新合成方法
【专利摘要】本发明涉及对5-羟色胺受体的1A亚型，即5HT1A具有亲和力的化合物的制备方法。本发明方法提供超过已知合成方法的优点。经本发明方法得到的化合物在治疗方法中有用。本发明化合物还可任选地包含适于经体内成像程序检测的部分，同样地这些化合物在体内成像方法中有用。化合物在各种神经学和/或精神病学障碍的治疗和诊断中有特殊用途。
【专利说明】新合成方法
[0001]发明【技术领域】
本发明涉及对5-羟色胺受体的IA亚型，即5HT1A具有亲和力的化合物的制备方法。本发明方法提供超过已知合成方法的优点。经本发明方法得到的化合物在治疗方法中有用。本发明化合物还可任选地包含适于经体内成像程序检测的部分，和这些化合物本身在体内成像方法中有用。化合物在各种神经学和/或精神病学障碍的治疗和诊断中具有特殊用途。
[0002]相关领域描述
血清素(5-羟色胺；5HT)在数种神经学和精神病学障碍中起作用。已经将其与重症抑郁、双相性精神障碍、进食障碍、酒精中毒、疼痛、焦虑、强迫性人格障碍、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和其它精神病学疾病联系在一起。其还涉及多种精神类药物包括抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药的作用的介导。存在超过12种已知的血清素受体亚型。在这些血清素受体中，5HT1A受体在中缝背核(dorsal raphe nucleus)中作为突触前自受体起作用和在末端区域作为5HT的突触后受体起作用。大脑中的血清素系统是调节各种生理学功能和行为包括焦虑和情绪状态的重要神经传递网络(参见Rasmussen等第I章“血清素5HT1A受体调节剂方面的最新进展”，药物化学年度报告，30卷，第I部分，1-9页，1995, Academic Press, Inc.)。
[0003]使5HT1A受体显像在监测许多CNS疾病包括但不限于AD (神经元损失)和重症抑郁障碍(MDD)的诊断或治疗方面将是极为有用的。正电子发射断层成像(PET)的一种相对新的拮抗剂示踪剂是反式-[18FJMeFffAY (Saigal等2006 J Nuc Med ；47:1697)，其是已经被提议应用于AD诊断(Mukherjee等2006 J Lab Comp Radiopharm ;50:375)的有前途的不踪记。Mukherjee等(2006 J Lab Comp Radiopharm ；50:375)描述参考化合物及其放射性标记前体的合成，和Choi等(2010 Bull Chem Soc Korea ；31:2371)最近已经描述改进的合成。以下流程I说明这些现`有技术方法的关键步骤:
【权利要求】
1.一种制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法:
2.如权利要求1定义的方法，其中所述式I化合物具有式1-反式:
3.如权利要求1定义的方法，其中所述式I化合物具有式1-顺式:
4.如权利要求1-3中任一项定义的方法，其中R1是羟基。
5.如权利要求1-3中任一项定义的方法，其中R1是甲氧基。
6.如权利要求1-5中任一项定义的方法，其中所述式I化合物包括可在体内成像方法中检测出的原子。
7.如权利要求6中定义的方法，其中所述可在体内成像方法中检测出的原子是18F。
8.如权利要求7中定义的方法，其中R2是18F。
9.如权利要求1-8中任一项定义的方法，其中采用包含二硼烷(B2H6)或硼烷(BH3)的路易斯酸-路易斯碱复合物的试剂进行所述硼烷还原步骤。
10.如权利要求9中定义的方法，其中所述BH3的路易斯酸-路易斯碱复合物包括BH3.THF (四氢呋喃)或BH3.Me2S ( 二甲硫醚)。
11.如权利要求1-10中任一项定义的方法，其中通过式IIa化合物的酸水解得到所述式II化合物:
12.如权利要求11中定义的方法，其中所述式IIa化合物是式IIa-反式化合物:
13.如权利要求11中定义的方法，其中所述式IIa化合物是式IIa-顺式化合物:
14.如权利要求1-10中任一项定义的方法，其中所述式II化合物通过使式IIb化合物:
15.如权利要求14中定义的方法，其中所述环己烷-1，4-二羧酸是反式-环己烷-1,4-二羧酸。
16.如权利要求14中定义的方法，其中所述环己烷-1，4-二羧酸是顺式-环己烷-1,4-二羧酸。
17.如权利要求1-16中任一项定义的方法，其中所述转化步骤包括使所述式III化合物与适用的卤素来源反应，得到其中R2是卤素的式I化合物。
18.如权利要求17中定义的方法，其进一步包括配制所述式I化合物以得到药用组合物。
19.如权利要求1-16中任一项定义的方法，其中所述转化步骤包括使所述式III化合物与适用的离去基团来源反应，得到其中R2是离去基团的式I化合物。
20.如权利要求19中定义的方法，其包括其中R2是离去基团的所述式I化合物与适用的18F来源反应以得到其中R2是18F的式I化合物的进一步的步骤。
21.如权利要求20中定义的方法，其中所述适用的18F来源是[18F]氟化物(18F_)的来源。
22.如权利要求20或权利要求21中定义的方法，其中所述反应是自动进行的。
23.如权利要求20-22中任一项定义的方法，其中所述反应在自动合成装置上进行。
24.如权利要求20-23中任一项定义的方法，其进一步包括配制所述式I化合物以得到放射性药用组合物。
25.制备如权利要求1中定义的式III化合物的方法，其中所述方法包括如权利要求1中定义的硼烷还原步骤(i)。
【文档编号】C07D401/12GK103797007SQ201280046208
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年9月21日 优先权日:2011年9月22日
【发明者】R.阿查纳思, J.约塞, C.兰加斯瓦米, S.曼达尔, S.巴拉吉, A.M.卡达维尔帕兰普默罕默德, I.M.纽因顿 申请人:通用电气健康护理有限公司