专利名称：用金属化合物催化剂合成β-内酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及N，N-二保护的甘氨酸酯与亚胺在金属化合物的存在下反应以制备反式-β-内酰胺的方法。
为生产新的和已知的抗菌素，在开发新的合成方法上已做了大量的研究工作，并还在继续做这方面的工作。因为氮杂环丁酮或β-内酰胺一般能较好地被人体承受，所以近年来它们受到了最大的注意。在分子规模上测定它们的作用方式，也就是说它们对细菌细胞壁的合成的抑制能力，这对进一步刺激和集中研究人员的兴趣来寻找新的合成方案是有帮助的。
在欧洲专利申请EP-A-0281177中，描述了一种下述合成1，3，4-三取代的反式-2-氮杂环丁酮的路线，其中连接到C-3碳原子的原子是氮。为制备通式为Ⅰ′的方式-β-内酰胺
其中R2和R3各为氢，烷基，芳基，芳烷基(各基团可被烷基、芳基或芳烷基取代)或是
〔此处，R6、R7和R8各为烷基，芳基，芳烷基，各基团可被取代，而且R6、R7和R8可以相同或不同〕，R2和R3可以相同或不同，而R2和R3两者不都是甲基或苄基，或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成一个高达8环原子的环，各基团可被烷基、芳基或芳烷基取代，R1是氢，卤素，烷基，链烯基，烷氧基，芳基或芳烷基，或是
〔此处，R9、R10和R11各为烷基，芳基，芳烷基，各基团可被取代，而且R9、R10和R11可以相同或不同〕，R4是烷基，羟基，卤素，磺酰基，烷氧基，链烯基，链炔基或芳基(各基团可被取代)，或者是
(此处，R5是烷基)，使烯醇金属盐
其中R12是烷基，芳基或芳烷基(各基团可被烷基、芳基或芳烷基取代)，M是锌，铝，锆，硼，锡或钛，P是碱金属，W，X，Y和Z是烷基，芳基，卤原子，烷氧基，硫羟基，三氟甲磺酸基或任何其它取代的磺酸基或者任何其它适宜的阴离子基团，W，X，Y和Z可以相同或不同，a、b、c和m＝0-1，n＝1-6，全部都是整数，R′2和R′3分别为R2和R3，但当R2和R3是氢时，R′2和R′3与它们所连接的氮原子一起形成式Ⅲ′的环
〔其中R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20各为烷基，芳基，芳烷基，而且R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20可以相同或不同〕与式Ⅳ′亚胺进行缩合反应，
此处R4和上面规定的一样，R′1是R1，但是当R1是氢时，R′1是
〔此处R6、R7和R8和上面规定的一样，该基团在反应后被酸或碱水解〕，以及当R2和R3两者均为氢时，反应后式Ⅲ′的环用酸或碱催化水解转化为NH2。
在EP-A-0281177中也曾公开过，为实现该方法，从R′2R′3N-甘氨酸酯(Ⅴ′)，亚胺(Ⅳ′)，碱金属碱(Ⅵ′)和金属化合物(Ⅶ′)开始的一釜法。从烯醇金属盐(Ⅱ′)开始和从R′2R′3N-甘氨酸酯(Ⅴ′)与金属化合物(Ⅶ′)开始的两个反应，表示在下列的图解中(所有的各种取代基均与上述规定相同)
推测的中间体Ⅷ′和Ⅸ′均未曾分离出来。
概述除了上面提到的一釜法外，EP-A-0281177还公开了一种两步法，包括分离中间体烯醇锌盐(Ⅱ′)和这个中间体与亚胺(Ⅳ′)反应生成式(Ⅰ′)反式-β-内酰胺化合物。因此，与所用的其它起始原料相比，采用了等摩尔量的金属化合物MW(X)a(Y)b(Z)c。同样在非早期公开的欧洲专利申请89201666.8中，公开了得到对映选择性化合物的类似反应，其中与所用的起始原料相比，采用了等摩尔量的金属化合物MW(X)a(Y)b(Z)c。
现在令人惊奇地发现，如果这些反应是在较少量适宜的金属化合物MW(X)a(Y)b(Z)c存在下进行，也能以基本相同的收率形成β-内酯。
因此，本发明提供了一种制备式Ⅰ反式-β-内酰胺化合物的方法，
其中R2和R3各为氢，(C1-8)烷基，(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基(各基团可被(C1-8)烷基、(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基取代)，或者是
〔此处R6、R7和R8各为(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，各基团可被取代，并且R6、R7和R8可以相同或不同〕，R2和R3可以相同或不同，或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成一个高达8环原子的环，各基团可被(C1-8)烷基、(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基取代，R1是氢，卤素，(C1-8)烷基，(C1-8)链烯基，(C1-8)烷氧基，(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基，或者是
〔此处R9、R10和R11各为(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，各基团可被取代，而且R9、R10和R11可以相同或不同〕，或者是
〔此处R21、R22和R23各为氢，(C1-8)烷基，(C1-8)烷氧基，(C1-18)芳基，(C1-18)芳氧基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，(C1-18)(C1-8)芳烷氧基或杂环基，各基团可被取代，且R21、R22和R23可以相同或不同〕，
〔此处R5是(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，或杂环基，各基团可被取代，或
此处R24、R25和R26各为氢，(C1-8)烷基，(C1-8)烷氧基，(C1-18)芳基，(C1-18)芳氧基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，(C1-18)(C1-8)芳烷氧基或杂环基，各基团可被取代，且R24、R25和R26可以相同或不同〕，或者R4是一个可被取代的杂环基，该方法包括使具有下式的R′2R′3N-甘氨酸酯
其中R12是(C1-8)烷基，(C1-8)环烷基(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基(各基团可被(C1-8)烷基，(C1-8)环烷基(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基取代)，R′2和R′3分别是R2和R3，但当R2和R3为氢时，R′2和R′3与它们所连接的氮原子一起形成式Ⅲ环
〔其中R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20各为(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20可以相同或不同〕，与式Ⅳ的亚胺反应，
〔此处R′4为R4，但当R4是
时，R′4是
，在反应后，这基团被酸水解，R′1为R1，但当R1是氢时，R′1是
此处R9、R10和R11与上面规定的一样，该基团在反应后被酸或碱水解，〕〔此处R1、R4和R5与式Ⅰ规定的一样，但当R2和R3均为氢时，式Ⅲ的环被酸或碱催化水解转化为NH2〕上述反应是在碱金属碱和式为MW(X)a(Y)b(Z)c的金属化合物存在下进行的〔其中M是锌，铝，锆，硼，锡或钛，
X，Y和Z是(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，卤原子，烷氧基，硫羟基，三氟甲磺酸基或任何其它取代的磺酸基或任何其它适宜的阴离子基团，W是卤原子，硫羟基，三氟甲磺酸基或任何其它取代的磺酸基或任何其它适宜的阴离子基团，X，Y和Z可以相同或不同，a、b、c和m＝0-1，但需a、b或c的一个是1，n＝1-6，且全部都是整数〕，其特征在于该反应是在MW(X)a(Y)b(Z)c的量小于R′2R′3N-甘氨酸酯的量下进行的。
这些反应最好是在惰性，弱极性溶剂，例如乙醚或四氢呋喃中进行。
在金属化合物MW(X)a(Y)b(Z)c中的M最好是锌;作为金属化合物最好使用Zncl2。a，b和c的值取决于M的价。
与R′2R′3N-甘氨酸酯所用的量相比，可用0.1到0.5倍的ZnW(X)a(Y)b(Z)c化合物，最好是用0.2到0.3倍。
术语“可被取代的”是指未取代或被一个或多个“通常存在于有机化合物中”的基团取代，例如(C1-8)烷基，特别是甲基，乙基，丙基或丁基;(C1-18)芳基，特别是苯基或萘基;(C1-8)烷基(C1-18)芳基，特别是苄基或二甲苯基;(C1-8)烷氧基，特别是甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基;(C1-18)芳氧基，特别是苯氧基或萘氧基;(C1-18)(C1-8)芳烷氧基，特别是苯甲氧基或二甲苯基氧基;杂环基，特别是吡啶基，呋喃基或噻吩基;卤素，硝基，保护的羟基或氰基。
杂环基是指5或6员的杂环基，特别是含氮、氧或硫原子的杂环基。
适宜的阴离子团，如在式Ⅱ中所示的，包括了所有适合于与锌、铝、锆、硼、锡或钛配合以形成配位体的阴离子基团，或与碱金属形成盐，如卤化物，硫醇盐和三氟甲磺酸盐等。
当金属化合物的量低于其它起始原料所用的摩尔量时，不仅收率通常保持在几乎同一水平上，而且立体选择性，有利于反式化合物，甚至有所提高。显而易见地，起催化剂作用的金属化合物导致良好的收率，并且甚至比在EP-A-0281177中叙述的，当反应以金属化合物的化学计算量进行时有更好的立体选择性。
本发明另一个优点是，与上面提到的专利申请中所述的所需的量相比，用了较少的金属化合物MW(X)a(Y)b(Z)c。
很重要的一点是用于这些反应中的金属化合物(具有式MW(X)a(Y)b(Z)c)基本上是无水的。当有少量水存在时，可能得到较低的收率而且立体选择性下降。
下列的非限制性实例可供说明本发明。
总的方法所有的反应都是在干燥的氮气氛下采用标准施莱克(Schlenk)技术(“空气-敏感化合物的操作”D.F.施力佛(Shriver)，编辑，麦克·芳希尔(Mc.GrawHill)，纽约，1969)进行的。使用前溶剂都从金属钠中蒸馏出。2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷-1-醋酸乙酯是根据四面体通讯(TetrahedronLett.)，22，1787(1981)中叙述的方法制备的。正丁基锂在正己烷中和二乙基锌在正己烷中的溶液可市场买到。
用干燥金属化合物制备金属烯醇盐是非常重要的。因此，例如二氯化锌或是由锌和干燥的氯化氢在乙醚中制备的或者由市场上买得的二氯化锌在亚硫酰氯回流下脱水制得。
实施例Ⅰ用不同量的二氯化锌制备1-甲基-3-(2，2，5，5，-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-苯基-2-氮杂环丁酮于-70℃下，将10毫摩尔正丁基锂(6.67毫升的1.5M己烷溶液)加到搅拌着的含有二异丙胺(1.40毫升;10毫摩尔)和25毫升乙醚的溶液中。将此反应混合物搅拌10分钟，然后加入2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷-1-醋酸乙酯(2.45克;10毫摩尔)。在-70℃下，将溶液再搅拌15分钟，然后加入2.5毫摩尔二氯化锌(2.5毫升1.0M的乙醚溶液)。在-70℃下再搅拌15分钟后，加入10毫摩尔N-(苯亚甲基)甲胺(1.19克)。在-70℃下经5分钟后，将反应混合物缓慢地温热到室温，再搅拌8小时，此后用20毫升饱和氯化铵水溶液骤冷。用乙醚萃取水层。用水洗涤乙醚萃取液，以硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到3.19克(100%)浅黄色纯2-氮杂环丁酮固体产物。′HNMR谱表明产物是顺式和反式-异构体(顺/反比为2∶98)的混合物。使用其它量二氯化锌的实验结果在表Ⅰ中给出。
表Ⅰ
二氯化锌的量收率顺式反式2当量65%10%90%1″98%8%92%0.5″95%4%96%0.25″100%2%98%0.1″80%2%98%0.00″0%--实施例Ⅱ用催化量的二氯化锌制备1-苄基-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-甲基-2-氮杂环丁酮在-70℃下，将10毫摩尔正丁基锂(6.67毫升的1.5M己烷溶液)加到搅拌着的含有二异丙胺(1.40毫升;10毫摩尔)和25毫升乙醚的溶液中。将这反应混合物搅拌10分钟，然后加入2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷-1-醋酸乙酯(2.45克;10毫摩尔)。溶液在-70℃下再搅拌15分钟，然后加入2.5毫摩尔二氯化锌(2.5毫升的1.0M乙醚溶液)。在-70℃再搅拌15分钟后，加入10毫摩尔N-(亚乙基)苄胺(1.33克)。在-70℃下5分钟后，将反应混合物缓慢地温热到室温并再搅拌8小时，此后用20毫升饱和氯化铵水溶液骤冷。用乙醚萃取水层。用水洗涤乙醚萃取液，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩得到3.00克(90%)的浅黄色2-氮杂环丁酮油状产物。′HNMR谱表明产物全部为反式-异构体。
实施例Ⅲ用催化量的二氯化锌制备1-甲基-3-(二乙氨基)-4-苯基-2-氮杂环丁酮在室温下，将10毫摩尔正丁基锂(6.67毫升的1.5M己烷溶液)加入搅拌着的含有二异丙胺(1.40毫升;10毫摩尔)和30毫升四氢呋喃的溶液中。将此溶液搅拌10分钟，然后加入N，N-二乙基甘氨酸乙酯(1.59克;10毫摩尔)，得到浅黄色的乳浊液。再搅拌15分钟后，加入2.5毫摩尔二氯化锌(2.5毫升的0.1M乙醚溶液)，得到澄清的黄色溶液。将此溶液搅拌30分钟，此后一些物质(Licl)沉淀出。然后加入10毫摩尔N-(苯亚甲基)甲胺(1.19克)并将混合物回流16小时，此后用20毫升饱和氯化铵水溶液加以骤冷。用乙醚萃取水层。用硫酸钠干燥合并的萃取液并在真空中浓缩，得到2.09克(90%)的2-氮杂环丁酮黄色固体产物。′HNMR谱表明，产物是顺式和反式异构体的混合物(顺式/反式比27∶73)。
在四氢呋喃中用一当量的二氯化锌，得到收率为90%，顺式/反式比为58∶42的产物。
实施例Ⅳ制备反式-1-叔丁基-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)-4-N-叔丁基亚氨基-2-氮杂环丁酮在-70℃下，将10毫摩尔正丁基锂(6.67毫升的1.5M己烷溶液)加到搅拌着的含有二异丙胺(1.40毫升;10毫摩尔)和25毫升乙醚溶液中。将此反应混合物搅拌10分钟，然后加入2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷-1-醋酸乙酯(2.45克;10毫摩尔)。在-70℃下再搅拌该溶液15分钟，然后加入2.5毫摩尔二氯化锌(2.5毫升的1.0M乙醚溶液)。在-70℃下经5分钟后，白色固体(Licl)开始沉淀。然后加入双-叔丁基-1，4-二氮杂-1，3-丁二烯(1.68克;10毫摩尔)。在-70℃下，将反应混合物继续搅拌15分钟，温热到室温后，用20毫升饱和的氯化铵水溶液骤冷。用乙醚萃取水层，用水洗涤乙醚萃取液，以硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到2.87克(78%)浅黄色纯的2-氮杂环丁酮固体产物。
采用与上面相同的方法和反应条件，得到另一种3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基)反式-β-内酰胺，见表Ⅱ。
′HNMR和13CNMR谱表明实际上只形成了各自的反式化合物。
表Ⅱ收率顺式反式R1＝叔丁基 R4＝(叔丁基)亚氨基 78% 0% 100%R1＝叔丁基 R4＝吡啶基 97% 0% 100%
权利要求
1.制备通式为Ⅰ的反式-β-内酰胺化合物的方法，
其中R2和R3各为氢，(C1-8)烷基，(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基(各基团可被(C1-8)烷基、(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基取代)，或者是
[此处R6、R7和R8各为(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，各基团可被取代，并且R6、R7和R8可以相同或不同]，R2和R3可以相同或不同，或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成一个高达8环原子的环，各基团可被(C1-8)烷基、(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基取代，R1是氢，卤素，(C1-8)烷基，(C1-8)链烯基，(C1-8)烷氧基，(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基，或者是
[此处R9、R10和R11各为(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，各基团可被取代，而且R9、R10和R11可以相同或不同]，或者是
[此处R21、R22和R23各为氢，(C1-8)烷基，(C1-8)烷氧基，(C1-18)芳基，(C1-18)芳氧基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，(C1-18)(C1-8)芳烷氧基或杂环基，各基团可被取代，且R21、R22和R23可以相同或不同]，
[此处R5是(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，或杂环基，各基团可被取代，或
此处R24、R25和R26各为氢，(C1-8)烷基，(C1-8)烷氧基，(C1-18)芳基，(C1-18)芳氧基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，(C1-18)(C1-8)芳烷氧基或杂环基，各基团可被取代，且R24、R25和R26可以相同或不同]，或者R4是一个可被取代的杂环基，该方法包括使具有下式的R′2R′3N-甘氨酸酯
其中R12是(C1-8)烷基，(C1-8)环烷基(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基(各基团可被(C1-8)芳基，(C1-8)环烷基(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基取代)，R′2和R′3分别是R2和R3，但当R2的R3为氢时，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形式式Ⅲ环
[其中R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20各为(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20可以相同或不同]，与式Ⅳ的亚胺反应，
[此处R14为R4，但当R4是
时，R4′是
，在反应后，这基团被酸水解，R′1为R1，但当R1是氢时，R′1是
此处R9、R10和R11与上面规定的一样，该基团在反应后被酸或碱水解，][此处R1、R4和R5与式Ⅰ规定的一样，但当R2和R3均为氢时，式Ⅲ的环被酸或碱催化水解转化为NH2]上述反应是在碱金属碱和式为MW(X)a(Y)b(Z)c的金属化合物存在进行的[其中M是锌，铝，锆，硼，锡或钛，X，Y是Z是(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，卤原子，烷氧基，硫羟基，三氟甲磺酸基或任何其它取代的磺酸基或任何其它适宜的阴离子基团，W是卤原子，硫羟基，三氟甲磺酸基或任何其它取代的磺酸基或任何其它适宜的阴离子基团，X，Y和Z可以相同或不同，a、b、c和m=0-1，但需a、b或c的一个是1，n=1-6，且全部都是整数]，其特征在于该反应是在MW(X)a(Y)b(Z)c的量小于R′2R′3N-甘氨酸酯的量下进行的。
2.按照权利要求1的方法，如权利要求1中所叙述的那样，其特征在于式Ⅰ的反式-β-内酰胺的制备，其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊基或R2和R3是氢，R1是甲基，R4是苯基，或R1是苄基，R4是甲基，或R1是丁基，R4是N-叔丁基亚氨基，或R1是丁基，R4是2-吡啶基，R2是乙基，R3是乙基，R1是甲基，R4是苯基。
3.按照权利要求1或2的方法，其特征在于反应是在极性，最好是弱极性溶剂中进行。
4.按照权利要求3的方法，其特征在于反应是在乙醚或四氢呋喃中进行。
5.按照权利要求1-4中任何一个的方法，其特征在于式MW(X)a(Y)b(Z)c中，M是锌。
6.按照权利要求5的方法，其特征在于
nW(X)a(Y)b(Z)c是Zncl2。
7.按照权利要求5或6的方法，其特征在于与R′2R′3N-甘氨酸酯用量相比，ZnW(X)a(Y)b(Z)c的用量为0.1到0.5倍，此处W，X，Y，Z，a，b，c，R′2和R′3与权利要求1中所规定的相同。
8.按照权利要求7的方法，特征在于与R′2R′3N-甘氨酸酯用量相比，ZnW(X)a(Y)b(Z)c的用量为0.2到0.3倍。
全文摘要
通过甘氨酸烷基酯和亚胺在碱金属碱和金属化合物催化剂存在下的反应制得反式-β-内酰胺类化合物。
文档编号C07D205/085GK1039806SQ89106180
公开日1990年2月21日 申请日期1989年8月3日 优先权日1988年8月4日
发明者歌德·万·科登, 弗雷德里克·汉得瑞克范德斯坦, 约翰·琼斯·巴所得·汉瑞彻 申请人:乌得勒支国家大学