的基团
50.式II的季铵盐
51.根据权利要求50的季铵盐，其中X选自卤化物、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙酸盐、 三氟乙酸盐、甲苯磺酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和甲酸盐。
52.根据权利要求50的季铵盐，其中X是卤化物，优选溴化物或氯化物。
53.根据权利要求50的季铵盐，其中X是甲酸盐或三氟乙酸盐。
54.根据权利要求50-53任一项的季铵盐，其中R1选自式III的基团
55.根据权利要求M的季铵盐，其中R1选自式IIIc的基团，其中&是H并且&是CH3。
56.根据权利要求M的季铵盐，其中R1选自式IIId的基团，其中&选自H、C1-C6烷基、 C1-C6 烷氧基、C2-C6 炔基、C0NH2、CONHMe, CF3> OCF3> Br、NO2 和 CN，& 选自 CH3、CH2CH2CONH2 和 Ol2CH2CN。
57.根据权利要求M的季铵盐，其中R1选自式IIId的基团，其中&选自H和C1-C3烷基，并且&选自H和C1-C6烷基。
58.权利要求57所述的化合物，其中&是H。
59.权利要求57或权利要求58所述的化合物，其中&是H或C1-C3烷基。
60.权利要求57或权利要求58所述的化合物，其中&是甲基。
61.权利要求57所述的化合物，其中&是甲基，&是H。
62.权利要求M的季铵盐，其中队选自IIId的基团，其中&是1-丙炔基，&是CH3。
63.权利要求M的季铵盐，其中R1选自IIId的基团。
64.权利要求M的季铵盐，其中R1选自式IIIq的基团，其中&选自H、C1-C6烷基和 C1-C6烷氧基，并且&是CH3。
65.根据权利要求50-53任一项的季铵盐，其中R1选自下列基团
66.根据权利要求47-65任一项的季铵盐，其中&和民形成选自吡咯烷每t、哌啶.每t、 哌嗪.餐t、m-甲基哌嗪条t和吗啉错的环。
67.根据权利要求50-65任一项的季铵盐，其中&选自式IV的基团
68.根据权利要求50-53任一项的季铵盐，其中 Y是N，Z 是 N 或 C-CN， R1选自下列基团(a)式IIIc的基团，其中&是11，1 9是013;(b)式IIId的基团，其中选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、CF3> OCF3> Br、NO2 和 CN,并且 R9 选自 CH3、CH2CH2CONH2 和 CH2CH2CN ；或(ii) R8 是 1-丙炔基，R9 是 CH3;(c)式IIIf的基团，其中&是H并且&是CH3；以及(d)式IIIq的基团，其中&选自H、C1_C6烷基和C1-C6烷氧基，&是013;R2和R3独立的选自C1-C6烷基，或者一起构成选自吡咯烷务f、哌啶餐言、哌嗪箱I"、Nl-甲基哌嗪系t和吗啉.每t的环； &选自下列基团(a)式IVa的基团，其中 *是连接点；R11是H;并且R12> R13> R14各自独立的选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 F、Cl、Br、I、CN、CH2F, CHF2, CF3> OH、NH2, NO2, NH(C1_C6 烷基)、N(C1_C6 烷基)2 ；(b)式IVd的基团，其中 *是连接点；R21是H;并且R22和Ii23独立的选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、F、Cl、 Br、I、CN、CH2F、CHF2, CF3> OH、NH2, NO2, NH(C1_C6 烷基)、N(C1_C6 烷基)2 ；R24和R25独立的选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、F、Cl、 Br、I、CN、CH2F、CHF2, CF3> OH、NH2, NO2, NH(C1_C6 烷基)、N(C1_C6 烷基)2 ； W是N或C-H;以及(c)式IVf的基团，其中 *是连接点；R31是H;并且R32和&独立的选自H或F ；R34 和 R35 独立的选自 H、C1-C6 烷基、F、Cl、Br、I,CH2F, CHF2, CF3 ； W是N或C-H ； R6 是 H ；X是任何负电荷的平衡离子；并且 η = 1 或 2。
69.根据权利要求50-53任一项的季铵盐，其中 Y是C-H或C- (C1-C6烷氧基)， Z 是 N 或 C-CN ； R1选自下列基团(a)式IIIc的基团，其中&是11，1 9是013;(b)式IIId的基团，其中&选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、CF3、0CF3、 Br、NO2 和 CN，并且 & 选自 CH3、CH2CH2CONH2 和 CH2CH2CN ；或 Ii8 是 1_ 丙炔基，& 是 CH3 ；(c)式IIIf的基团，其中&是H并且&是CH3；以及(d)式IIIq的基团，其中&选自H、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)和C1-C6烷氧基 (例如 OCH3)，R9 是 CH3 ；R2和R3独立的选自C1-C6烷基，或者一起构成选自吡咯烷务f、哌啶餐言、哌嗪箱I"、Nl-甲基哌嗪系t和吗啉每t的环；&选自下列基团(a)式IVa的基团，其中 *是连接点；R11是H;并且R12> R13> R14各自独立的选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 F、Cl、Br、I、CN、CH2F, CHF2, CF3> OH、NH2, NO2, NH(C1_C6 烷基)、N(C1_C6 烷基)2 ；(b)式IVd的基团，其中 *是连接点；R21是H;并且R22和Ii23独立的选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、F、Cl、 Br、I、CN、CH2F、CHF2, CF3> OH、NH2, NO2, NH(C1_C6 烷基)、N(C1_C6 烷基)2 ；R24和R25独立的选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、F、Cl、 Br、I、CN、CH2F、CHF2, CF3> OH、NH2, NO2, NH(C1_C6 烷基)、N(C1_C6 烷基)2 ； W是N或C-H;以及(c)式IVf的基团，其中 *是连接点；R31是H;并且R32和&独立的选自H或F ；R34 和 R35 独立的选自 H、C1-C6 烷基、F、Cl、Br、I,CH2F, CHF2, CF3 ； W是N或C-H ； R6 是 H ；X是任何负电荷的平衡离子；并且 η = 1 或 2。
70.根据权利要求50-53任一项的季铵盐，其中 Y是C-R7 ；其中R7是式VIb的基团； Z 是 N 或 C-CN ； R1选自下列基团(a)式IIIc的基团，其中&是11，1 9是013;(b)式IIId的基团，其中&选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、CF3、0CF3、 Br、NO2 和 CN，并且 & 选自 CH3、CH2CH2CONH2 和 CH2CH2CN ；或 Ii8 是 1_ 丙炔基，& 是 CH3 ；(c)式IIIf的基团，其中&是H并且&是CH3；以及(d)式IIIq的基团，其中&选自H、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)和C1-C6烷氧基 (例如 OCH3)，R9 是 CH3 ；R2和R3独立的选自C1-C6烷基，或者一起构成选自吡咯烷每f、哌啶条t、哌嗪箱Nl-甲基哌嗪.务t和吗啉箱t的环； &选自下列基团 (a)式IVa的基团，其中 *是连接点； R11是H;并且R12> R13> R14各自独立的选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 F、Cl、Br、I、CN、CH2F, CHF2, CF3> OH、NH2, NO2, NH(C1_C6 烷基)、N(C1_C6 烷基)2 ；(b)式IVd的基团，其中 *是连接点；R21是H;并且R22和Ii23独立的选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、F、Cl、 Br、I、CN、CH2F、CHF2, CF3> OH、NH2, NO2, NH(C1_C6 烷基)、N(C1_C6 烷基)2 ；R24和R25独立的选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、F、Cl、 Br、I、CN、CH2F、CHF2, CF3> OH、NH2, NO2, NH(C1_C6 烷基)、N(C1_C6 烷基)2 ； W是N或C-H;以及(c)式IVf的基团，其中 *是连接点；R31是H;并且R32和&独立的选自H或F ；R34 和 R35 独立的选自 H、C1-C6 烷基、F、Cl、Br、I,CH2F, CHF2, CF3 ； W是N或C-H ； R6 是 H ；X是任何负电荷的平衡离子；并且 η = 1 或 2。
71.权利要求50的季铵盐，选自下列化合物(2Ε) -4- {[4- (3-溴苯胺基)-6-喹唑啉基]氨基} -N，N- 二甲基-N- (4-硝基苄基)-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(17)OE)-4-{!4-(3-溴苯胺基)-6-喹唑啉基]氨基}_N，N-二甲基-N-(2-硝基苄基)-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(18)QE)-4-114-(3-溴苯胺基)-6-喹唑啉基]氨基}_N，N-二甲基-N-[(I-甲基-5-硝基-IH-吡咯-2-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(19)QE)-4-114-(3-溴苯胺基)-6-喹唑啉基]氨基}_N，N-二甲基-N-[(I-甲基_4_硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵OO)QE)-4-114-(3-溴苯胺基)-6-喹唑啉基]氨基}_N，N-二甲基-N-[(I-甲基-4-硝基-IH-咪唑-2-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵QE)-4-114-(3-溴苯胺基)-6-喹唑啉基]氨基}_N，N-二甲基-N-[(I-甲基-4-硝基-IH-吡唑-5-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵02)QE)-4-114-(3-溴苯胺基)-6-喹唑啉基]氨基}_N，N-二甲基-N-[(3-硝基咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-2-丁烯-1-溴化铵糊1- ((2E) -4- {[4- (3-溴苯胺基)-6-喹唑啉基]氨基} -4-氧代-2- 丁烯基)[ (1_甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]溴化哌啶,错(23)4- ((2E) -4- {[4- (3-溴苯胺基)-6-喹唑啉基]氨基} -4-氧代-2- 丁烯基)_4_ [ (1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-δ-基)甲基]溴化吗啉-4-馈(24)0Ε)-4-{!4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氨基}-N，N-二甲基-N-[ (1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵Q5)0Ε)-4-{!4-(3-溴-4-氟苯胺基)-6-喹唑啉基]氨基}_N，N-二甲基-N_[(l-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(XIk)OE)-4-114-(4-氟-3-甲氧基苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶_6_基]氨基}-N，N-二甲基-N-[ (1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(27B) OE)-4-114-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶_6_基]氨基}_N，N-二甲基-N-[ (1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵02)OE)-4-114-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶_6_基]氨基} _N_[ (1，2-二甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-N, N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵03)OE)-4-114-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶_6_基]氨基} _N_[ (2-甲氧基-1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-N, N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(44)(2E)-4-114-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶_6_基]氨基} _N_[ (2-乙炔基-1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-N, N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(45)OE)-4-114-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶_6_基]氨基}_N，N-二甲基-N- {[1-甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)-IH-咪唑-5-基]甲基} -4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(46)(2E)-N-{[1-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-硝基-IH-咪唑-5-基]甲基} -4- {[4- (3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基} -N，N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵07)OE)-4-114-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶_6_基]氨基}_N_[(2_氰基-1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-N, N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵 (48)OE)-4-114-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶_6_基]氨基}_N_[(2_氰基-1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-N, N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-三氟乙酸铵G8TF)OE)-4-114-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶_6_基]氨基}-N-{[1-(2-氰基乙基)-4-硝基-IH-咪唑-5-基]甲基} -N，N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵09) (2E)-4-({4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶_6_基}氨基)_N， N- 二甲基-N-[(l-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵 (50)(2E) -N- [ (1，2- 二甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]_4_ ({4- [4-氟-3-(三氟甲基)苯胺基]吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基}氨基)_N，N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(51)(2E)-4-({4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯胺基]吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基}氨基)-N-[(2-甲氧基-1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-N，N-二甲基-4-氧代-2-丁烯"I"溴化铵(52)(2E) -N- [ (2-乙炔基-1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]_4_ ({4- [4-氟-3-(三氟甲基)苯胺基]吡啶并[3，4-d]嘧啶_6_基}氨基)-N，N-二甲基-4-氧代-2-丁烯-1-溴化铵(53)(2E)-4-({4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶_6_基}氨基)-N， N- 二甲基-N- {[1-甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)-IH-咪唑-5-基]甲基} _4_氧代-2- 丁烯"I"溴化铵(54)(2E)-N-{[1-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-硝基-IH-咪唑-5-基]甲基}-4-({4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯胺基]吡啶并[3,4-d]嘧啶_6_基}氨基)_N，N-二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(55)(2E) -N- [ (2-氰基-1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]_4_ ({4- [4-氟-3-(三氟甲基)苯胺基]吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基}氨基)-N，N-二甲基-4-氧代-2-丁烯-1-溴化铵(56)(2E) -N- {[ 1- (2-氰基乙基)-4-硝基-IH-咪唑-5-基]甲基} -4- ({4- [4-氟-3-(三氟甲基)苯胺基]吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基}氨基)-N，N-二甲基-4-氧代-2-丁烯-1-溴化铵(57)OE)-4-{!4-(3-乙炔基苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基}_N，N-二甲基-N-[ (1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(58)(2E) -N- [ (1，2- 二甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]_4_ {[4- (3-乙炔基苯胺基) 吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基} -N, N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(59)(2E)-4-{[4-(3-乙炔基苯胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶_6_基]氨基}_N_[ (2-甲氧基-1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-N, N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵 (60)(2E)-4-{[4-(3-乙炔基苯胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶_6_基]氨基}_N_[(2-乙炔基-1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-N, N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵 (61)OE)-4-{!4-(3-乙炔基苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基}_N，N-二甲基-N- {[1-甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)-IH-咪唑-5-基]甲基} -4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(62)(2E) -N- {[1- (3-氨基-3-氧代丙基)-4-硝基-IH-咪唑-5-基]甲基} _4_ {[4- (3-乙炔基苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基}-N，N-二甲基-4-氧代-2-丁烯-1-溴化铵(63)(2E) -N- [ (2-氰基-1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]_4_ {[4- (3-乙炔基苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基}-N，N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(64)(2E) -N- {[1- (2-氰基乙基)-4-硝基-IH-咪唑-5-基]甲基} _4_ {[4- (3-乙炔基苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基}-N，N-二甲基-4-氧代-2-丁烯-1-溴化铵(65)(2E) -4- ({4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7-[ (3S)-四氢_3_呋喃氧基]_6_喹唑啉基}氨基)-N，N- 二甲基-N- [ (1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-三氟乙酸铵(82)(2E) -4- ({4- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}氨基)-N，N- 二甲基-N- [ (1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-三氟乙酸铵(83)(2E) -4- {[4- (3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]氨基} -N, N- 二甲基-N-[ (1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(84)2- (4- {[6- (2，6- 二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基] 氨基}苯氧基)-N，N-二乙基-N-[(l-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]溴化乙铵 (140)2-(4-{[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3_d]嘧啶_2_基] 氨基}苯氧基)-Ν-[(1，2-二甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-N，N-二乙基溴化乙铵(141)4-{[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3_d]嘧啶_2_基]氨基}-1-[(1_甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]溴化吡啶箱言(142)1-[2-(4-{[6-(2，6_ 二氯苯基)-8_ 甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3_d]嘧啶-2-基]氨基}苯氧基)乙基]-1-[(1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]溴化哌啶每t (143)N，N- 二乙基-2- [ ({5- [ (Z) - (5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2， 4-二甲基-IH-吡咯-3-基}羰基)氨基]-N-[(l-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基] 三氟乙酸乙铵(144)N-[(l，2- 二甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-N，N- 二乙 基-2-[({5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-基}羰基)氨基]溴化乙铵(145)4-({[4-(4_溴-2-氟苯胺基)-6_甲氧基-7-喹唑啉基]氧基}甲基)-1_甲基-1-[(1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]三氟乙酸哌啶错(146)(2E)-4-{[4-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶_6_基]氨基}_N-[(2_乙基-1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-N, N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵 (172)(2E)-4-{[4-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶_6_基]氨基}_N，N-二甲基-N- {[1-甲基-4-硝基-2- (1-丙炔基)-IH-咪唑-5-基]甲基} -4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(173)(2E)-4-{[4-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶_6_基]氨基}_N，N-二甲基-N-[ (1-甲基-2-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵(174)(2E)-4-{[4-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶_6_基]氨基}_N_[(4-乙基-1-甲基-2-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]-N, N- 二甲基-4-氧代-2- 丁烯-1-溴化铵 (175)，和(2E) -N- [ (2-乙基-1-甲基-4-硝基-IH-咪唑-5-基)甲基]_4_ {[4- (3-乙炔基苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基}-N，N-二甲基-4-氧代-2-丁烯-1-溴化铵(176)。
72.药物组合物，包含权利要求1的化合物和一种或多种可药用赋形剂或稀释剂。
73.包含权利要求1的化合物和一种或多种可药用赋形剂或稀释剂的药物组合物，其用于治疗哺乳动物、包括人的增殖性疾病，包括癌症。
74.治疗哺乳动物、包括人的增殖性疾病例如癌症的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
75.权利要求1的化合物在制备用于治疗增殖性疾病例如癌症的药物中的用途。
76.药物组合物，包含权利要求32的式I的四价氮盐和一种或多种可药用赋形剂或稀释剂。
77.包含权利要求32的式I的四价氮盐和一种或多种可药用赋形剂或稀释剂的药物组合物，其用于治疗哺乳动物、包括人的增殖性疾病，包括癌症。
78.治疗哺乳动物、包括人的增殖性疾病例如癌症的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求32的式I的四价氮盐。
79.权利要求32的式I的四价氮盐在制备用于治疗增殖性疾病例如癌症的药物中的用途。
80.药物组合物，包含权利要求50的式II的四价氮盐和一种或多种可药用赋形剂或稀释剂。
81.包含权利要求50的式II的四价氮盐和一种或多种可药用赋形剂或稀释剂的药物组合物，其用于治疗哺乳动物、包括人的增殖性疾病，包括癌症。
82.治疗哺乳动物、包括人的增殖性疾病例如癌症的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求50的式II的四价氮盐。
83.权利要求50的式II的四价氮盐在制备用于治疗增殖性疾病例如癌症的药物中的用途。
84.激酶抑制剂在制备根据权利要求1、4和20任一项的用于治疗增殖性疾病例如癌症的化合物中的用途。
85.激酶抑制剂在制备根据权利要求32的用于治疗增殖性疾病例如癌症的式I的季铵盐中的用途。
86.激酶抑制剂在制备根据权利要求50的用于治疗增殖性疾病例如癌症的式II的季铵盐中的用途。
87.权利要求84-86的用途，其中所述激酶抑制剂选自AST-487、CHIR-258、伊马替尼、VX-680、LY-333531、MLN-518、SU-14813、舒尼替尼、PI-103、ZD6474、索拉非尼、达沙替尼、PD 166285、PD 166285类似物A、PD 166285类似物B、AEE788、N-甲基星状孢子素、 BIBW2992、HKI272、EKB569、吉非替尼、Vargatef、Cediranib、Bosutinib、AZD0530、BIRB796、 PHA-665752、10-DEBC、GDC-0941、MK-2206 类似物、Masitinib, SUl 1274、XL880、XL184、 ZM39923、AZDl 152、Danusertib、ZM447439、PKI-587、(2E)-N-[4-(3-溴苯胺基)-6-喹唑啉基]-4-( 二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(11)、(2E)-N-[4-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶_6_基]_4_(二甲基氨基)_2_丁烯酰胺(161)、2E)-4-( 二甲基氨基)-N-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯胺基]吡啶并[3，4_d]嘧啶-6-基}-2-丁烯酰胺(170)以及(2幻-4-(二甲基氨基)4-[4-(3-乙炔基苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-丁烯酰胺(171)。
88.适合用于制备权利要求1、4、20、32和50任一项的化合物的激酶抑制剂，选自(2E)-N-[4-(3-溴-4-氟苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶_6_基]_4_(二甲基氨基)_2_丁烯酰胺(161)2E)-4-( 二甲基氨基)-N-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯胺基]吡啶并[3，4_d]嘧啶-6-基}-2-丁烯酰胺(170)和(2幻-4-(二甲基氨基)4-[4-(3_乙炔基苯胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-丁烯酰胺(171)。
89.还原性活化的可断裂芳族硝基杂环或芳族硝基碳环在制备用于治疗增殖性疾病例如癌症的根据权利要求1、4、20、32和50任一项的化合物中的用途。
90.权利要求89的用途，其中硝基杂环或硝基碳环为权利要求20中所定义的式Illd。
全文摘要
本发明提供了新的前药化合物，其包含激酶抑制剂和还原性活化的可断裂的芳族硝基杂环或芳族硝基碳环触发剂，其中所述化合物携带正电荷。在优选的实施方案中，所述化合物为式I其中，X是任何负电荷的平衡离子；R1是式-(CH2)nTr的基团，其中Tr是芳族硝基杂环或芳族硝基碳环，并且-(CH2)nTr作为还原性活化的可断裂触发剂起作用，n是0-6的整数；R2、R3和R4各自独立的选自叔胺激酶抑制剂(R2)(R3)(R4)N的脂肪族和芳族基团，或R2、R3和R4中的两者可形成激酶抑制剂的脂肪族或芳族杂环胺环，或R2、R3和R4中的一个可不存在，R2、R3和R4中的两个可形成激酶抑制剂的芳族杂环胺环。本发明的化合物可用于治疗增殖性疾病例如癌症。
文档编号C07D471/04GK102348708SQ201080011450
公开日2012年2月8日 申请日期2010年3月11日 优先权日2009年3月11日
发明者A·V·帕特森, A·阿肖尔扎德赫, G-L·陆, H·H·李, J·B·斯梅勒, M·P·海, R·F·安德森, W·A·丹尼, W·R·威尔森 申请人:奥克兰联合服务有限公司