专利名称：芳基磺酰胺ccr3拮抗剂的制作方法
技术领域：
本文提供了用于调节CCR3活性的芳基磺酰胺及其药物组合物。本文还提供了其用于治疗、预防或改善CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。
背景技术：
CC趋化因子受体3(CCR3)是一种七次跨膜G蛋白偶联的受体，其结合多种C-C趋化因子，包括嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin，CCL11)、嗜酸性粒细胞趋化因 子-3 (CCL26)、MCP-3 (CCL7)、MCP-4 (CCL13)和 RANTES (CCL5)。已知 CCR3 是在过敏性炎症细胞上表达的主要趋化因子受体,其中该过敏性炎症细胞包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和T-辅助细胞2-型CD4+细胞(Combadiere等人，J. Biol.Chem. 1995，270, 16491-16494; Post 等人，J. Immunol. 1995，155，5299-5305)。 嗜酸性粒细胞与许多变应性疾病的的发病机理有关，如支气管哮喘(Durham和Kay，Cl in.Allergyl985, 15, 411-418;Kroegel 等人，J. Allergy Clin. Immunol. 1994，93，725-734)、过敏性鼻炎(Durham, Clin. Exp. Allergy 1998，28Suppl. 2, 11-16)、特应性皮炎(Leung,J. Allergy Clin. Tmmunol. 1999, 104，S99-108)和嗜酸性粒细胞性胃肠炎(Bischoff 等人，Am. J. Gastro. 1999，94，3521-3529)。已经证实活化的嗜酸性粒细胞释放主要碱性蛋白(MBP)，其阻断神经上的抑制性M2毒蕈碱性受体(M2Rs)，增加乙酰胆碱的释放，并增强迷走神经介导的支气管收缩(Evans 等人，J. Clin. Invest. 1997，100，2254-2262)。许多报道显示CCR3在过敏性病症中起重要作用。例如，已经报道，在特应性哮喘和非特应性哮喘患者中，CCR3及其配体、嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子-2、RANTES和MCP-4的mRNA和蛋白质水平都增加(Ying等人，J. Immunol. 1999，99，6321-6329)。也已经证实在试验性哮喘的急性模型中，CCR3基因缺失会损害嗜酸性粒细胞募集(Humbles 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA2002, 99，1479-1484;Ma等人，J. Clin. Invest. 2002，109，621-628;Pope 等人，J. Immunol. 2005，175，5341-5350;Fulkerson 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA2006, 103，16418-16423)。此外，研究显示，CCR3 拮抗剂，如抗-CCR3单克隆抗体阻断CCR3-配体结合CCR3转染子或嗜酸性粒细胞，从而阻断C-C趋化因子(如嗜酸性粒细胞趋化因子、RANTES或者MCP-3)诱导的嗜酸性粒细胞的趋化性(Heath 等人，J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184;Grimaldi 等人，J. LeukocyteBiol. 1999，65，846-853; Justice 等人，Am. J. Physiol. 2003，284，L168-L178)。因此，CCR3 拮抗剂潜在地可用于治疗炎症疾病，如过敏性鼻炎和过敏性哮喘。另外，CCR3拮抗剂也潜在地可用于阻止CCR3表达细胞被某些微生物如HIV感染，因为已知CCR3是某些微生物的进入共同受体。
发明内容
本文提供了式I和式II的芳基磺酰胺化合物
权利要求
1.式I或式II的化合物
2.权利要求I的化合物，其中 R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素或C1^6烷基； R6为氰基或硝基； R7为氢或CV6烧基； R8为氢或CV6烷基； X为O或S ; m为0、1或2 ; η为I或2 ; P为1、2、3或4 ;和Y为-C(O)Rla' -C(S)Rla, -C(O)NRlbRlc' -C ⑶ NRlbRlc' _C(0)0Rle、-S(O) Rla或-S(O)2Rla ;其中 Rla、Rle和Rle各自独立地为(a)CV6烷基，可选地被一个或多个卤素、CV6烷氧基、C^6烷硫基、杂环基或杂芳基取代；(b) C2_6烯基，可选地被一个或多个卤素取代；(c) C3_7环烷基，可选地被一个或多个卤素、或一个或两个CV6烷基取代；(d)C6_14芳基，可选地被一个或多个卤素、C1^6烷基取代，其中所述烷基进一步可选地被一个、两个或三个卤素或Cu烷氧基取代，其中所述烷氧基进一步可选地被一个、两个或三个齒素取代；(e)杂芳基，可选地被一个或两个CV6烷基取代；或(f)C7_15芳烷基，可选地被一个或多个卤素、C^6烷基取代，其中所述烷基进一步可选地被一个、两个或三个齒素或Cu烷氧基取代，其中所述烷氧基进一步可选地被一个、两个或三个齒素取代；和Rlb为氢或甲基；或 Rlb和Rk与其连接的N原子一起形成杂环基； 条件是Rle不为叔丁基或苄基。
3.权利要求I或2的化合物，其中 R7为氢； m为I ; η为I ;和 P 为 1、2、3 或 4。
4.权利要求I至3中任一项的化合物，其中 R8为氢或甲基； m为I ; η为I ;和 Y为-C(O)Rla 或-C(S)Rla;其中 Rla为^(^烷基河选地被一个或多个卤素取代七化彳烯基七丨^环烷基；或(d)C6_14芳基，可选地被一个或多个齒素、C1^6烷基或CV6烷氧基取代。
5.权利要求I至3中任一项的化合物，其中 R8为氢或甲基； m为I ; η为I ;Y为-C(O) NRlbRlc 或-C(S) NRlbRlc ;其中Rlb为氢；和 Rlc为(a) C^6烷基，可选地被一个或多个卤素或Cu烷氧基、CV6烷硫基、杂环基或杂芳基取代；(b)C2_6稀基；(c)C3_7环烧基；或(d) C6_14芳基,可选地被一个或多个齒素、CV6烧基或Cu烧氧基取代；和Rlb为氢或甲基；或 Rlb和Rlc;与其连接的N原子一起形成杂环基。
6.权利要求I至3中任一项的化合物，其中 R8为氢或甲基； m为I ; η为I ;Y为-C(O)NRlbRlc 或 C(S)NRlbRlc ;其中Rlb为氢；和 Rlc为(a) C^6烷基，可选地被杂环基取代；和 Rlb为氢或甲基。
7.权利要求I至3中任一项的化合物，其中 R8为氢或甲基； m为I ;n为1 ;和 Y为-S(O)2Rla;其中 Rla为(a) CV6烷基；(b)C6_14芳基，可选地被一个或多个卤素、CV6烷基或Cu烷氧基取代；或(c)杂芳基，可选地被一个或两个CV6烷基取代。
8.权利要求1至3中任一项的化合物，其中 m为1 ; n为1 ;和 Y和R8与其连接的N原子一起形成5元杂芳基，其中所述杂芳基包含至少一个另外的O、S或N原子，其可选地被一个或两个Cu烷基取代。
9.权利要求8的化合物，其中，Y和R8与其连接的N原子一起形成三唑基，可选地被一个或两个甲基取代。
10.权利要求1的化合物，其中 R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素或C1-C6烷基； R6为氰基或硝基； R7为氢或CV6烧基 R9为氢或CV6烷基； X为O或S ; m为0、1或2 ; n为1或2 ; P为1、2、3或4 ;和Z 为-C(O)Rla' -C(S)Rla' -C(O) NRlbRlc, -C(S)NRlbRlc' -C(O)ORle, -S(O)Rla或-S (O)2Rla ;其中 Rla、Rle和Rle各自独立地为(a)C1-6烷基，可选地被一个或多个卤素、CV6烷氧基、C1-6烷硫基、杂环基或杂芳基取代；(b) C2-6烯基，可选地被一个或多个卤素取代；(c) C3-7环烷基，可选地被一个或多个卤素、或一个或两个C1-6烷基取代；(d)C6-14芳基，可选地被一个或多个卤素、CV6烷基取代，其中所述烷基进一步可选地被一个、两个或三个卤素、或Cu烷氧基取代，其中所述烷氧基进一步可选地被一个、两个或三个齒素取代；(e)杂芳基，可选地被一个或两个CV6烷基取代；或(f)C7-15芳烷基，可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基取代，其中所述烷基进一步可选地被一个、两个或三个齒素、或CV6烷氧基取代，其中所述烷氧基进一步可选地被一个、两个或三个齒素取代；和Rlb为氢或甲基；或 Rlb和Rk与其连接的N原子一起形成杂环基； 条件是Rle不为叔丁基或苄基。
11.权利要求1或10的化合物，其中 R7为氢; R9为氢或甲基； m为1 ; n为1 ;和 Z为-C(O)Rla或-C(S)Rla;其中Rla为^(^烷基河选地被一个或多个卤素取代七化彳烯基七丨^环烷基；或(d)C6_14芳基，可选地被一个或多个齒素、C1^6烷基或CV6烷氧基取代。
12.权利要求I或10的化合物，其中 R7为氢; R9为氢或甲基； m为I ; η为I ;Z 为-C(O) NRlbRlc 或-C(S) NRlbRlc ;其中Rlb为氢；和 Rlc为(a) C^6烷基，可选地被一个或多个卤素或Cu烷氧基、CV6烷硫基、杂环基或杂芳基取代；(b)C2_6稀基；(c)C3_7环烧基；或(d) C6_14芳基,可选地被一个或多个齒素、CV6烧基或Cu烧氧基取代；和Rlb为氢或甲基；或 Rlb和Rlc;与其连接的N原子一起形成杂环基。
13.权利要求I或10的化合物，其中 R7为氢; R9为氢或甲基； m为I ; η为I ;和 Z 为-S(O)2Rla;其中 Rla为(a) CV6烷基；(b)C6_14芳基，可选地被一个或多个卤素、CV6烷基或Cu烷氧基取代；或(c)杂芳基，可选地被一个或两个CV6烷基取代。
14.权利要求I至13中任一项的化合物，其中 R1为氢； R2为氯或甲基； R3为氢； R4为氯或甲基； R5为氢； R6为氰基； R7为氢； X为O或S ; m为I ;和 η为I。
15.权利要求I的化合物，其中，R1Uj4和R5中的两个为卤素或Cm烷基，其余三个为氢。
16.权利要求I的化合物，其中，AHR4和R5中的两个为氯或甲基，其余三个为氢。
17.权利要求I至16中任一项的化合物，其中X为O。
18.权利要求I至16中任一项的化合物，其中X为S。
19.化合物，选自
20.式Ia或式IIa的化合物
21.权利要求20的化合物，其中，所述化合物具有式Ia，并且其中 R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、卤素或C^6烷基；R6为氰基或硝基； R8为氢； Rd为氘； X为O或S ; m为0、1或2 ; η为I或2 ;P 为 1、2、3 或 4 ；q为3 ;和Y为-C(O)Rla' -C(S)Rla' -C(O)NRlbRlc' - C (S) NRlbRlc' -C (O) 0Rle、-S (O) Rla或-S (O)2Rla，其中 Rla、Rle和Rle各自独立地为(a)CV6烷基，可选地被一个或多个卤素、CV6烷氧基、C^6烷硫基、杂环基或杂芳基取代；(b) C2_6烯基，可选地被一个或多个卤素取代；(c) C3_7环烷基，可选地被一个或多个卤素或一个或两个Cu烷基取代；(d)C6_14芳基，可选地被一个或多个卤素、C1^6烷基取代，其中所述烷基进一步可选地被一个、两个或三个卤素或Cu烷氧基取代，其中所述烷氧基进一步可选地被一个、两个或三个齒素取代；(e)杂芳基，可选地被一个或两个CV6烷基取代；或(f)C7_15芳烷基，可选地被一个或多个卤素、C^6烷基取代，其中所述烷基进一步可选地被一个、两个或三个齒素或C^6烷氧基取代，其中所述烷氧基进一步可选地被一个、两个或三个齒素取代；和Rlb为氢或甲基；或 Rlb和Rk与其连接的N原子一起形成杂环基。
22.权利要求20的化合物，其中，所述化合物具有式Ia，并且其中 R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、卤素或C^6烷基； R6为氰基； R8为氢； Rd为氘； X为O或S ; m为I ; η为I ; P为4 ; q为3 ;和Y为-C(O)Rla' -C(S)Rla, -C(O)NRlbRlc' -C ⑶ NRlbRlc' _C(0)0Rle、-S(O) Rla或-S (O)2Rla，其中 Rla、Rle和Rle各自独立地为(a)CV6烷基，可选地被一个或多个卤素、CV6烷氧基、C^6烷硫基、杂环基或杂芳基取代；(b) C2_6烯基，可选地被一个或多个卤素取代；(c) C3_7环烷基， 可选地被一个或多个卤素或一个或两个Cu烷基取代；(d)C6_14芳基，可选地被一个或多个卤素、C1^6烷基取代，其中所述烷基进一步可选地被一个、两个或三个卤素或Cu烷氧基取代，其中所述烷氧基进一步可选地被一个、两个或三个齒素取代；(e)杂芳基，可选地被一个或两个CV6烷基取代；或(f)C7_15芳烷基，可选地被一个或多个卤素、C^6烷基取代，其中所述烷基进一步可选地被一个、两个或三个齒素或C^6烷氧基取代，其中所述烷氧基进一步可选地被一个、两个或三个齒素取代；和 Rlb为氢或甲基；或 Rlb和Rk与其连接的N原子一起形成杂环基。
23.权利要求20的化合物，其中，所述化合物具有式Ia，并且其中 R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素或C1^6烷基； R6为氰基； R8为氢； Rd为氘； X为O或S ; m为I ; η为I ; P为4 ; q为3 ;和Y为-C (O) NRlbRlc ;其中 Rlc为(a)被杂环基取代的Cu烷基；或(b)C2_6烯基；和 Rlb为氢。
24.权利要求20的化合物，其中，所述化合物具有式Ila，并且其中 R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、卤素或C^6烷基； R6为氰基或硝基； R7为氢或CV6烧基 R9为氢或CV6烷基； Rd为氘； X为O或S ; m为0、1或2 ; η为I或2 ; P为1、2、3或4 ;和 q为3 ;和 Z 为-C (O) Rla、-C (S) Rla、-C (O) NRlbRlc' C (S) NRlbRlc' C (O) ORle、-S (O) Rla 或-S (O) 2Rla ;其中Rla、Rle和Rle各自独立地为(a)CV6烷基，可选地被一个或多个卤素、CV6烷氧基、C^6烷硫基、杂环基或杂芳基取代；(b) C2_6烯基，可选地被一个或多个卤素取代；(c) C3_7环烷基，可选地被一个或多个卤素、或一个或两个CV6烷基取代；(d)C6_14芳基，可选地被一个或多个卤素、C1^6烷基取代，其中所述烷基进一步可选地被一个、两个或三个卤素或Cu烷氧基取代，其中所述烷氧基进一步可选地被一个、两个或三个齒素取代；(e)杂芳基，可选地被一个或两个CV6烷基取代；或(f)C7_15芳烷基，可选地被一个或多个卤素、C^6烷基取代，其中所述烷基进一步可选地被一个、两个或三个齒素或C^6烷氧基取代，其中所述烷氧基进一步可选地被一个、两个或三个齒素取代；和Rlb为氢或甲基；或 Rlb和Rk与其连接的N原子一起形成杂环基。
25.权利要求I至24中任一项的化合物，其中，所述化合物为盐酸盐。
26.—种药物组合物，包含权利要求I至25中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或互变异构体；和一种或多种可药用载体或赋形剂。
27.权利要求26的药物组合物，进一步包含第二治疗剂。
28.权利要求26或27的药物组合物，其中，所述组合物配制成用于单剂量给药。
29.权利要求28的药物组合物，其中，所述组合物配制成口服、肠胃外、或静脉内剂型。
30.权利要求29的药物组合物，其中，所述口服剂型是片剂或胶囊剂。
31.一种用于治疗、预防或改善受试者中CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求I至25中任一项的化合物或权利要求26至30中任一项的药物组合物。
32.一种用于治疗、预防或改善受试者中嗜酸性粒细胞-相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求I至25中任一项的化合物或权利要求26至30中任一项的药物组合物。
33.一种用于治疗、预防或改善受试者中嗜碱性粒细胞-相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求I至25中任一项的化合物或权利要求26至30中任一项的药物组合物。
34.一种用于治疗、预防或改善受试者中肥大细胞-相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求I至25中任一项的化合物或权利要求26至30中任一项的药物组合物。
35.一种用于治疗、预防或改善受试者中炎性疾病-相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求I至25中任一项的化合物或权利要求26至30中任一项的药物组合物。
36.权利要求31至35中任一项的方法，其中，所述紊乱、疾病或病症选自哮喘、变应性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、常年过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应、接触性皮炎、结膜炎、变应性结膜炎、嗜曙红细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肥大细胞增多症、高IgE综合征、全身性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、Churg-Strauss综合征、鼻窦炎、嗜碱性颗粒细胞白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多、银屑病、湿疹、COPD (慢性阻塞性肺病)、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎和心血管病症。
37.权利要求36的方法，其中，所述紊乱、疾病或病症为哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病或变应性结膜炎。
38.权利要求31至37中任一项的方法，其中，所述化合物是口服、肠胃外或局部给药的。
39.权利要求31至38中任一项的方法，其中，所述化合物与第二治疗剂联合给药。
40.一种用于调节CCR3活性的方法，包括使CCR3受体与权利要求I至25中任一项的化合物或权利要求26至30中任一项的药物组合物接触。
全文摘要
本文提供了用于调节CCR3活性的芳基磺酰胺及其药物组合物。本文还提供了其用于治疗、预防或改善CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。
文档编号C07D405/12GK102892754SQ201180024347
公开日2013年1月23日 申请日期2011年3月17日 优先权日2010年3月17日
发明者泰·纬·利, 贾瑞德·安德鲁·福里斯特, 加勒特·托马斯·波特 申请人:埃克希金医药品有限公司