基于二环或多环芳族化合物或杂芳族化合物的缩合物的制作方法

专利名称：基于二环或多环芳族化合物或杂芳族化合物的缩合物的制作方法
基于二环或多环芳族化合物或杂芳族化合物的缩合物本发明涉及可任选作为与至少一种其它鞣剂的混合物存在的如下定义的缩合物 (合成鞣剂)，和制备这种类型的缩合物的方法，它作为药物的用途和包含这种类型缩合物 的药物组合物。本发明的另一主题为所述缩合物作为消毒剂，例如在动物厩舍中的用途，和 包含这种类型的缩合物的消毒剂。本发明的另一主题是所述缩合物作为鞣剂的用途。鞣剂原则上可分成三种主要类别(参见R6mppS Chemie Lexikon [ Rompp's Chemical Encyclopedia],第 9 版(1995), Georg Thieme Verlag Stuttgart,关键词 "Gerbstoffe (鞣剂)”，第 1541-1542 页)1.无机鞣剂如铬(III)盐或聚磷酸盐；2.合成有机鞣剂，其通常可通过使芳族母 体物质，特别是苯酚、甲酚、萘和萘酚的溶液化醛缩合物磺化而得到；和3.植物来源的鞣剂 例如可在叶(茶)、种子(咖啡)、浆果、没食子或木材中存在的。在较窄意义上，植物来源 的鞣剂应当理解为意指“鞣酸”或“单宁”。在文献中，植物来源的鞣剂(随后称为植物或天然鞣剂)和合成有机鞣剂(随后 称为合成鞣剂)在一些情况下与抗病毒作用相关。这特别是与指定为“多酚”的植物或合 成鞣剂有关。例如，对于植物鞣剂如单宁，这些天然鞣剂的抗病毒活性(特别是抗单纯疱疹 (Herpes simplex))和抗癌活性描述于 T. Okuda，Phytochemistry，第 66 卷(2005)，第 2012-2031 或 Fukuji 等，Antiviral Res. 11 (1989)，第 285-298 页中。此外，由蜜蜂从芽、一些树的皮和树脂中收集且包含植物鞣剂的蜂胶尤其具有抗 病毒活性，例如对抗单纯疱疹。蜂胶是复杂的混合物且尤其含有多酚，取决于蜂群其可包 含高达200种不同成分，这些特别是查耳酮类、黄烷酮类、黄酮类和黄烷醇类(S. Bogdanov, Schweizerisches Zentrum fiir Bienenforschung[Swiss Center for bee research]； 可由网络得至1J 白勺文章；http://www. apis, admin, ch/de/bienenprodukte/docs/produkte/ propolis—d. pdf) 0在合成鞣剂的情况下，药物应用也已是已知的。因此，W0 95/14479涉及抑制HIV 病毒的芳族磺酸与醛的缩聚物。其中描述了聚合物分子量越高，治疗活性越大。特别优 选通过与分子大小相关的分离方法得到Mw重量为4000-12000g/mol的缩聚物。然而，W0 95/14479没有公开基于具有至少一个羧基作为取代基的芳族化合物或杂芳族化合物的任 何合成鞣剂。此外，所述鞣剂不包括任何脲衍生物。类似情况适用于US-A 4，604，404，其中 例如描述了磺化萘-甲醛缩聚物在防治单纯疱疹病毒中的用途。类似的化合物和它们作为 药物的用途分别描述于US-A 5，088，400和US-A4, 364，927中。此外，DE-A 33 41 122描述了待外部使用的杀病毒药物，特别是对抗唇疱疹 (Herpes labilis)和皮肤的病毒疾病。这些药物为通过例如脲与苯酚/甲酚、甲醛和磺化 剂缩合而制备的合成鞣剂。在DE 10 2004 034613中，描述了可通过至少一种芳族化合物、至少一种磺化剂、 至少一种羰基化合物和任选至少一种脲衍生物反应而得到的缩合物。在合成以后，使缩合 物经受至少一种与分子大小相关的分离方法。在此期间，将缩合物分成三个部分，高分子量、中间分子量和低分子量部分。发现就抑制酶人类白细胞弹性蛋白酶的活性而言，高分子 量部分与这些缩合物相应的中间分子量部分相比具有改善的活性。然而，DE-A 2004034613 没有公开被羧基取代的二环芳族化合物例如萘是必需的。国际申请PCT/EP2007/051884公开类似于DE-A 10 2004 034613并通过至少一种 芳族化合物或杂芳族化合物与至少一种羰基化合物、任选至少一种磺化剂和任选至少一种 脲衍生物反应制备的缩合物。所述缩合物具有> 9000g/mol (高分子量部分)的Mw值，且作 为与至少一种具有< 3000g/mol (低分子量部分)的Mw值的其它鞣剂的混合物存在。低分 子量部分可以含有任何期望的鞣剂，例如可通过三聚氰胺和/或脲、乙二醛、乙醛酸或其碱 盐和任选其它组分例如芳族化合物反应而得到的缩合物。在上述混合物中所用的低分子量 部分还可以是就原料而言与高分子量部分一致的缩合物，但具有< 3000g/mol的Mw值。其 它国际申请(PCT/EP2007/051887)公开可通过至少一种被至少一个羧基和与至少一个羟 基取代的芳族化合物或杂芳族化合物、至少一种羰基化合物、任选至少一种磺化剂、任选至 少一种脲衍生物和任选至少一种其它的芳族化合物或杂芳族化合物反应而制备的缩合物。 然而，上述任何一个国际申请都没有公开，为制备缩合物，所用的芳族化合物或杂芳族化合 物限制为含有至少一个羧基的二环或多环化合物。各种缩合物特别用作抗病毒物质，例如 用于治疗皮肤炎症，特别是用于治疗单纯疱疹。CH-A 306 905描述了基于龙胆酸(二羟基苯甲酸)和甲醛及硫酸的缩合物。所述 缩合物用作用于类风湿性多关节炎的药物，并还用作用于一些感染性疾病的药物。然而，所 述缩合物不包括任何作为起始成分的脲衍生物。BE-A 506 674中描述了类似的但有略微更 加广泛定义的缩合物。还可以将没食子酸和羟基萘甲酸用作起始成分。W091/07183中描述 的缩合物用于治疗心血管疾病。所用的原料是芳族化合物例如水杨酸、没食子酸或萘、硫酸 和甲醛。W091/07183中描述的缩合物同样不包括作为起始成分的脲衍生物。德国申请DE 10 2005 050 193. 1、GB-A 362 797 禾口 EP-A 0 301 406 涉及合成鞋 剂，特别是低分子量鞣剂，其中未描述作为药物的用途。EP-A 0301 406涉及可通过三聚氰 胺与乙二醛或乙醛酸反应而得到的缩合物。任选地，芳族化合物是另外缩合的，其选自苯酚 磺酸、磺基水杨酸、水杨酸或8-羟基喹啉。GB-A 362 797描述了通过没食子酸或水杨酸与 甲酚、硫酸、脲和甲醛反应而制备的缩合物。然而，在上述任何一个涉及所述基于芳族化合 物的合成鞣剂(缩合物)或它们作为药物的用途的文献中都没有公开用于各缩合物中的芳 族成分应为必须被至少一个羧基或其盐取代的二环或多环芳族化合物或杂芳族化合物。因此，本发明的目的在于获得适用作抗病毒剂的其它药物，优选地，这些新药物对 病毒如单纯疱疹病毒应具有改善的作用。根据本发明，此目的通过可由如下成分反应得到 的缩合物或其生理上可耐受的盐而实现al)至少一种二环或多环芳族化合物或杂芳族化合物，其中二环或多环芳族化合 物或杂芳族化合物被至少一个羧基(-C00H)取代，并且其中羧基可以以盐的形式存在，a2)至少一种羰基化合物，a3)任选至少一种磺化剂，a4)至少一种脲衍生物，和a5)任选至少一种其它芳族或杂芳族化合物。可见本发明的优点在于本发明缩合物作为抗病毒剂(例如对抗单纯疱疹病毒和其它病毒)具有显著改善的活性。改善的活性特别是由于如下事实来实现的缩合物由至 少一种被至少一个羧基取代的二环或多环芳族或杂芳族化合物(成分al)制备，其中羧基 也可以部分或完全以盐形式存在。特别是，显著改善的活性出现在使用萘甲酸或萘甲酸盐 时。在本发明缩合物的制备中，当成分al)还与至少一种成分a5)联合时，可以进一步提高 活性。与基于苯酚或萘的常规合成鞣剂相比以及与例如含在绿茶中的基于没食子酸的植物 鞣剂相比，本发明缩合物具有改善的活性。本发明的其它优点是本发明缩合物还适于抑制丝氨酸蛋白酶，特别是抑制人白细 胞弹性蛋白酶(HALE)。当本发明缩合物以与其它鞣剂的混合物形式使用时，将可见根据本发明的混合物 的其它优点在于在基于甲醛的本发明缩合物作为与其它合成、无甲醛鞣剂的混合物应用 (特别是使用至少一种缩合物(C)或(D))的情况下，根据本发明的混合物中含有甲醛成分 的比例可减少。取决于本发明缩合物的含量，这些混合物的活性至少等于，但通常优于现有 技术的合成鞣剂的活性。这违背为制备合成鞣剂中的广泛起始原料的甲醛此时已由世界卫 生组织(WHO)归类为疑似致癌物这一背景。因此，如果可能的话，在合成中应避免甲醛，这 是由于在得到的缩合物情况下总是会释放一定的残余甲醛含量。然而，由于例如苹果也含 低浓度甲醛，因此低甲醛浓度在药物组合物中是可容许的。然而，通过本发明缩合物的这些 实施方案甲醛含量得以降低。在下面更细致地描述本发明缩合物。缩合物可通过如下成分al)、a2)和a4)及任选的a3)和a5)反应而得到。al)至少一种二环或多环芳族或杂芳族化合物，其中二环或多环芳族或杂芳族化 合物被至少一个羧基(-C00H)取代，并且其中羧基可以以盐的形式存在。在不考虑每种情况下必须存在于每一芳族化合物或杂芳族化合物中的取代基 (基团)羧基(-C00H)或该取代基的相应的盐形式的情况下，首先在下面定义术语芳族化合 物和杂芳族化合物。(二环或多环)芳族化合物应当理解为意指如下化合物i)具有在每种情况下可以 互相独立地被取代的两个缩合苯基环(二环)或者ii)具有三个或更多个(四个、五个、六 个等)缩合苯基体系(多环)，其中在每种情况下各个环可以互相独立地被取代。其实例是 萘基体系(二环)、菲体系和蒽体系(多环)。如果适当的话，在多环体系中，各个环还可以 是完全或部分饱和的，条件是至少两个互相缩合的环为芳族的。优选的芳族化合物的实例 是萘和蒽，特别是萘。在本发明中定义为(二环或多环)杂芳族化合物的体系为如下芳族体系，其优选 为二环的，还任选为多环的，且含至少一个优选选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳族化合物的 实例为吲唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、噌啉、 喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、1，8_萘啶、其它萘啶、嘌呤、蝶啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪或
二苯并_对-二噁英。如果适当的话，在多环体系中，各个环还可以是完全或部分饱和的，条件是至少两 个互相缩合的环是芳族的。如果它们不是二环体系，在任何上述杂芳族化合物的情况下，对 于第三个(且每一另外的)环而言，饱和形式(全氢化形式)或部分不饱和形式(例如二 氢形式或四氢形式)或最大不饱和(非芳族的)形式还另外被包括在内，条件是所述各种形式是已知并且稳定的。在本发明中，术语杂芳族化合物因此还例如包含其中(在三环的 情况下)三个环均为芳族的和三环中仅两个环为芳族的多环体系。除必须存在的取代基(至少一次)羧基外，含在成分al)中的芳族化合物或杂芳 族化合物可任选具有至少一个其它取代基。如果存在一个或多个其它取代基，则这些取代 基互相独立地选自Q-C^-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正 戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，2_ 二甲基丙基、异戊基、正己基、异己基、仲己基、正庚基、 正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基；特别优选C「C4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，C2-C10-链烯基，特别是乙烯基、1-烯丙基、3-烯丙基、2-烯丙基、顺-或反-2- 丁 烯基、(0-丁烯基，C6-C14-芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1_菲基、2_菲 基、3-菲基、4-菲基和9-菲基，优选苯基、1-萘基和2-萘基，特别优选苯基，或苄基。在本发明的一实施方案中，二环或多环芳族化合物或杂芳族化合物是不被羟基 (-0H)或盐形式的羟基取代的。因此成分al)仅包含一个或多个羧基，但无羟基作为取代 基；然而，任选地，其它取代基是可以存在的。优选地，成分al)含有二环芳族化合物，优选萘。因此成分al)特别是至少一种被 至少一个羧基取代的萘，其中羧基可以以盐形式存在。优选地，成分al)是萘甲酸，其中各个成分还可部分或完全以盐的形式(优选作为 生理可耐受盐)使用。优选的萘甲酸是1-萘甲酸(a-萘甲酸)或2-萘甲酸(日-萘甲酸； 然而，还可以使用具有两个或多个羧基和任选的其它取代基的萘甲酸(衍生物)。当其它取 代基存在时，所述取代基优选不是羟基。成分al)的优选的生理可耐受盐是碱金属盐(特 别是钠盐或钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐)。其它优选的盐为铋盐。成分al)特别优选 是萘甲酸。1-萘甲酸可任选以其盐的形式使用。a2)至少一种羰基化合物羰基化合物选自醛和酮，优选使用至少一种醛如甲醛、乙醛或丙醛并特别是使用 甲醛。如果需要使用甲醛，优选使用水溶液形式的甲醛。a3)任选的至少一种磺化剂适合的磺化剂例如为硫酸，特别是浓硫酸，还有S03含量为1-30重量％的发烟硫 酸，还有氯磺酸和氨基磺酸。浓硫酸和S03含量为1-15重量％的发烟硫酸是优选的。a4)至少一种脲衍生物原则上，适合的成分a4)为脲及其所有衍生物。优选每个氮原子上带有至少一个 氢原子的脲衍生物。特别优选地，至少一种脲衍生物选自通式(I)化合物 其中变量定义如下X\X2是不同或优选相同的，且选自氢和_CH20H，R1、R2是不同或优选相同的，且选自氢，Ci-Q-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，2_ 二甲基丙基、 异戊基、正己基、异己基、仲己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基；特别优选 CrC4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，或R1和R2 —起形成未取代或被2-5个羟基取代的C2-C1Q-亚烷基单元，例如-(CH2) 2_
、-CH2-CH (CH3) -、- (CH2) 3-、-CH2-CH (C2H5) -、- (CH2) 4-、- (CH2) 5-、- (CH2) 6-、- (CH2) 7-、- (CH2) 8-、- (CH
2) 9-、_ (CH-OH) 2-(顺或反)，优选 c2-c4 亚烷基；特别是-(CH2) 2-、- (CH2) 3-和-(CH-0H) 2_ (顺 或反)°非常特别优选的脲衍生物为(未取代的)脲、三聚氰胺或式I. 1、I. 2或I. 3的环 状脲衍生物
1.1I.2丨.3a5)任选的至少一种其它芳族化合物或杂芳族化合物成分a5)包含不在成分al)定义下的所有芳族化合物和杂芳族化合物。成分a5) 因此包含未被至少一个羧基(-C00H)取代的所有芳族化合物和杂芳族化合物(或这些化合 物的盐形式)以及单环芳族化合物和杂芳族化合物。术语“芳族化合物”和“杂芳族化合物” 的定义相应于成分al)中的定义，并另外包括任何单环体系和仅有一个芳环而其它环是完 全或部分氢化的二-或多环体系。成分a5)因此还包括未取代的芳族化合物如苯，具有至 少一个羟基但没有羧基的化合物如苯酚或间苯二酚，和具有至少一个羧基但没有羟基的化 合物如苯甲酸或苯二甲酸。适合的根据成分a5)的单环杂芳族化合物的实例是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡 唑、1，2，3-三唑、1,2,4-三唑、1，3-噁唑(=噁唑)、1，2-噁唑(=异噁唑)、噁二唑、1，3-噻 唑(=噻唑)、1，2-噻唑(=异噻唑)、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1，2，4-三 嗪、1，3，5-三嗪或1,2,4,5-四嗪，部分氢化的二环杂芳族化合物的实例是3H_ 二氢吲哚、2(1H)_喹啉酮、4-氧 代-1，4- 二氢喹啉、2H-1-氧代异喹啉、1，2- 二氢喹啉、3，4- 二氢喹啉、1，2- 二氢异喹啉、3， 4_ 二氢异喹啉、羟吲哚(oxindolyl) ,1,2,3,4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、5，6-二氢喹啉、5，6-二氢异喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉。优选地，成分a5)为至少一种选自苯、萘、蒽、芳族醇、芳族醚和芳族砜的芳族化合 物或杂芳族化合物，其中上述化合物可任选被取代。优选的根据成分a5)的芳族化合物或杂芳族化合物的实例为苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙基苯、对甲基异丙基苯、联苯、 2-甲基联苯、3-甲基联苯、4-甲基联苯、联甲苯(4，4’ - 二甲基联苯)、对-三联苯、茚、芴、 甲基茚(异构体混合物)、萘、1-甲基萘、2-甲基萘、1，8_ 二甲基萘、2，7_ 二甲基萘、菲、蒽、 9-甲基蒽、9-苯基蒽。可提到的芳族醇的实例为苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、2-乙基苯酚、3-乙基苯 酚、4-乙基苯酚、2，3-二甲基苯酚、2，4_二甲基苯酚、2，5-二甲基苯酚、2，6_二甲基苯酚、3， 4-二甲基苯酚、3，5-二甲基苯酚、a-萘酚、萘酚、作为蒽酮互变异构体的9-羟基蒽、 9_羟基菲、二苯基甲烷、苯基_(2_甲基苯基)甲烷、苯基对甲苯基甲烷、苯基间甲苯基甲烷。可提到的芳族醚的实例为二苯基醚、二邻甲苯基醚、二间甲苯基醚和二对甲苯基 醚。可提到的芳族砜的实例为二苯砜和二羟基二苯砜，特别是4，4’ - 二羟基二苯砜。成分a5)特别优选苯酚。在本发明的一优选实施方案中，缩合物的制备，除了成分al)、a2)和a4)外，还利 用至少一种成分a3)和/或至少一种成分a5)作为反应试剂。在一更优选实施方案中，缩 合物的制备利用成分al)至a5)每一种中的至少一种。优选使用一种成分al)和一种成分 a5) 0在本发明一个实施方案中，将至少两种芳族化合物的混合物用作成分a5)，例如萘 与苯酚、萘与甲酚(异构体混合物)、萘与二苯基醚、萘与二甲苯基醚或苯酚与二甲苯基醚 的混合物。另一个实施方案涉及苯酚和没食子酸或水杨酸或其盐的混合物。在本发明的另一个实施方案中，将单环芳族化合物或杂芳族化合物用作成分a5)， 优选没食子酸(三羟基苯甲酸)、水杨酸或它们的混合物或其盐，特别是没食子酸。在另一个优选实施方案中，本发明缩合物可通过如下成分的反应得到al)l_萘甲酸或其盐，a2)至少一种选自甲醛、乙醛和丙醛的醛，a3)浓硫酸，a4)至少一种选自脲、三聚氰胺、 的脲衍生物，
a5)任选的苯酚。本发明缩合物的制备方法为本领域技术人员已知的，例如它们描述于EP-A 37 250, DE-A 1 113 457, Ullmann' s Encyclopedia of Industrial Chemistry,第 A15 卷， (第 5 版)Weinhein 1990，第 259-282 页或 DE-A 848823 中。在此，各个成分al)、a2)和a4)与任选的a3)和a5)可在一个或多个阶段中反应。 例如可首先al)使至少一种被-C00H取代的二环或多环芳族化合物或杂芳族化合物a3)任选地与至少一种磺化剂反应，然后不预先分离而使产物在相同容器中与a2)至少一种羰基化合物，a4)至少一种脲衍生物和a5)任选的至少一种其它芳族化合物或杂芳族化合物反应。或者，成分al)和a5)的加入顺序可交换或al)和a5)以混合物形式至少一次加 入。在其它实施方案中也可通过如下进行al)使至少一种被-C00H取代的二环或多环芳族化合物或杂芳族化合物a3)任选地与至少一种磺化剂反应，分离产物，然后使产物与如下成分的反应产物 反应a2)至少一种羰基化合物，a4)至少一种脲衍生物与a5)至少一种其它芳族化合物或杂芳族化合物。在本发明一个实施方案中，可使成分al)、a2)和a4)与任选的a3)和a5)在每种 情况下一次性反应。在本发明另一个实施方案中，使至少一种成分al)_a5)以至少两部分反应。优选 这些为成分al)、a2)和/或a5)，特别是成分a2)。这意指在其它成分反应以后将第二份_以 与第一份最大等摩尔量-加入反应容器中并且进行“再缩合”。在本发明一个具体实施方案中，使大量成分al)、a2)和a4)与任选的a3)和a5) 分多份进行反应。在本发明一个实施方案中，可在反应期间a6)加入一种或多种其它成分，例如NaHS03、Na2S205、KHS03、K2S205、碱金属氢氧化 物水溶液，特别是氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液和含水氨。此外，络合剂也适用作成分 a6)，例如基于乙二胺四乙酸的络合剂。这种络合剂的实例为包含乙二胺四乙酸盐(EDTA) 的商业产品TrilonB(BASF AG, Ludwigshafen，德国)。这些络合物对于温度变化(优选高 达至少100°C )和pH变化稳定。络合剂促进具有离子的水溶性络合物的形成。成分a6)特 别用于调节PH和控制最终产物的溶解度。如果成分a6)包含在本发明缩合物中，则al)与a6)的比例为10_99重量％ 1-90 重量％，特别是30-80重量％ 20-70重量％。在本发明一个实施方案中，成分al)_a6)以如下比选择al)总共为10-70重量％ (重量百分数)，优选总共为20_60重量％，特别优选总 共为35-50重量％，
a2)总共为5-40重量％，优选总共为10_30重量％，特别优选总共为15_25重
量％，a3)任选总共为5-50重量％，优选总共为10_40重量％，特别优选总共为20_30重 量％，磺化剂总是作为so3来计算，a4)任选总共为0-30重量％，优选总共为10_25重量％，并特别优选15_25重
量％，a5)任选总共为10-70重量％，优选总共为20_60重量％，特别优选总共为35_50
重量％，其中每种情况下重量％基于所有成分al)_a4)和任选的a5)之和，a6)总共为0至30重量％，优选总共至25重量％，特别优选总共至20重量％，其中a6)的重量％资料基于成分al)、a2)和a4)之和，在适当时基于al) _a5)之 和。例如可在40-200°C，优选50-110°C下反应。通常这里的反应温度适用于al)和 a2)。如果需要，例如使芳族醇反应的话，优选在50-110°C下反应。当然也可在反应期间调 整特定温度范围。因此可例如首先在90-100°C下启动反应，一段时间后，例如2-10小时以 后将它冷却至40-75°C，并且经例如1-10小时期间完成反应。反应例如在大气压力下进行，但如果需要的话也可在更高的压力下，例如1. 1-10 巴下进行。通过上述反应，得到通常包含大量酸特别例如硫酸或HC1 (在使用氯磺酸的情况 下)的反应溶液。此外，反应溶液可能包含大量碱金属硫酸盐和/或碱金属氯化物。在上述反应以后，3-10，优选3. 5-9的pH可例如使用碱金属氢氧化物水溶液或含 水氨调整。通过将水加入通过上述反应得到的反应溶液中，可通过用水稀释将水含量设定为 70-95重量％，优选75-90重量％。由于必须存在于成分al)中的羧基和可能存在于各个成分中的其它酸性或碱性 基团，本发明还包括本发明缩合物的相应生理或毒物学可耐受盐。如果需要的话，在它们的 制备以后，本发明缩合物可转化成生理可耐受盐。由于它们更高的水溶性，与起始或基础化合物相比，生理可耐受盐特别适于医药 应用。这些盐必须具有生理可耐受阴离子或阳离子。本发明化合物的适合的生理可耐受酸 加成盐为无机酸和有机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫 酸；所述有机酸如乙酸、茶碱乙酸、亚甲基_双_b-氧基萘甲酸、苯_磺酸、苯甲酸、柠檬酸、 乙烷磺酸、水杨酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲 烷磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。适合的药学可耐受碱性盐为铵盐、碱金属 盐(如钠和钾盐)和碱土金属盐(如镁和钙盐)。不具有药学可耐受阴离子的盐作为制备或纯化药学可耐受盐和/或用于非治疗 (例如体外)应用中的有用中间产物也包括在本发明范围上下文中。本发明缩合物的相应盐可通过本领域技术人员已知的常规方法，例如通过与有机 或无机酸或碱在溶剂或分散剂中反应，或通过与其它盐进行阴离子或阳离子交换而得到。此外，本发明另外包括缩合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物，活性代谢物和包含生理可接受和可裂解基团(例如酯类或酰胺类)的衍生物。文中术语“生理功能衍生物”指本发明缩合物的任何生理可耐受衍生物，例如酯， 其一旦给药至哺乳动物如人类，能(直接或间接)形成本发明缩合物或其活性代谢物。这 些的实例为可通过乙酸酐与存在的苯酚基团之一反应而得到的乙酰基苯氧基衍生物。生理功能衍生物还包括本发明缩合物的前体药物。这种前体药物可体内代谢以得 到本发明缩合物。这些前体药物本身可以为活性或非活性的并且同样为本发明的主题。本发明缩合物还可以以各种多晶型形式存在，例如作为无定形和结晶多晶型形式 存在。本发明缩合物的所有多晶型形式包括在本发明范围内并且为本发明的其它方面。在本发明另一实施方案中，在本发明缩合物的制备中，在成分al)、a2)和a4)与 任选的a3)和a5)反应以后，可进行与分子大小相关的分离方法，优选保留本发明缩合物的 各个部分例如低分子量、中间分子量和高分子量部分的超滤。类似地，这也应用于下述缩 合物(B)。高分子量部分具有例如> 9000g/mol的礼值(Mw=重均分子量)，优选Mw值为 10000-100000g/molo低分子量部分优选具有300-3000g/mol的虬值。优选地，在高分子 量部分中Mw/Mn为< 10，特别是Mw/Mn为< 5 (Mn =数均分子量)。对于与分子大小相关的分离方法而言，例如如下是适合的制备凝胶渗透色谱法 和膜分离方法如微滤、纳米过滤以及特别是超滤。微滤和超滤的组合也是适当的。微滤和超 滤和其需要的膜本身为已知的并且例如描述于Ullmann’ s Encyclopedia of Industrial Chemistry，第6版，第21卷，Wiley-VCH Weinheim，第243-321页中。纳米过滤和其相关的 膜同样本身已知并且描述于 R. Rautenbach, "Membranverfahren" [Membrane Processes], Springer Verlag Berlin Heidelberg 1997 中。超滤本身已知并且通常作为横向流超滤(crossflow ultrafiltration)操作。适 合的膜为例如由有机材料如聚砜或聚偏氟乙烯或优选由无机材料如Ti02、&02或A1203制 备的市售膜。常规形式为毛细管状、管状和扁平膜，后者以膜垫(membrane pads)或螺旋形 盘绕模形式(spirally wound modules)。例如在膜分离方法中，特别是在超滤期间，使用1-200巴，优选1. 2-100巴的跨膜 压差，即进料与渗透物之间的压力差。在一个实施方案中，在膜分离过程以后处理的反应溶液的温度为20-70°C，优选 25-35 °C。在本发明一个实施方案中，设置截留分子量为1000道尔顿、优选2000道尔顿、特 别优选5000道尔顿、非常特别优选7500道尔顿、甚至更优选15000道尔顿的至少一种膜。 截留分子量还称为分离界限。在本发明一个实施方案中，进行超滤使得渗透物与保留物的特定质量比在超滤结 束时设定。由于连续再加入水，保留物的量在超滤中通常保持恒定，在过滤时间过程中，渗 透物的量增加。常规值为0.5 1-10 1，优选0.8 1-5 1，特别优选1.0 1-3 1。通常得到视觉上基本透明的缩合物水溶液。可例如通过将水蒸发或通过喷雾干燥将缩合物从上述溶液中分离。在本发明一个实施方案中，缩合物的无机盐如碱金属硫酸盐和碱金属氯化物 的盐含量基于缩合物的干重为lOppm至小于5重量％，优选小于2重量％，特别优选 小于1重量％，并非常特别优选小于0.5重量％。盐含量可例如通过例如R6mppsLexikon Chemie,第 10 版，Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York,第 2 卷，关键词 Ionenchromatographie (离子色谱法)的离子色谱法(IC)测定。在本发明一个实施方案中，缩合物的残余单体含量基于缩合物的干重为IOppm至 小于5重量％，优选小于2重量％。残余单体在本发明上下文中指定为可在缩合物中发现 的未反应的反应物al)、a2)、a4)和任选的a5)。残余单体含量可例如通过凝胶渗透色谱法 (GPC)或优选通过离子色谱法(IC)或高压液相色谱法(HPLC)测定。在本发明一个实施方案中，本发明缩合物的游离羰基化合物a2)(包括作为水合 物存在的羰基化合物a2))的含量基于本发明缩合物的干重为Ippm至小于0.5重量％，优 选0. 1重量％或更少。在此实施方案中，游离羰基化合物a2)的量当然涉及已用于al)、a2) 和a4)与任选的a3)和a5)反应的羰基化合物a2)。如果已使用许多羰基化合物a2)，则游 离羰基化合物a2)的含量涉及已用于al)、a2)和a4)与任选的a3)和a5)反应的所有羰基 化合物a2)之和。游离羰基化合物a2)含量的测定可根据本身已知的方法进行。如果羰基 化合物a2)在室温下为固体或液体，则游离羰基化合物a2)含量可例如通过气相色谱法或 HPLC测定。如果羰基化合物a2)为甲醛，则它可例如通过光度测定。特别优选的测定游离 甲醛的方法为与乙酰基丙酮和乙酸铵反应以得到二乙酰基二氢卢剔啶并在412nm的波长 下光度测量二乙酰基二氢卢剔啶。在本发明一个实施方案中，上述缩合物作为与至少一种(其它)鞣剂(特别是合 成或植物鞣剂)的混合物使用。在一个实施方案中，所述其它鞣剂的礼值为< 3000g/mol ； 优选 Mw 值为 300-3000g/mol。其它鞣剂可以为无机鞣剂、植物鞣剂或合成鞣剂(就此参见上述根据 Rompps Chemie Lexikon,第 9 版(1995)，Georg Thieme Verlag, Stuttgart,关键词 "Gerbstoffe"[鞣剂]，第1541-1542页的定义)。优选地，所用的其它鞣剂为植物或合成 鞣剂；这里特别优选合成鞣剂。在一个实施方案中，优选不包含甲醛作为起始原料的那些鞣 剂。可将其它鞣剂以任何所需浓度加入本发明缩合物中。优选地，本发明缩合物以基 于鞣剂之和至少50重量％存在于这种混合物中。植物鞣剂的实例为单宁如儿茶酚类或没食子酸衍生物如没食子酸酯。基于没食子 酸衍生物(如没食子酸酯)的植物鞣剂不同于本发明缩合物之处特别在于后者在它们的化 学结构中具有(多个PCR1R2桥(交键)，这衍生自所用的羰基化合物a2)并且不存在于植 物鞣剂中。如果例如甲醛用作成分a2)，则缩合物具有-CH2桥。植物鞣剂(没食子酸酯) 通常为低聚体系，而本发明缩合物优选是聚合物。在一个实施方案中，缩合物的分子量虬为 彡 800g/mol，优选彡 2500g/mol，特别 10000_50000g/mol。优选的植物鞣剂为来自儿茶酚类、表儿茶酚类和表没食子儿茶酚类 (epigallocatechols)及它们的没食子酸酯的单宁。单宁原则上应当理解意指天然存在的多酚，例如如T. Okuda, Phytochemistry, 第 66 卷(2005)，第 2012-2031 页或RGmppS Chemical encyclopedia,第 9 版(1995)， Georg Thieme Verlag，Stuttgart，关键词"Tannine，，[单宁]，第 4452-4453 页中提到。优 选的单宁为鞣花单宁和去氢鞣花单宁，特别是老鹳草素(geraniin)、脱氢老鹳草素、芙芦草 宁(furosinin)、ascorgeraniin、猫牛儿酸(geraniinic acid)、野梧桐酸(mallotusinicacid)、五没食子酰葡萄糖(pentagal loylglucose)、camel Iiatannin Α、木麻黄鞋质 (casuariin)、大卓戈素E、camelIiatannin F、仙鹤草素(agrimoniin)、trapanin B、月见草革柔 质(oenotheirOA、月见草鞣质B或路边青鞣质(gemin) D、木素和木素磺酸盐。此外优选儿 茶酚类、表儿茶酚类和表没食子儿茶酚类。适合的儿茶酚或其衍生物的实例特别包括黄烷-3-醇类、黄烷-3，4_ 二醇类(无 色花色素类)和黄烷酮类、黄酮类、查耳酮类或dihydrocychalcones、表儿茶酚类和表没食 子儿茶酚类。适合的植物没食子酸衍生物的实例例如在H. Sakagami等，Anticancer Research 17 (1997)，第377-380中提到的。优选这些为三_0_甲基没食子酸甲酯、三_0_甲基没 食子酸、三-0-乙酰基没食子酸甲酯、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸正丙酯、 没食子酸异戊酯、没食子酸月桂基酯、没食子酸硬脂基酯、表没食子儿茶酚没食子酸酯 (epigallocatechol gallate)禾口没食子酸。例如，绿茶提取物也可用作植物鞣剂，栗子或含羞草提取物也如此。合成鞣剂本身和它们的制备方法为本领域技术人员已知的。优选具有< 3000g/ mol的Mw值的适合的合成鞣剂例如公开于EP-A O 301 406或DE-AlO 2005 050 193. 1中。 如何通过控制合成参数将摩尔质量控制在特定范围内的方法为本领域技术人员已知。优选地，本发明混合物包含至少一种下列缩合物(B)-(D)作为合成鞣剂。缩合物(B)可通过如下成分的反应得到缩合物(B)bl)至少一种芳族化合物或杂芳族化合物，b2)至少一种羰基化合物，b3)任选的至少一种磺化剂和b4)任选的至少一种脲衍生物。成分bl)_b4)，包括优选定义，相应于本发明缩合物的成分a2)_a5)，成分bl)相应 于成分a5)。此外与成分a5)不同的是，除苯酚外，二羟基二苯基砜，特别是4，4’ - 二羟基 二苯基砜也是特别优选的成分bl)。在本发明一个实施方案中，缩合物(B)的虬值为彡3000g/molo制备具有低Mw值 (1^值< 3000g/mol)的缩合物(B)的方法为本领域技术人员已知的。这种类型的缩合物可 以特别是通过影响参数如反应时间、温度(相当更低)、单体的选择(影响反应性，特别是使 用二羟基二苯基砜类)或PH(弱酸性)而选择性制备。或者，缩合物⑶也可通过-如就 本发明缩合物所述-在适当缩合物的合成以后，进行与分子大小相关的分离方法，优选超 滤而制备，其中缩合物(B)从所有其它成分中分离。具有所需Mw值的缩合物(B)尤其可通 过具有1000-2500D的适当截留分子量的膜被分离出并得到。缩合物(C)缩合物(C)可通过如下成分的反应得到cl)三聚氰胺和/或脲，c2)乙二醛、乙醛酸或其碱金属盐，c3)任选的至少一种具有至少一个酚羟基的芳族化合物和
c4)任选的至少一种具有反应性含氮基团的可缩合化合物。
缩合物(C)本身和它们的制备方法为本领域技术人员已知的。这些例如描述于 EP-A 0 301 406中并另外包括在本发明中作为参考。适合的成分c3)例如为苯酚磺酸、磺基水杨酸、水杨酸和8-羟基喹啉或4，4’ - 二 羟基二苯基砜。适合的成分c4)为羧酸酰胺类、磺酸酰胺类、酰亚胺类、脲类、氨基和亚 氨基酸类以及二烷基胺和二烷醇胺。这些的实例为乙酰胺、苯甲酰胺、甲酰胺、氨基磺酸 (amidosulfonic acid)、琥珀酰亚胺、甘氨酸、亚氨基二乙酸、苯基甘氨酸、脲、双氰胺、二乙 醇胺或二乙胺。这里，酸性化合物可以以它们的碱金属盐的形式缩合。特别优选的成分c4) 为乙酰胺或氨基磺酸。优选的缩合物(C)可通过如下成分的反应得到Cl)三聚氰胺和/或脲，c2)乙二醛和/或乙醛酸，和c4)任选的氨基磺酸。缩合物(D)缩合物(D)可通过如下成分的反应得到dl)至少一种环状有机碳酸酯与，d2)至少一种每分子具有至少两个选自磺酸基团、羟基、伯氨基或仲氨基或巯基的 亲核基团的化合物。缩合物⑶本身和它们的制备方法为本领域技术人员已知的；它们例如公开于德 国申请DE 10 2005 050 193. 1中并且包括在本发明中作为参考。环状有机碳酸酯(成分dl)在本发明上下文中应当理解为意指具有至少一个环状 基团的有机碳酸酯。优选地，环状有机碳酸酯为其中碳酸酯基团为环体系构成部分的那些有机碳酸在本发明一个实施方案中，环状有机碳酸酯(dl)选自通式(II)的化合物 其中变量定义如下R1选自支链或优选线性WC1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、仲丁基、叔丁基，非常优选甲基和乙基，以及非常特别优选氢，R2任选不同或优选相同，并且相互独立地选自氢和支链或优选线性的C1-C4烷基， 例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，非常优选甲基和乙基，并 非常特别优选每种情况下相同且为氢，a为1-3的整数，优选2，特别优选1。特别优选的环状有机碳酸酯dl)为碳酸亚丙酯或碳酸亚乙酯。同样特别优选碳酸亚丙酯(R1 =甲基，R2 =氧，a = 1)与碳酸亚乙酯(R1 = R2 =氧，a = 1)的混合物，特别是 在室温下为液体的碳酸亚丙酯与碳酸亚乙酯的混合物。成分d2)应当理解为意指具有两个能亲核反应的基团例如磺酸基团、羟基、巯基 或伯氨基或仲氨基的那些化合物。适合的化合物d2)的实例可具有每分子至少两个亲核羟基，每分子至少两个亲核巯基，每分子至少两个亲核伯氨基或仲氨基，例如每分子两个或三个亲核伯氨基或仲氨 基，每分子至少一个亲核羟基或巯基和至少一个亲核伯氨基或仲氨基，或每分子至少一个亲核羟基和至少一个亲核巯基，每分子至少一个亲核羟基或伯氨基或仲氨基和一个磺酸基团。在本发明含义内，硫酸不是化合物d2)。亲核羟基的实例为伯醇和仲醇的OH基团，特别是酚OH基团。亲核巯基的实例为脂肪族或芳族SH基团。亲核氨基的实例为脂肪族或芳族-NHR3基团，其中R3选自氢，如上定义的C1-C4烷 基，和CN，或例如氨基磺酸的NH2基团。为缩醛胺基团、半缩醛胺基团或酮或醛的水合物基团的构成部分的OH基团和NH 基团不是本发明含义内的亲核羟基或氨基。为羧酸基团或羧酸酰胺基团的构成部分的OH 基团和NH基团也不是本发明含义内的亲核羟基或氨基。优选的化合物d2)的实例为i)未取代或由C1-C4烷基单-或二-N，N’_取代的脲，缩二脲，特别是未取代的脲，ii)每分子具有至少两个NH2基团的杂环化合物，例如腺嘌呤，以及特别是三聚氰 胺，iii)苯并胍胺、双氰胺、胍，iv)通式(III)的化合物 其中A 为二价基团，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C (CH3) 2_、-CO-、-SO2-，优选 4，4，- 二羟基联苯(4，4，-dihydroXybiphenyl)、2，4，- 二羟基二苯基砜，特别优选 4，4，- 二 羟基二苯基砜、例如重量比为8 1-8 1.5的4，4’-二羟基二苯基砜与2，4’-二羟基二 苯基砜的混合物，和双酚A。其它优选的化合物d2)的实例为4-羟基苯基磺酸和氨基磺酸。特别优选的化合物d2)选自三聚氰胺、缩二脲、双氰胺、氨基磺酸和4，4’ _ 二羟基
二苯基砜。在本发明一个实施方案中，使用混合物，其中至少一种本发明缩合物和/或至少一种Mw值为< 3000g/mol的合成鞣剂使用至少一种包含至少一个羟基或被这种类型的基 团取代的化合物制备。优选这通过如下成分实现包含至少一种被至少一个羟基取代的化合物的成分a5)，和/或包含至少一种被至少一个羟基取代的化合物的成分bl)，和/或存在的成分c3)和/或包含至少一种具有至少一个羟基作为亲核基团的化合物的成分d2)。在本发明其它优选实施方案中，使用其中其它鞣剂为无甲醛(优选合成无甲醛鞣 剂)的混合物。优选地，这通过在混合物中使用缩合物(C)或缩合物(D)实现。此外，本发明涉及任选在上述混合物之一的情况中的本发明缩合物作为药物或药 剂的用途。本发明缩合物特别适用作抗病毒剂，即用作对抗病毒的药物，也称作阻止病毒生 长剂或杀病毒剂。优选地，它们适用作对抗人类乳头状瘤病毒，尤其是16、18、6和11类型， 内源性反转录病毒，特别是HERV类型(人类内源性反转录病毒)，疱疹病毒，特别是HSV-I， HCMV病毒(人类巨细胞病毒)或HIV病毒的抗病毒剂。此外，本发明缩合物优选适用作对抗冠状病毒(例如SARS(急性重症呼吸综合 症)_相关冠状病毒)、黄病毒(flaviviruses)(例如西尼罗病毒(West Nile virus) (WNV))、披膜病毒(togaviruses)(例如基孔肯雅病毒(chikungunya virus))或副粘病毒 (例如麻疹、呼吸道合胞病毒(RSV))的抗病毒剂。本发明缩合物还优选用于抑制丝氨酸蛋白酶。丝氨酸蛋白酶包括人类白细胞弹性 蛋白酶(HLE ；也称作人嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE))、蛋白水解酶3和组织蛋白酶G。优 选地，丝氨酸蛋白酶包括HLE或蛋白水解酶3，特别是HLE。优选地，本发明缩合物适用于(生产药物用于)预防和/或治疗生殖器疣，子宫 颈癌，过敏性或非过敏性湿疹，特别是神经性皮炎(内源性湿疹)、尿疹(diaper rash), 瘙痒症，炎症性疾病，自身免疫性疾病，特别是关节炎，风湿病，黑色素瘤癌症，皮肤炎症，疱 疹，特别是唇疱疹(herpes labilis)和单纯疱疹、水痘、带状疱疹，流行性感冒或艾滋病 (HIV)。本发明缩合物还用于预防和/或治疗肺疾病、心肌灌注、缺血性脑损伤、腹膜炎、 感染性休克或系统性血管炎。所述的肺疾病优选包括慢性阻塞性肺疾病(COPDs)。就肺疾 病而言，优选以气雾剂的形式给药本发明缩合物。系统性血管炎优选包括Wegener肉芽肿 病。本发明缩合物还用于预防和/或治疗大疱性类天疱疮、寻常型银屑病、1型变应原 的变应原效力(the allergenic potency of type 1 allergens)、过敏性鼻炎、过敏性结膜 炎、过敏性支气管哮喘或银屑病。在本发明的一实施方案中，药物为用于局部治疗过敏性或非过敏性湿疹、尿疹或 瘙痒症的药物。优选地，在此实施方案中神经性皮炎(内源性湿疹)被治疗。在本发明一个具体实施方案中，药物为治疗皮肤炎症性疾病的药物，其中由于 酶活性，例如人类白细胞弹性蛋白酶的活性，在表皮中发生小疱、脓疱和“棘细胞层水肿 (spongiosis)”的形成。药物优选外部施用。在本发明优选实施方案中，药物为对抗病毒的药物，所述病毒优选反转录病毒，例如RNA病毒(核糖核酸病毒)和DNA病毒(脱氧核糖核酸病毒)并特别是疱疹病毒，例如 产生单纯疱疹的病毒(HS病毒)，或甚至是引起水痘和流行性感冒的病毒。另外应当注意， 本发明活性化合物既可用于对抗亲水性病毒又可有效对抗亲脂/疏水性病毒。在本发明其它实施方案中，药物为对抗HIV病毒(人类免疫缺陷性病毒)的药物。 已知HIV病毒导致艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)这一事实。在本发明其它优选实施方案中，药物为对抗人类乳头状瘤病毒和内源性反转录病 毒(HERVS)的药物。人类乳头状瘤病毒特别是16、18、6和11型。在这一方面，本发明缩 合物特别适于生殖器疣和子宫颈癌的外部药物治疗。与治疗HERV病毒(特别是HERV-K) 相关，本发明缩合物适于治疗自身免疫性疾病(关节炎)，以及预防性对抗黑色素瘤癌症。在前述解释中，术语治疗还包含预防、治疗或治愈所述疾病。本发明缩合物可给药至动物和人类，优选哺乳动物和人类，特别优选人类。这里， 本发明缩合物可本身作为药物、以相互的混合物或与其它药物的混合物或以药物组合物的 形式给药。因此，本发明缩合物在制备一种或多种用于预防和/或治疗上述疾病的药物中 或作为抗病毒剂的用途，包含有效量的至少一种本发明缩合物的药物组合物和这些药物组 合物在预防和/或治疗上述疾病中的用途同样为本发明主题。本发明药物组合物包含有效量至少一种本发明缩合物和生理可耐受赋形剂。这 里，药物组合物可以以不同的给药形式存在，特别是以丸剂、片剂、锭剂、颗粒剂、胶囊剂、硬 或软明胶胶囊剂、水溶液、醇溶液、油溶液、糖浆剂、乳液、悬浮液、栓剂、软锭剂、注射或输注 用溶液、软膏剂、酊剂、霜剂、洗剂(lotion)、化妆粉(cosmetic powder)、喷雾剂、透皮治疗 系统、鼻喷雾剂、气雾剂、气雾剂混合物、微胶囊、植入物、棒(rod)、贴剂或凝胶的形式存在。 同样本发明药物组合物也可以为健康护理产品如防晒霜、鼻喷雾剂、漱口剂、牙膏、硬膏剂 (plasters)、(湿)擦(wipes)、清洁洗剂或洗发剂的成分。取决于所用给药形式，本发明缩合物用本身为本领域技术人员已知的生理可耐受 赋形剂处理以得到本发明药物组合物。在与组合物的其它成分相容且不危害患者健康(生 理可耐受)的意义上，赋形剂当然必须可耐受。赋形剂可以为固体或液体或二者，优选与化 合物配制为独立地剂量，例如配制为片剂，其可含0. 05-95重量％活性化合物(本发明缩合 物)。同样可存在其它药物活性物质。本发明药物组合物可根据一种已知制药方法生产，所 述方法基本上由将成分与药学可耐受赋形剂和/或其它赋形剂如填充剂、粘合剂、润滑剂、 润湿剂、稳定剂等混合组成。本发明上下文中优选的药物组合物在以下提到。在本发明一个实施方案中，本发明的软膏剂、霜剂(creams)、脂肪霜、凝胶剂、洗剂 或散剂每种情况下可含基于相应软膏剂、霜剂、脂肪霜、洗剂或相应凝胶剂或散剂0. 1-5重 量％，优选0. 2-3重量％本发明缩合物。在本发明一个实施方案中，本发明散剂或浓缩物可含基于相应散剂或浓缩物1-75 重量％，优选10-65重量％本发明缩合物。本发明霜剂通常为水包油乳液，本发明软膏剂通常为油包水乳液。除优选纯化的 水外，本发明软膏剂和霜剂包含一种或多种油成分和优选一种或多种表面活性物质，例如 一种或多种乳化剂或保护胶体。此外，本发明软膏剂和脂肪霜-如同本发明缩合物的其它 给药形式一样_包含防腐剂，例如山梨酸。
适合的油成分为天然和合成蜡，天然和合成油，例如胡桃油(nut oil)、鱼油、橄榄 油和聚合物如聚丙烯酸、聚二甲基硅氧烷和聚甲基苯基硅氧烷。适合的表面活性物质例如为通式(IV)的化合物CH3- (CH2)n-X-R3(IV)其中变量定义如下η为0-20的整数，优选2_16的偶数，和X为带有至少一个不同于碳和氢的原子(优选氮、特别优选氧)的二价基团，特别 是-ο-禾口 -coo-，R3 选自氢，C1-Cltl烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正 戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，2_ 二甲基丙基、异戊基、正己基、异己基、仲己基、正庚基、 正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基；特别优选C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，-(CH2-CH2-O)m-H,其中m为1至100优选至25的整数，CH3-(CH2)n-X-(O-CH2-CH2)m-,其中X和η每种情况下可不同或优选相同。此外，本发明软膏剂和霜剂_同本发明缩合物其它给药形式一样_可包含有机溶 剂如丙二醇和甘油。表面活性物质的优选的实例例如为十四酸异丙基酯、鲸蜡醇、棕榈酸、硬脂酸、聚 氧乙烯2-硬脂基醚、平均具有10个环氧乙烷单元的α -正十二烷基-ω-羟基聚氧乙烯、 2-苯氧基乙醇、聚氧乙烯21-硬脂基醚。本发明脂肪霜通常为油包水乳液并且除优选纯化的水外包含一种或多种油成分 和优选一种或多种表面活性物质，例如一种或多种乳化剂或保护胶体。除上述油成分外，适合的油成分为天然和合成脂肪，例如单-或多烯属 (polyethylenically)不饱和脂肪酸甘油酯。此外，本发明脂肪霜可包含一种或多种如下物质4_羟基苯甲酸甲酯、4-羟基苯 甲酸丙酯、山梨糖醇水溶液、三[正十二烷基聚(氧乙烯)_4]磷酸酯、鲸蜡基硬脂基醇、月 桂酸己酯、维生素F甘油酯、聚二甲基硅氧烷350、乳酸钙五水合物。本发明凝胶剂可例如包含聚丙烯酸、氢氧化钠和丁基羟基茴香醚，例如4-甲氧 基-2-叔丁基苯酚、4-甲氧基-3-叔丁基苯酚和两种上述化合物的混合物。本发明洗剂例如可包含至少一种以下提到的物质甘油、氧化锌、滑石、卵磷脂、高 度分散的硅石、异丙醇、4-羟基苯甲酸甲酯、鹿角菜胶、钠盐和通式(V)的磷酸酯 其中R4、R5和R6可以相同或不同并且选自正Cltl-C2tl烷基，特别是正C16-C18烷基和 H-(O-CH2-CH2)m，其中m定义如上。本发明化妆粉可例如包含乳酸钙五水合物、滑石、玉米淀粉、2-正辛基-1-十二
醇、硅石。用于制备工作溶液的本发明散剂可例如包含乳酸钙5H20和硫酸钠(作为载体材 料)。用于制备工作溶液的本发明浓缩物可例如包含十二烷基聚(氧乙烯)2-硫酸氢 盐的钠盐、硫酸钠作为载体材料。除研究本发明软膏剂、霜剂、脂肪霜、凝胶剂、洗剂、化妆粉、散剂或浓缩物的效力 外，任选作为储备液可研究本发明缩合物的效力。适合的研究方法为研究对所选择酶例如 人类白细胞弹性蛋白酶或蛋白酶纤溶酶的抑制。此外，可研究何种程度地抑制所述病毒复 制。这种研究方法在下文中甚至更精确地描述(药理学研究)。本发明另一主题为本发明缩合物在消毒中作为消毒剂或消毒剂成分的用途。本发 明缩合物特别用于医院领域，特别是医院加护病房，卫生间，盥洗室，家庭，食品生产或动物 特别是鸟、猪和牛的厩舍或笼中。本发明缩合物在其用作消毒剂中的特点在于它们对真菌、细菌和病毒具有令人惊 讶的良好宽谱作用，以及与现有技术用作消毒剂的常规组合物或混合物相比具有更低的毒 性。此外，它们既不挥发也不刺激粘膜并且它们可易于作为液体或选择地作为可撒播粉末 制备。本发明缩合物特别适用于动物的厩舍或笼，优选禾杆。因此，本发明另一主题还为包含至少一种通过如下成分的反应可得到的本发明缩 合物或其生理可耐受盐的消毒剂al)至少一种二环或多环芳族或杂芳族化合物，其中二环或多环芳族或杂芳族化 合物被至少一个羧基(-C00H)取代，并且其中羧基可以以盐的形式存在，a2)至少一种羰基化合物，a3)任选的至少一种磺化剂，a4)任选的至少一种脲衍生物，和a5)任选的至少一种其它芳族化合物或杂芳族化合物。因此，本发明消毒剂不意欲作为药物施用，但它们适于例如上述物品的消毒。在本 发明消毒剂中，以常规浓度包含至少一种本发明缩合物。含在本发明消毒剂中的其它成分 为本领域技术人员已知的。这种类型的成分可根据施用面积改变；同样适用于本发明缩合 物浓度。本发明另一主题是本发明缩合物作为鞣剂或作为鞣制(tanning)助剂的用途。优 选地，本发明缩合物适于皮革和/或生皮的鞣制。鞣制方法(鞣皮法)本身为本领域技术 人员已知的，例如EP-A 0 301 406。本发明将通过如下实施例说明。
实施例总说明如果不另外明确说明，ppm总是指重量份。
分子量测定使用凝胶渗透色谱法(GPC)进行固定相用乙二醇二甲基丙烯酸酯交联的聚(2-羟基甲基丙烯酸酯)凝胶，可作为 HEMA BIO 由 PSS，Mainz，德国市购。洗脱液30重量％四氢呋喃(THF)、10重量％丙烯腈、60重量％ 1摩尔NaNO3溶液 的混合物内标基于洗脱液0. 001重量％二苯甲酮、流量1. 5ml/min浓度含内标的洗脱液中1重量％检测器254nmUV/Vis光谱使用来自PSS的聚苯乙烯标定校准Mn 以[g/mol]表示的数均分子量Mw 以[g/mol]表示的重均分子量1.反应混合物的合成实施例实施例1反应物(原料):a)苯酚，b)浓硫酸，c)脲d)甲酸e)l_ 萘甲酸步骤首先将47. Ig苯酚引入搅拌设备中并用57. Ig浓硫酸(96重量％ )处理25分钟。 这里注意温度不超过105°C。随后，将反应混合物在100-105°C下搅拌2小时。然后将反应 混合物用7. 9g水稀释。计量加入64. 6g脲水溶液(50重量％)，温度上升至95°C ；随后将 混合物冷却至75°C。经90分钟期间加入94. 6g甲醛水溶液(30重量％ )，注意温度不上升 至75°C以上。随后，使用17. 3g氢氧化钠水溶液(50重量％ )将混合物部分中和，并加入 6.9g水。在50-55°C下加入57.2g 1_萘甲酸和0. 6g基于乙二胺四乙酸的络合剂。然后将 反应混合物在55°C下搅拌30分钟，随后在55-60°C下经15-20分钟计量加入26. 3g甲醛水 溶液(30重量％ )。加入74. 4g氢氧化钠水溶液(50重量％ )和46. 2g水。蒸发掉挥发性 部分以后，作为白色的固体，得到152. 5g缩合物1。通过HPLC分析反应混合物1得到如下值苯酚<0.1重量4-苯酚磺酸9. 8重量％ ；游离甲醛<20ppm;Mn 2390g/mol, Mw 35630g/mol，通过 GPC 测定。实施例2反应物a)苯酚，b)浓硫酸，
c)脲d)甲酸e)l_ 萘甲酸步骤首先将47. Ig苯酚引入搅拌设备中并与57. Ig浓硫酸(96重量％ )混合25分钟。 这里注意温度不超过105°C。随后，将反应混合物在100-105°C下搅拌2小时。然后将反应 混合物用8g水稀释。计量加入64. 6g脲水溶液(50重量％ )，温度上升至95°C ；随后将混 合物冷却至75°C。经90分钟期间加入141. 9g甲醛水溶液(30重量％ )，注意温度不上升 至75°C以上。随后，使用17. 3g氢氧化钠水溶液(50重量％ )将混合物部分中和，并加入 IOg水。在50-55°C下加入57.2g 1_萘甲酸和0. 6g基于乙二胺四乙酸的络合剂。然后将 反应混合物在55°C下搅拌30分钟，随后在55-60°C下经15-20分钟计量加入26. 3g甲醛水 溶液(30重量％ )。加入氢氧化钠水溶液(50重量％ )和IOOg水直至得到7. 2的pH。蒸 发掉挥发性部分以后，得到缩合物2。实施例3反应物a) 1-萘甲酸，b)脲，C)甲酸步骤将47. 7g 1-萘甲酸溶解于搅拌设备中的250g水和22. 5g过氧化钠水溶液(50重 量％)中。这里注意水溶液的pH不超过9。在70°C计量加入64.6g脲水溶液(50重量％)， 温度上升至95°C ；随后将混合物冷却至75°C。经90分钟期间加入94. 6g甲醛水溶液(30 重量％ )，注意温度不上升至75°C以上。在50-55°C下加入57. 2g 1_萘甲酸和0.6g基于 乙二胺四乙酸的络合剂。然后将反应混合物在55°C下搅拌30分钟，随后在8°C下经15-20 分钟计量加入26. 3g甲醛水溶液(30重量％ )。加入26. 5g氢氧化钠水溶液(50重量％ )。 蒸发掉挥发性部分以后，得到158. 2g缩合物3，作为白色粉末。比较实施例4反应物a)苯酚，b)浓硫酸，c)脲d)甲酸e)萘磺酸步骤首先将47. Ig苯酚引入搅拌设备中并与57. Ig浓硫酸(96重量％ )混合25分钟。 这里注意温度不超过105°C。随后，将反应混合物在100-105°C下搅拌2小时。然后将反应 混合物用7. 9g水稀释。计量加入64. 6g脲水溶液(50重量％)，温度上升至95°C ；随后将 混合物冷却至75°C。经90分钟期间加入94. 6g甲醛水溶液(30重量％ )，注意温度不上升 至75°C以上。在50-55°C下加入69.3g萘磺酸和0.6g基于乙二胺四乙酸的络合剂。然后将反应混合物在55°C下搅拌30分钟，随后在55-60°C下经15-20分钟计量加入26. 3g甲醛 水溶液(30重量％ )。加入氢氧化钠水溶液(50重量％ )至得到7. 2的pH。蒸发掉挥发性 部分以后，得到缩合物4。比较实施例5反应物a)苯酚，b)浓硫酸，c)甲酸d)l-萘甲酸步骤首先将47. Ig苯酚引入搅拌设备中并与57. Ig浓硫酸(96重量％ )混合25分钟。 这里注意温度不超过105°C。随后，将反应混合物在100-105°C下搅拌2小时。然后将反应 混合物用7. 9g水稀释。经90分钟期间加入94. 6g甲醛水溶液(30重量％ )，注意温度不上 升至75°C以上。在50-55°C下加入57.2g 1_萘甲酸和0. 6g基于乙二胺四乙酸的络合剂。 然后将反应混合物在55°C下搅拌30分钟，随后在55-60°C下经15-20分钟计量加入26. 3g 甲醛水溶液(30重量％ )。加入氢氧化钠水溶液(50重量％ )至得到7. 2的pH。蒸发掉挥 发性部分以后，得到缩合物5。比较实施例6反应物a)苯酚，b)浓硫酸，c)脲d)甲酸步骤首先将20. 4g苯酚引入搅拌设备中并用24. 7g浓硫酸(96重量％ )处理25分钟。 这里注意温度不超过105°C。随后，将反应混合物在100-105°C下搅拌2小时。然后将反应 混合物用3. 4g水稀释。计量加入28. Ig脲水溶液(50重量％)，温度上升至95°C ；接着将 混合物冷却至75°C。经90分钟期间加入41. Og甲醛水溶液(30重量％ )，注意温度不上升 至75°C以上。然后，将混合物用7. 5g氢氧化钠水溶液(50重量％)部分中和，并加入3g 水。在50-55°C下加入13.6g苯酚和0.3g基于乙二胺四乙酸的络合剂。然后将反应混合 物在55°C下搅拌30分钟，之后在55-60°C下经15-20分钟计量加入11. 4g甲醛水溶液(30 重量％ )。加入32. 2g氢氧化钠水溶液(50重量％ )和20g水。通过加入8. 2g硫酸(50重 量％)最终调节PH至pH 7.0-7.4。蒸发掉挥发性部分以后，得到200g反应混合物6，为无 色固体。缩合物6的分析提供下列值通过HPLC，苯酚< 0. 1重量％ ；通过HPLC，4_苯酚磺酸7. 8重量％ ；游离甲醛<20ppm2.药理学研究
测定抗病毒活性的方法在研究中，测定缩合物对各种病毒是否具有抗病毒活性，以及为产生50%的病毒 复制的降低需要多少量的抗病毒物质。病毒工作稀释液借助培养的病毒分离物的终点滴定法(titration)测定。在此滴 定法中，测定来自病毒稀释液批量的50 %被感染或未被感染(=感染剂量50 % = TCID50/ ml)的病毒的量。增加到2倍的稀释液系列由待测试的物质制备。然后加入指定量的病毒。将物质/病毒混合物加入单层适合细胞中。在培育阶段(取决于病毒)以后，进 行病毒相关的致细胞病变效应(CPE)的评估。为测定结果，随后通过针对所用病毒的抗体 染色。这里，与设定为100%的病毒对照相比进行CPE的百分数评估。一旦染色，就进行光 测评估。通过使用计算机程序线性回归，计算引发患者分离物病毒复制50%降低的浓度 (“IC50”)。使细胞活力降低50%的缩合物的浓度称作"TC5tl” (=有毒浓度)。TC5tl表示反应 混合物的毒性作用。TC50/IC50比(称作治疗指数“Tl”)显示缩合物对给定病毒的比活性。病毒的终点滴定法细胞悬浮液的制备和分配1.通用 约IOOml细胞悬浮液可由具有汇合细胞菌苔(lawn)的Vero细胞培养瓶(75cm2， 约9X106个细胞)制备。·每微滴定板需要5ml细胞悬浮液2.细胞悬浮液的制备·将细胞培养物胰蛋白酶化、均化并转移至生长培养基3.细胞悬浮液的分配·制备每孔50 μ 1细胞悬浮液·然后将板储存在培养器中直至进一步使用病毒滴定 制备1 10的稀释液系列·每种情况下，以8重批料(the 8-fold batch)将每孔50 μ 1稀释液用滴管加入 用细胞悬浮液制备的板中·取决于病毒，在培养器中将板培养几天·在培养阶段以后，显微镜评估板的CPE测定抗病毒活件的测试制备物·对于每一待研究的病毒，必须制备含适当细胞的96孔板·板的标记-第1排CC(细胞对照)-第2排VC(病毒对照)-第3-10排物质浓度-边缘上病毒和日期
测试程序使用待测试物质制备1 2稀释液系列·在板的第1排中将100 μ 1培养基加至细胞中(没有物质和病毒稀释液)·在第2排中，用滴管加入50 μ 1培养基(没有物质稀释液)·将第3-12排的物质稀释液以8重批料分配在板上用滴管加入板中快速进行，否则细胞将脱水·制备通常对于MOI 0. 01足够量的病毒悬浮液·从第2排中用滴管吸取50 μ 1病毒悬浮液·在37°C下在CO2培养器中将板培养2天测试评估 在培养阶段结束后，用显微镜评估板的CPE。这里病毒对照相当于100%。通过 与病毒对照比较，对于所有物质稀释液而言，细胞破坏的程度被表示为百分数。在视觉评估 以后，可进行染色。用病毒特异件抗体染代在无菌安全柜下，从微滴定板中吸取上清液·使用丙酮/甲醇固定细胞·吸取液体 用封闭溶液(blocking solution)稀释病毒特异性抗体。每空穴使用50 μ 1。通 过滴定法对每一新批次测定抗体的最佳浓度。在37°C下培养1小时。·用洗涤缓冲液洗涤3次 将生物素化的抗IgG抗体在洗涤缓冲液中稀释，并且将每种50 μ 1用滴管吸入每 空穴中。通过滴定法对每一新批次测定抗体的最佳浓度。 在37°C下培养1小时。·洗涤3次 将链亲和素/过氧化物酶缀合物在洗涤缓冲液中稀释并且每空穴使用50 μ 1。通 过滴定法对每一新批次测定缀合物的最佳浓度。·在37°C下培养30分钟·洗涤3次 将50 μ 1底物溶液用滴管吸入每个空穴中 当使用可溶底物时，将含50 μ 1的第2排用滴管吸在单独的板上(底物空白值)·在RT下培养10分钟 在可溶底物的情况下加入100ml IN硫酸以停止·在450nm波长和630nm的参考波长下光测分析·分析应在测试结束以后1小时内进行结果的分析释放标准·细胞对照必须显示汇合的、形态学不显著的细胞菌苔·病毒对照设定为100% CPE·在IC5tl值的计算中，“r”必须不小于0. 90评价和记录
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视觉评价·在视觉评价的情况下，读出与病毒对照相比的CPE或染色的量值并且作为％值 记录·这里，CC必须具有汇合的细胞菌苔·原则上，评价所有孔光测评价·在光测评价的情况下，每种情况下由所有8重测量计算平均值·将底物空白值的平均值从所有计算的平均值中减去· VC的OD值相当于100%·所用的物质稀释液的％值通过比例法(rule of three)计算计算IC=倌·由8个单独的对照或物质测定的值确定各个平均值·从所有值中减去底物空白值·在抗病毒测定中，VC值相当于100%·对于各个物质测定值，计算与各个对照相关的％值·在Windows的计算机程序Calcusyn (Biosoft)中使用测定的％值并计算IC5。。质量控制每批包含具有针对测试病毒的已知抗病毒活性的物质。每批中包含细胞对照和病 毒对照。缩合物抗病毒活性的实施例来自实施例1的缩合物 来自实施例2的缩合物 来自实施例3的缩合物 来自比较实施例4的缩合物 来自比较实施例5的缩合物 来自比较实施例6的缩合物 实施例1和比较实施例6的比较显示本发明缩合物对于HSV-I病毒具有比现有技 术已知的缩合物降低的IC5tl值和显著更高的TC5tl值以及因此具有显著改善的TI指数。与 其中成分al)未包括于缩合物的原料中(反应物)的比较实施例6相比，对于HSV-I病毒 本发明缩合物3显示显著更高的TC5tl值。本发明缩合物因此显示改善的药物效力。人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)的抑制为证明酶活性的变化，将HLE与合成底物N-甲氧基琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-p Nitro-Anilid(AAPV) 一起孵育。在405nm来光测测定AAPV的转化。将来自实施例的缩合物以不同浓度加入到该批料中。对于实施例1和比较实施例 6的缩合物，发现HLE活性的剂量依赖性抑制。对于实施例1半数最大有效浓度(EC5tl)是 0. 3 μ g/ml，并且对于比较实施例6半数最大有效浓度(EC5tl)是0. 4 μ g/ml。缩合物在慢性阻塞性肺疾病(COPD)动物模型中的作用为了研究实施例1在慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型中的作用，将雄性叙利亚金色 仓鼠(平均重量125g士6g)分成两组(活性药物组和对照组)，每组10只。将两组的动物 都通过向腹膜内给药氯胺酮(95mg/kg)和赛拉嗪(17mg/kg)来麻醉，并接着气管插管。活性 药物组气管内接受250 μ 1实施例1的溶液(0. 5 μ g/ml)至支气管系统，并将250 μ 1等渗 氯化钠溶液给药至对照组。30分钟后，两个组都接受ΙΟΟμΙ人类白细胞弹性蛋白酶(HLE， 500 μ g/ml的无菌0. 9% NaCl溶液)的第2次滴注。最后一次滴注后的4小时后(每组6 只动物)和24小时后(每组4只动物)，将动物处死(向腹膜内给药苯巴比妥70mg/kg)。 对滴注后4小时处死的动物进行支气管肺泡灌洗(BAL)。对于BAL来讲，重复使用2. 5ml 0.9% NaCl溶液(总共3次)，然后经分光光度法测试滴入物(instillate)中的血红蛋白 浓度。该值用于测量HLE引起的出血对肺的损伤。缩合物气雾剂在COPD(I)动物模型中的作用将雄性叙利亚金色仓鼠(平均重量105g士8g)分成两组(活性药物组和对照组)， 每组6只。首先将两组动物都经腹膜内麻醉(氯胺酮(95mg/kg)和赛拉嗪(17mg/kg))，并随 后通过直接喉镜检查向气管内插入喉管。两组都接受100 μ 1 HLE (500 μ g/ml的无菌0. 9% NaCl溶液)。然后，在分开的笼子里将动物用呼吸气(相对湿度60% )中的实施例1的气 雾剂(5 μ g/ml)(活性药物组)或等渗氯化钠溶液(对照组)连续治疗24小时来进行治疗。 治疗后，将动物处死(向腹膜内给药苯巴比妥70mg/kg)并进行支气管肺泡灌洗(BAL)。对 于BAL来讲，重复滴入2. 5ml 0. 9% NaCl溶液(总共3次)，然后经分光光度法测试滴入物 中的血红蛋白浓度。该值用于测量丝氨酸蛋白酶(HNE)引起的出血对肺的损伤。缩合物气雾剂在COPD(II)动物模型中的作用将雄性叙利亚金色仓鼠(平均重量115g士 IOg)用于所述实验。首先将动物都经 腹膜内麻醉(氯胺酮95mg/kg和赛拉嗪17mg/kg)，并随后向气管内插管。所有动物都通过 气管内滴注接受100 μ 1人类白细胞弹性蛋白酶(500 μ g/ml的无菌0. 9% NaCl溶液)。然 后，将4只动物放在分开的笼子里(2只仓鼠一笼)，并用呼吸气(相对湿度60%)中的实 施例1的气雾剂(实施例1的缩合物的浓度是5 μ g/ml)或水-气雾连续治疗4小时。治 疗后，将所有动物处死(向腹膜内给药苯巴比妥70mg/kg)并进行支气管肺泡灌洗(BAL)。 对于BAL来讲，重复使用2. 5ml 0. 9% NaCl溶液(总共3次)，然后经分光光度法测试滴入 物中的血红蛋白浓度。该值用于测量HLE引起的出血对肺的损伤。
缩合物在心肌再灌注损伤模型中的作用通过在雄性白色新西兰兔中结扎冠状动脉产生心肌组织灌注不足来形成再灌注 损伤(Bidouard JP 等，Eur J Pharmacol. 2003 ；461 :49_52)。经开胸术，利用结扎来闭合 左冠状动脉的分支，持续30分钟，并随后再打开以进行120分钟的再灌注。在除去心脏前， 将带色墨水引入升主动脉中。为了研究实施例1对再灌注损伤的作用，将动物分成3组，每 组3只动物。将实施例1 (5 μ g/ml，在等渗氯化钠溶液中)的静脉内治疗在冠状动脉再打开 前15分钟施用于第1组，在冠状动脉再打开后25分钟施用于第2组，而第3组(对照组) 只用等渗氯化钠溶液处理。将动物处死，并移出心脏，用福尔马林固定并浸入石蜡中。通过适当的切割，测试 心脏中的墨水分布。此外，通过α-萘酚氯乙酸酯酶染色将含有HLE酶的中性粒细胞显示 于组织切片中。缩合物在脑中抑制缺血性损伤在动物模型中研究实施例1对脑缺血损伤的作用。通过闭合双颈动脉1小时，接 着在再通开血管后再灌注24小时，使成年Long-Evans大鼠遭受脑缺血。根据植物性神经 系统症状(自发性活动、协调行走、向前伸展和爬行)来评价损伤的严重性。同时，在组织 学上研究脑组织的损伤。在缺血开始前15分钟和随后的再灌注之前立即，将两个实验组中 的动物(每组3只)灌注实施例1 (5 μ g/ml，在等渗氯化钠溶液中)(活性药物组)或仅灌 注等渗氯化钠溶液(对照组)。缩合物在大疱性类天疱疮中的作用从患有大疱性类天疱疮的患者中采取水疱液并用于体外模型(Verraes等，J Invest Dermatol. 2001 ；117 :1091_6)。随后将重组的放射性标记的BP180抗原(所述病症 的靶抗原)加入到水疱液中，并在凝胶电泳后放射自显影地测试降解。为了抑制水疱液中 的弹性蛋白酶活性，加入实施例1或弹性蛋白酶抑制剂氯甲基酮。未处理的对照用于比较。缩合物在寻常型银屑病中的作用通过检测在最上面皮肤层中的中性粒细胞来鉴定银屑病。在损害的皮肤上可检测 到 HLE 的高活性(Wiedow 等，J Invest Dermatol. 1992 ；99 ；306-9)。为了测试实施例1在寻常型银屑病中的作用，进行半侧实验。为了这个目的，将实 施例1以50μ g/mg的浓度用于DAC底霜。采用在两肘上具有可比较的损害的患者。根据局 部银屑病严重性指数(LPSI)进行评价(Henneicke-von Z印elin等，Br J Dermatol. 1993 ； 129 713-7)。指示患者将标有“右”和“左”的管中的内容物一天两次地施用于相应的损害 处。一个管中含有包含实施例1的霜剂，另一个是没有填加实施例1的DAC底霜。分配是 随机的。每2周测试LPSI。缩合物在腹膜炎和感染性休克中的作用在感染性腹膜炎动物模型中，研究了实施例1在腹膜透析中的作用(Welten等人， Nephrol Dial Transplant. 2004 ； 19 :831_9)。为了这个目的，给雄性 Wistar 大鼠装上用 于腹膜透析的导管，其用于诱导腹膜炎并还用于腹膜透析。通过输注金黄色酿脓葡萄球菌 (S. aureus)ATCC 25923 (1 X 109c. f. u，0. 5ml)的混悬液来形成化脓性腹膜炎。4小时后，用 等渗氯化钠溶液或用含有5 μ g/ml实施例1的等渗氯化钠溶液进行腹腔灌洗。动物死亡后， 但在最晚24小时后，对腹膜中的细菌群落和炎症反应进行组织学研究。
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缩合物对1型变应原的变应原效力的作用将屋尘螨 Dermatophagoides pteronissinus (D. pter)的提取物用实施例 1 (终浓 度50 μ g/ml)处理。然后，将D. pter/实施例1提取物在对D. pter常规测试液产生阳性反 应的患者中以单刺试验(prick test)进行测试。所用的对照还是未处理的测试液、0. 的组胺溶液、用实施例1处理的组胺溶液和等渗的氯化钠溶液。用缩合物涂渍的棉布对被证实对屋尘螨(D. pteronissinus) 1型敏化的患者的夜 间症状的作用床垫是直接型屋尘螨过敏(1型过敏)的主要来源。受侵袭的患者会夜间喷嚏发 作、眼睛流泪和鼻子流涕。通常将变应原不能透过的床垫罩用于预防。在一试验中，向密织的棉织纤维提供含有实施例1的涂层。该研究包括10名患者， 各自被证实对D. pter 1型过敏(单刺试验；特异性IgE检测，至少CAP class 3)。他们随 机接受涂布有实施例1的床垫罩或未处理的床垫罩。通过标准患者日志记录效果，记录夜 间醒来的频率、喷嚏发作的次数，并利用视觉类比评分法(visual analog scales)、鼻子流 涕和眼睛流泪症状的严重性。含有缩合物的鼻喷雾剂在患有过敏性鼻炎的患者中的作用在测试中，被证实患有对于植物花粉的过敏性鼻炎的患者接受含有50 μ g/ml实 施例1的鼻喷雾剂或等渗的氯化钠溶液。指示每组5名患者每天6次地使用喷雾剂。含有缩合物的滴眼剂在患有过敏性结膜炎的患者中的作用在测试中，被证实患有过敏性结膜炎的患者接受含有5μ g/ml实施例1的滴眼剂 或等渗的氯化钠溶液。指示每组5名患者每天6次使用滴眼剂。含有缩合物的气雾剂在过敏性支气管哮喘中的作用将10周龄的棕色挪威大鼠用于测试实施例1的作用(Roumestan等人，Resp Res 8:35-46,2007)。通过腹腔内反复注射卵清蛋白来使动物致敏。然后将动物转移至受控的 (conditioned)笼子，并持续用等渗氯化钠溶液或实施例1溶液的气雾剂治疗6天。接着， 用含有卵清蛋白的气雾剂触发哮喘。通过气压体积描记法在24h后检测存活动物对气流阻 力的变化来测试效力。以Wegener肉芽肿病为例，缩合物输注剂(infusions)在系统性血管炎中的应用在Wegener肉芽肿病中，中性粒细胞被活化，并由此其对WC发病机理具有重要意 义。可以通过测量蛋白水解酶3-抗中性粒细胞胞质抗体(PR3-ANCA)的水平来测定疾病活 性。在对WG患者的开放研究中，除个体系统治疗外，对于5名患者研究了一天一次持 续一周输注实施例1的作用。在最后一次含有实施例1的输注剂施用后的一周前和一周后 的血清ra3-ANCA的含量作为对照参数。仅接受个体化治疗而没有另外输注的5名患者作 为对照。
权利要求
能够通过下列成分的反应而得到的缩合物或其生理上可耐受的盐a1)至少一种二环或多环芳族化合物或杂芳族化合物，其中二环或多环芳族化合物或杂芳族化合物被至少一个羧基( COOH)取代，并且其中羧基可以以盐的形式存在，a2)至少一种羰基化合物，a3)任选的至少一种磺化剂，a4)至少一种脲衍生物，和a5)任选的至少一种其它芳族或杂芳族化合物。
2.根据权利要求1所述的缩合物，其中成分al)中的二环或多环芳族化合物为萘。
3.根据权利要求1或2所述的缩合物，其中成分al)中的二环或多环芳族化合物或杂 芳族化合物未被羟基(-0H)或盐形式的羟基取代。
4.根据权利要求1-3之一的缩合物，其中成分a5)和/或成分a3)是存在的。
5.根据权利要求1-4之一的缩合物，其中成分al)是1-萘甲酸或其盐。
6.根据权利要求1-5之一的缩合物，其可通过下列成分的反应得到 al)l_萘甲酸或其盐， a2)至少一种选自甲醛、乙醛和丙醛的醛， a3)浓硫酸，a4)至少一种选自脲、三聚氰胺、 的脲衍生物，和 a5)任选的苯酚。
7.根据权利要求1-6之一的缩合物，其中所述缩合物作为与至少一种鞣剂的混合物存 在，所述鞣剂特别是合成或植物鞣剂。
8.根据权利要求1-7之一的缩合物，其用作药物。
9.根据权利要求1-7之一的缩合物在制备用于预防和/或治疗下列疾病的药物中的用 途，所述疾病是生殖器疣，子宫颈癌，过敏性或非过敏性湿疹，特别是神经性皮炎(内源性 湿疹)、尿疹，瘙痒症，大疱性类天疱疮，寻常型银屑病，1型变应原的变应原效力，过敏性鼻 炎，过敏性结膜炎，过敏性支气管哮喘，银屑病，炎症性疾病，自身免疫性疾病，特别是关节 炎，风湿病，黑色素瘤癌症，皮肤炎症，疱疹，特别是唇疱疹或单纯疱疹，水痘，艾滋病，肺疾 病，心肌再灌注，缺血性脑损伤，腹膜炎，感染性休克或系统性血管炎。
10.根据权利要求1-7之一的缩合物在制备为抗病毒剂的药物中的用途，所述抗病毒 剂优选对抗人类乳头状瘤病毒，尤其是16、18、6和11型，内源性反转录病毒，特别是HERV 型，疱疹病毒，HCMV病毒，HIV病毒，冠状病毒，黄病毒，披膜病毒或副粘病毒。
11.根据权利要求1-7之一的缩合物用于抑制丝氨酸蛋白酶特别是人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)或蛋白水解酶3的用途。
12.药物组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求1-7之一的缩合物和生理可 耐受赋形剂。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物以丸剂、片剂、锭剂、颗粒剂、 胶囊剂、硬或软明胶胶囊剂、水溶液、醇溶液、油溶液、糖浆剂、乳液、悬浮液、栓剂、软锭剂、 注射或输注用溶液、软膏剂、酊剂、霜剂、洗剂、化妆粉、喷雾剂、透皮治疗系统、鼻喷雾剂、气 雾剂、气雾剂混合物、微胶囊、植入物、棒、贴剂或凝胶的形式存在，或其中所述药物组合物 为健康护理产品如防晒霜、鼻喷雾剂、漱口剂、牙膏、硬膏剂、(湿)擦、清洁洗剂或洗发剂的 成分。
14.根据权利要求1-7之一的缩合物作为消毒剂或消毒剂成分在消毒中的用途。
15.在医院领域，特别是医院加护病房，卫生间，盥洗室，家庭，食品生产或动物特别是 鸟、猪或牛的厩舍或笼中的根据权利要求14的用途。
16.消毒剂，其包含至少一种根据权利要求1-7之一的缩合物。
17.制备根据权利要求1-7之一的缩合物的方法，其中各个成分al)、a2)和a4)及任 选的a3)和a5)在一个或多个阶段中相互反应。
18.根据权利要求1-7之一的缩合物作为鞣剂的用途。
全文摘要
本发明涉及一种可通过下列成分的反应而得到的缩合物或其生理上可耐受的盐a1)至少一种二环或多环芳族化合物或杂芳族化合物，其中二环或多环芳族化合物或杂芳族化合物被至少一个羧基(-COOH)取代，并且其中羧基可以以盐的形式存在，a2)至少一种羰基化合物，a3)任选的至少一种磺化剂，a4)至少一种脲衍生物，和a5)任选的至少一种其它芳族化合物或杂芳族化合物。
文档编号C08G14/08GK101918008SQ200880124612
公开日2010年12月15日 申请日期2008年11月11日 优先权日2007年11月14日
发明者G·施尔, H·W·多尔, J·罗泽, J·西纳特尔, M·米夏埃利斯, S·加尼耶, S·许弗, U·姆罗维茨 申请人:巴斯夫欧洲公司