专利名称：4-喹啉酮衍生物及其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及被用作药物，特别是被用于循环和支气管系统疾病的预防和治疗剂的4-喹啉酮衍生物及其盐，制备上述化合物的中间体N-氨基-4-喹啉酮衍生物或其盐，以及含有作为活性成分的4-喹啉酮的药物组合物。
背景技术：
到目前为止，具有平滑肌活化效果的药物，例如平滑肌直接松弛剂，钙拮抗剂，β-阻断剂，α-阻断剂等已经被广泛用于循环系统疾病，例如，心脏缺血性疾病如心绞痛，心肌梗塞，高血压，细菌性哮喘等的预防和治疗剂。但是，所有这些药物都存在着药理作用不充分的问题。因此，需要开发更有效和安全的治疗剂。
因此，近年来已经开发了在平滑肌细胞上具有被称作“钾通道活化作用”机理的新的平滑肌松弛剂，并且作为循环和支气管系统疾病的治疗剂引起了广泛的注意。具有活化钾通道作用并在药中是活性成分的已知化合物有Cromakalim[(±)-反-6-氰基-2，2-二甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇]等。
然而，无论从有效性还是安全性来看，具有活化钾通道作用的常用化合物都不能说是完全令人满意的药物。因此，本发明目的是提供即有效又安全且具有活化钾通道作用的化合物。
发明概述因此，本发明人已经合成了大量化合物，并且用活化钾通道作用作为指数对这些化合物进行筛选。结果发现，具有特殊结构的4-喹啉酮衍生物及其盐具有强的活化钾通道作用，并且可用作治疗循环疾病和支气管疾病的药物，从而完成了本发明。
本发明提供了由以下通式(1)代表的4-喹啉酮衍生物或其盐 其中R1和R2可以相同或不同，分别为氢原子；卤原子；氰基；可被卤原子取代的低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚磺酰基，低级烷硫基或低级烷氧基；可以含有取代基的苯基磺酰基，苯基亚磺酰基或苯硫基；R3和R4可以相同或不同，分别代表氢原子；可以被卤原子取代的低级烷基或环烷基；或含有取代基的吡啶基，呋喃基或苯基，或R3和R4与相邻的碳原子和氮原子一起形成4-，5-或6-员杂环，该杂环可以被低级烷基取代。
本发明还提供了含有4-喹啉酮衍生物或其盐和药物上可接受的载体的药物组合物。
本发明进一步提供了4-喹啉酮衍生物或其盐作为药物的用途。
本发明更进一步提供了下面通式(2)代表的N-氨基-4-喹啉酮衍生物或其盐 其中R1和R2可以相同或不同，分别为氢原子；卤原子；氰基；可被卤原子取代的低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚磺酰基，低级烷硫基或低级烷氧基；或可以含有取代基的苯基磺酰基，苯基亚磺酰基或苯硫基，所说衍生物或其盐是制备通式(1)代表的4-喹啉酮衍生物或其盐的中间体。本发明的最佳实施方式通式(1)和(2)中的R1，R2，R3和R4的含义如上定义，更具体的则如下所述卤原子的实例可以包括氟，氯，溴和碘原子。
低级烷基的实例可以包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基。
低级烷氧基的实例可以包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基。
环烷基的实例可以包括有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
低级烷基磺酰基的实例可以包括有1-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基和异丙磺酰基。
低级烷基亚磺酰基的实例可以包括有1-6个碳原子的直链或支链烷基亚磺酰基，如甲亚磺酰基，乙亚磺酰基，丙亚磺酰基和异丙亚磺酰基。
低级烷硫基的实例可以包括有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基和异丙硫基。
这些低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚磺酰基，低级烷硫基，低级烷氧基和环烷基可以被1-3个卤原子取代。取代基的具体实例包括在上述具体的各基团中被1-3个卤原子取代。
在苯磺酰基，苯亚磺酰基或苯硫基有取代基和吡啶基，呋喃基或苯基有取代基的情况下，这些取代基的实例包括卤原子，羟基，有1-6个碳原子的烷氧基，芳氧基(例如，苯氧基)，芳烷氧基(例如，苯烷氧基)，硝酰基，氨基，氰基，硝基，有1-6个碳原子的烷氨基，有2-12个碳原子的二烷基氨基，环氨基(例如，吡咯烷基和哌啶基)，芳基(例如，苯基)，氨基磺酰基和有1-6个碳原子的烷基。
由R3和R4与相邻的碳原子和氮原子一起形成的4-，5-或6-员杂环的实例可以包括2-氧代氮杂环丁烷基，2-氧代吡咯烷基和2-氧代哌啶基。这些杂环可以被1-3个有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代。
作为4-喹啉酮衍生物的盐可以是上述药物上可接受的盐，例如，无机酸盐如盐酸盐，硝酸盐，硫酸盐和氢溴酸盐；和有机酸盐如乳酸盐，丙二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐和乙酸盐。
本发明4-喹啉酮衍生物(1)和N-氨基-4-喹啉酮衍生物(2)包括它们的水合物和溶剂化物，如果还存在光学异构体的话，还包括它们的光学活性物质。
本发明4-喹啉酮衍生物(1)或其盐，例如，可以根据下列反应流程来制备 其中R1指可以被卤原子取代的低级烷基磺酰基或低级烷基亚磺酰基，R4a指低级烷基，R3’是有2-6个碳原子的直链或支链亚烷基，X1和X2分别代表卤原子，R1，R2和R3定义如上。
如流程所示，苯胺或其衍生物(3)与3-氯-2，2-二甲基丙酰氯(4)反应制成化合物(5)。化合物(5)被环化成化合物(7)。用酸处理该化合物，制成化合物(9)。然后用酸和亚硝酸钠处理化合物(9)，制成亚硝基化合物。该亚硝基化合物被还原剂还原，生成N-氨基-4-喹啉酮衍生物(2)。
然后，N-氨基-4-喹啉酮或其衍生物(2)与羧酸或其活性衍生物(12)反应，生成化合物(1-a)。用适当氧化剂(13)处理化合物(1-a)，得到化合物(1-a’)。另外，化合物(1-a)与可以有取代基的低级烷基卤化物(14)反应，生成化合物(1-b)。此外，化合物(1-c)用适当的碱(6)环化，得到化合物(1-d)。
上述反应流程的各反应步骤将在下面详细描述。
首先，苯胺或其衍生物(3)与3-氯-2，2-二甲基丙酰氯(4)的反应是在溶剂中，0℃到室温，搅拌0.1到几小时的条件下进行的。
溶剂的实例可以包括二氯甲烷，氯仿，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，吡啶，苯，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯和乙腈。该反应优选在碱存在下进行。碱的实例可以包括有机碱，如三乙胺，吡啶和二甲基苯胺；无机碱，如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾和氢氧化钠。
所得化合物(5)的环化反应是通过用碱(6)处理化合物(5)实现的。例如，该反应在溶剂中，0℃到室温，搅拌0.1-24小时的条件下进行。
所说溶剂的实例可以包括甲醇，乙醇，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，苯，甲苯，二甲苯和二甲基甲酰胺。此外，碱的实例可以包括氢化钠，乙醇钠，氨基化钠，氢氧化钠和氢氧化钾。
用酸(8)处理所得化合物(7)，得到化合物(9)的反应优选在室温到100℃，搅拌0.5-24小时的条件下进行。
所说酸的实例可以包括硫酸，多磷酸，三氟甲磺酸和三氟乙酸。
从化合物(9)得到亚硝基化合物的反应，例如，是在溶剂中，在酸存在下，0℃到室温，搅拌1-100小时的条件下进行。溶剂的实例可以包括以任何比例与水混溶的低级醇，如甲醇，乙醇和丙醇，二噁烷和四氢呋喃。酸的实例可以包括无机酸，如盐酸，硫酸和硝酸；和有机酸，如乙酸。
所得亚硝基化合物的还原反应是在溶剂中，在酸和还原金属如锌或锡存在下，0℃到室温，搅拌0.1-几小时的条件下进行。溶剂可以是水，甲醇，乙醇，丙醇，二恶烷和四氢呋喃中的一个或几个。
所得N-氨基-4-喹啉酮衍生物(2)与羧酸或其活性衍生物(12)的反应优选在0℃到回流温度进行1-24小时。
N-氨基-4-喹啉酮(2)中的R1和R2的含义如上定义，更具体地，与4-喹啉酮衍生物(1)中的相同。此外，羧酸活性衍生物(12)的实例可以包括酯，如甲酯和乙酯，酰卤如酰氯，酸酐，及酸酐与碳酸酯等的混合物。
当羧酸(12)以游离酸形式反应时，它可以直接参与反应。但是，优选在缩合剂如二环己基碳化二亚胺存在下反应。该反应不需要使用溶剂。但是，也可以使用下列溶剂二氯甲烷，氯仿，乙醚，四氢呋喃，二恶烷，二甲基甲酰胺，吡啶，苯，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，乙腈等等。该反应优选在碱存在下进行。碱的实例可以包括有机碱，如三乙胺，吡啶和二甲基苯胺；和无机碱，如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾和氢氧化钠。
从化合物(1-a)得到化合物(1-a’)的反应，例如是在溶剂中，0℃到回流温度，搅拌0.1到几小时的条件下进行。
氧化剂(3)的实例可以包括过氧化氢，过酸如过乙酸，过苯甲酸和间氯过苯甲酸，偏高碘酸钠，氢过氧化物，臭氧，二氧化硒，铬酸，四氧化二氮，酰基硝酸酯，碘，溴，N-溴琥珀酰亚胺，亚碘酰苯，磺酰氯和含水硅胶，和次氯酸叔丁酯。溶剂的实例可以包括氯仿，二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯，乙酸，水和醇。
化合物(1-a)与可以有取代基的低级烷基卤化物反应，例如，是在溶剂中，在碱存在下，0℃到室温，搅拌0.1-24小时的条件下进行。
溶剂的实例可以包括乙醚，四氢呋喃，二恶烷，苯，甲苯，二甲苯和二甲基甲酰胺。此外，碱的实例可以包括氢化钠，乙醇钠和氨基化钠。
化合物(1-c)得到化合物(1-d)的反应，例如在溶剂中，0℃到室温，搅拌0.1-24小时的条件下进行。
溶剂的实例可以包括乙醚，四氢呋喃，二恶烷，苯，甲苯，二甲苯和二甲基甲酰胺。此外，碱的实例可以包括氢化钠，乙醇钠和氨基化钠。
分离上述各反应所得化合物的方法本质上是现有技术中已知的方法，如洗涤，萃取，重结晶和硅胶柱色谱，这些方法既可以单独使用，也可以共同使用。
本发明4-喹啉酮衍生物(1)由于钾通道活化作用而具有抑制平滑肌收缩的作用，其结果如试验例所示，并在下文给以详述。因此，它被用作循环系统和支气管系统各种疾病的预防和治疗剂，所说疾病是由平滑肌收缩引起的。这里，循环系统疾病的实例包括心脏缺血性疾病，如心绞痛和心肌梗塞，高血压，支气管疾病的实例包括支气管哮喘。
当4-喹啉酮衍生物(1)或其盐被用作药物时，它可以其本身形式，或以与其它药物上可接受的载体形成的药物组合物形式使用。该组合物可以给人口服或胃肠外给药，并制成所需的制剂形式如片剂，粒剂，粉剂，胶囊，悬浮液，溶液，糖浆，酏剂，油基或水基悬浮液，注射液，栓剂，油膏，凝胶，乳膏和洗液。
当组合物被用作固体制剂时，它可以通过使用赋形剂如淀粉，乳糖，羧甲基纤维素，山梨糖和沉淀的碳酸钙；粘结剂如糖浆，阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶和甲基纤维素；崩解剂如藻酸和玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁和滑石；调色剂；调味剂如甲醇；糖衣如蔗糖。当组合物用作注射剂时，稳定剂，防腐剂，乳化剂等等都可以加入制剂。组合物也可以制成注射用粉末，在使用时溶解成注射液。制剂实施例将在下面陈述。
此药物的剂量根据需要给药病人的体重，年龄，性别，给药方法，身体条件，以及病人的病情等不同情况而有所不同。然而，对于口服给药，所要4-喹啉酮衍生物(1)或其盐的适当剂量比例是每天0.05-5mg/kg(体重)。对于胃肠外给药，适宜的剂量比例是每天0.01-1mg/kg。该药物可以一天一次或分几次给药。
实施例本发明将通过下面实施例进行更详细地描述，但这些实施例并不限制本发明。参考实施例1N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氯甲基-2-甲基-丙酰胺将16.7ml三乙胺加到16.1g 3-(三氟甲基)-苯胺的二氯甲烷溶液中，并在冰水冷却条件下滴加14.2m1 3-氯-2，2-二甲基丙酰氯。混合物在室温搅拌1小时后，所得液体反应混合物用水和饱和盐水各洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。蒸馏除去二氯甲烷，剩余物在硅胶上进行柱色谱纯化，得到28g(产率100％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.30-7.92(5H，m)，3.72(2H，s)，1.46(6H，s).参考实施例2N-[3-(三氟甲基)苯基]-3，3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮将1.4g N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氯甲基-2-甲基-丙酰胺溶解于二甲基甲酰胺，并在5℃搅拌下加入0.24g氢化钠。混合物在室温搅拌15小时后加入冰水，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，剩余物在硅胶上进行柱色谱纯化，得到1.00g(产率82％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.22-7.70(4H，m)，3.47(2H，s)，1.46(6H，s).参考实施例32，3-二氢-3，3-二甲基-7-(三氟甲基)-4(1H)-喹啉酮(化合物1)将320g多磷酸加到20.16g N-[3-(三氟甲基)苯基]-3，3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮中，并将混合物在80-90℃搅拌4小时。反应完成后，所得液体反应混合物被倒入冰水，并用氯仿萃取。所得氯仿相连续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸馏除去氯仿，剩余物在硅胶上进行柱色谱纯化，得到7.54g(产率37％)标题化合物为无色晶体。
m.p.121-122℃.
IR(KBr 方法，cm-1)3370，1668.
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.95(1H，d，J＝8Hz)，6.86-7.00(2H，m)，4.69(1H，br.)，3.32(2H，d，J＝3Hz)，1.22(6H，s).参考实施例4表1-3所示各化合物(化合物2-10)是用参考实施例1-3的相同方法得到。
表1
表2
表3 实施例11-氨基-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-苯基磺酰基-4(1H)-喹啉酮(化合物19)将20.8ml乙酸加到7.6g 2，3-二氢-3，3-二甲基-7-苯基磺酰基-4(1H)-喹啉酮的乙醇溶液中，并在室温搅拌的同时加入25.1g亚硝酸钠水溶液。在室温搅拌所得混合物36小时后，加水至液体反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥后蒸馏除去溶剂。将剩余物溶解于乙醇，在该溶液中加入8.3ml乙酸。混合物在0℃搅拌的同时，缓慢加入9.3g锌粉末。在室温搅拌4小时后过滤除去锌。浓缩滤液后加水，液体反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥后蒸馏除去乙酸乙酯。剩余物在硅胶上进行柱色谱纯化，得到4.48g(产率56％)标题化合物为无定形物。
IR(KBr方法，cm-1)3365，1677，1306，1153，1110.
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.98(4H，m)，7.56(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝2.9Hz)，3.90(2H，brs)，3.34(2H，s)，1.16(6H，s).实施例2表4-6所示各化合物(化合物11-20)是用实施例1相同方法得到。
表4
表5
表6 实施例31-乙酰氨基-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-苯基磺酰基-4(1H)-喹啉酮(化合物53)冰水冷却和搅拌的同时将188μl乙酐加到330mg1-氨基-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-苯基磺酰基-4(1H)-喹啉酮的吡啶溶液中。在室温搅拌过夜后，液体反应混合物用氯仿萃取，并整个体系用盐酸酸化。萃取液用硫酸镁干燥后蒸馏除去氯仿。剩余物在硅胶上进行柱色谱纯化，得到287mg(产率77％)标题化合物为黄色晶体。
m.p.162-164℃(己烷-乙醚)。
IR(KBr方法，cm-1)3222，1687，1603，1157.
1H-NMR(CDCl3，δppm)8.30(1H，s)，7.00-8.10(8H，m)，3.10-3.70(2H，m)，2.10(3H，s)，1.17，1.22，1.28(全部6H，s).实施例42，3-二氢-3，3-二甲基-7-苯基磺酰基-1-(3-吡啶氨基甲酰基)-4(1H)-喹啉酮(化合物55)冰水冷却和搅拌的同时将356mg烟酸氯盐酸盐加到330mg 1-氨基-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-苯基磺酰基-4(1H)-喹啉酮的吡啶溶液中。在室温搅拌过夜后，液体反应混合物用氯仿萃取，并整个体系用氢氧化钠碱化。萃取液用硫酸镁干燥后蒸馏除去氯仿。剩余物在硅胶上进行柱色谱纯化，得到354mg(产率81％)标题化合物为无色无定形物质。
IR(KBr方法，cm-1)1686，1603，1306，1285，1155.
1H-NMR(CDCl3，δppm)9.71(1H，s)，9.17(1H，d，J＝2Hz)，8.78(1H，dd，J＝2.5Hz)，8.26(1H，dt，J＝8.2Hz)，7.94(1H，d，J＝9Hz)，7.84(2H，m)，7.49(5H，m)，7.16(1H，dd，J＝2.9Hz)，3.65(2H，s)，1.22(6H，s).实施例52，3-二氢-3，3-二甲基-7-苯基磺酰基-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4(1H)-喹啉酮(化合物63)冰水冷却和搅拌的同时将220μl氯丁酰氯加到550mg1-氨基-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-苯基磺酰基-4(1H)-喹啉酮的吡啶溶液中。在室温搅拌过夜后，液体反应混合物用氯仿萃取，并整个体系用盐酸酸化。萃取液用硫酸镁干燥后蒸馏除去氯仿。将剩余物溶解于二甲基甲酰胺，并在冰水冷却下加入91mg氢化钠，所得混合物在室温搅拌30分钟。反应完成后，在该液体反应混合物中加入冰水，然后用乙醚萃取。萃取液用硫酸镁干燥后蒸馏除去乙醚。剩余物在硅胶上进行柱色谱纯化，得到249mg(产率41％)标题化合物为黄色晶体。
m.p.197-199℃(己烷-乙醚)。
IR(KBr方法，cm-1)1714，1682，1158.
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.90(3H，m)，7.58(3H，m)，7.30(2H，m)，3.76(1H，d，J＝11Hz)，3.62(2H，m)，3.26(1H，d，J＝11Hz)，2.00-2.70(2H，m)，1.24(3H，s)，1.19(3H，s).实施例62，3-二氢-3，3-二甲基-7-苯基磺酰基-1-(N-丙酰基-N-甲氨基)-4(1H)-喹啉酮(化合物62)冰水冷却和搅拌的同时将13mg氢化钠加到120mg 2，3-二氢-3，3-二甲基-7-苯基磺酰基-1-丙酰基-氨基-4(1H)-喹啉酮的二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在室温搅拌15分钟。混合物再次用冰水冷却，并加入20μl甲基碘。所得混合物在室温搅拌30分钟。反应完成后，在液体反应混合物中加入冰水，然后用乙醚萃取。萃取液用硫酸镁干燥后蒸馏除去乙醚。剩余物在硅胶上进行柱色谱纯化，得到106mg(产率85％)标题化合物为黄色晶体。
m.p.153-155℃(己烷-乙醚)。
IR(KBr方法，cm-1)1676，1310，1154.
1H-NMR(CDC13，δppm)7.80-8.20(3H，m)，7.40-4.80(4H，m)，7.15-7.30(1H，m)，3.68(1H，1/2ABq，J＝13Hz)，
3.14(1H，1/2ABq，J＝13Hz)，3.01(3H，s)，2.44(2H，q，J＝7Hz)，1.28(3H，s)，1.26(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7Hz).实施例72，3-二氢-3，3-二甲基-7-甲基磺酰基-1-(3-吡啶氨基甲酰基)-4(1H)-喹啉酮(化合物41)将95mg过碘酸钠水溶液加到126mg 2，3-二氢-3，3-二甲基-7-甲硫基-1-(3-吡啶氨基甲酰基)-4(1H)-喹啉酮的甲醇溶液中，并将混合物搅拌24小时。在液体反应混合物中加入饱和盐水，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥后蒸馏除去乙酸乙酯。剩余物在硅胶上进行柱色谱纯化，得到97mg(产率73％)标题化合物为无色无定形物质。
IR(KBr方法，cm-1)1684，1599，1284，1027.
1H-NMR(CDCl3，δppm)10.58(1H，s)，9.22(1H，m)，8.75(1H，m)，8.30(1H，m)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，7.24-7.50(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝8，2Hz)，3.70(2H，m)，2.68(3H，s)，1.32(3H，s)，1.29(3H，s).实施例81-乙酰氨基-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-(三氟甲基)磺酰基-4(1H)-喹啉酮(化合物44)将208mg间氯过苯甲酸加入160mg1-乙酰氨基-2，3-二氢-3，3-二甲基-7-(三氟甲基)亚磺酰基-4(1H)-喹啉酮的二氯甲烷溶液之后，将混合物在室温搅拌30分钟，然后保持在回流温度8小时。再加入104mg间氯过苯甲酸之后，将所得混合物保持在回流温度4小时。用二氯甲烷稀释该液体反应混合物，稀释的反应混合物连续用亚硫酸钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸馏除去二氯甲烷，剩余物在硅胶上进行柱色谱纯化，得到29mg(产率17％)标题化合物为无色晶体。
m.p.166-167℃(己烷-乙醚)。
m.p.166-167℃(hexane-diethyl ether).
IR(KBr方法，cm-1)1700，1366，1219，1133.
1H-NMR(CDCl3，δppm)7.09-8.30(4H，m)，3.38-3.90(2H，m)，2.14-2.17(3H，m)，1.22-1.40(6H，m).实施例9表7-20所示各化合物(化合物21-72)是用实施例1-8相同方法得到。
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20 试验例1(30mMK对大鼠胸主动脉内皮摘除样品引起的抑制收缩效果)从大鼠(重量129-492g)体内摘出胸主动脉并切成3mm长小段。将棉花做成纸线放入每个环形样品的腔中。用棉花在环形样品的内表面擦几次，从胸主动脉样品取下些内皮来。将样品于37℃温育并悬浮在10mlKrebs-Henseleit溶液中，向其中引入混合气体并在样品上加上2g的荷重。通过FD传感器和动态张力测量仪将样品的张力等间隔地记录在记录仪上。至少悬浮60分钟后样品逐渐稳定。给样品使用几次10-7M去甲肾上腺素，在10-7M去甲肾上腺素引起收缩的情况下给样品使用10-7M乙酰胆碱。这时，根本没有表现出放松效果的样品被用作实验中的摘除了内皮的样品。试验的每种药剂(表20中的化合物和Cromakalim)从30mM K+起以10分钟的间隔用于这些样品，而且固定了样品的收缩。由此，计算出样品的中等抑制浓度(IC50)。顺便提一句，使用10-4M罂粟碱为100％放松效果。试验的药剂被溶解于(5×10-2M)二甲基亚砜，并在使用前用纯水稀释。
结果，如表20所示，本发明化合物由于极好的钾通道活化作用表现出抑制平滑肌收缩的作用。
表20
制备例1(片剂制备)使用2g 4-喹啉酮衍生物(1)或其盐，130g甘露糖醇，40g马铃薯淀粉和8g硬脂酸镁。将它们混合，并用现有技术中已知方法制片，得到总共1,000片片剂，每片重量180mg。制备例2(注射剂制备)首先，将灭过菌的1g 4-喹啉酮衍生物(1)或其盐溶解于注射用蒸馏水中，得到总共1升的溶液。然后将该溶液灭菌，以5ml/安瓿的比例均匀地装入安瓿，得到注射剂。
实用性本发明4-喹啉酮衍生物(1)及其盐有极佳的钾通道活化作用，例如，可用作循环和支气管系统疾病的预防剂和治疗剂。
权利要求
1.通式(1)代表的4-喹啉酮衍生物及其盐， 其中R1和R2可以相同或不同，分别为氢原子；卤原子；氰基；可被卤原子取代的低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚磺酰基，低级烷硫基或低级烷氧基；可以含有取代基的苯基磺酰基，苯基亚磺酰基或苯硫基；R3和R4可以相同或不同，分别代表氢原子；可以被卤原子取代的低级烷基或环烷基；或含有取代基的吡啶基，呋喃基或苯基，或R3和R4与相邻的碳原子和氮原子一起形成4-，5-或6-元杂环，该杂环可以被低级烷基取代。
2.权利要求1的4-喹啉酮衍生物或其盐，其中R1和R2可以相同或不同，分别为氢原子；卤原子；氰基；具有1-6个碳原子并可被1-3个卤原子取代的烷基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基或烷氧基；苯基磺酰基；苯基亚磺酰基；或苯硫基；R3和R4可以相同或不同，分别代表氢原子；可被1-3个卤原子取代的具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基；或可以被下列取代基取代的吡啶基，呋喃基或苯基卤原子，羟基，有1-6个碳原子的烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，硝酰基，氨基，氰基，硝基，有1-6个碳原子的烷基氨基，有2-12个碳原子的二烷基氨基，环氨基，芳基，氨基磺酰基或有1-6个碳原子的烷基，或R3和R4与相邻的碳原子和氮原子一起形成可以被有1-6个碳原子的烷基取代的2-氧代氮杂环丁基或2-氧代哌啶基。
3.下面通式(2)代表的N-氨基-4-喹啉酮衍生物或其盐， 其中R1和R2可以相同或不同，分别为氢原子；卤原子；氰基；可被卤原子取代的低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚磺酰基，低级烷硫基或低级烷氧基；或可以含有取代基的苯基磺酰基，苯基亚磺酰基或苯硫基。
4.权利要求3的N-氨基-4-喹啉酮衍生物或其盐，其中R1和R2可以相同或不同，分别为氢原子；卤原子；氰基；具有1-6个碳原子并可被1-3个卤原子取代的烷基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基或烷氧基；苯基磺酰基；苯基亚磺酰基；或苯硫基。
5.一种药物组合物，含有权利要求1或2的4-喹啉酮衍生物或其盐以及药物上可接受的载体。
6.权利要求5的药物组合物，其适用于治疗循环系统或支气管系统疾病。
7.权利要求5的药物组合物，其适用于治疗心脏缺血性疾病，高血压或支气管哮喘。
8.权利要求1或2的4-喹啉酮衍生物在药物中的应用。
9.权利要求8的用途，其中所说药物是治疗循环系统或支气管系统疾病的药物。
10.权利要求8的用途，其中所说药物是治疗心脏缺血性疾病，高血压或支气管哮喘的药物。
全文摘要
本发明涉及下面通式(1)代表的4-喹啉酮衍生物或其盐其中R
文档编号C07D405/12GK1150420SQ95193500
公开日1997年5月21日 申请日期1995年6月6日 优先权日1994年6月9日
发明者山崎和应, 阿出川滋, 小川阳一郎, 松田秀明, 仓石忠幸 申请人:爱斯制药株式会社