三并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制作方法

技术特征：

1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体：

其中，

R¹选自-COR⁵，-CO₂R⁵，-CONRR⁵，-SOR⁵，-SO₂R⁵、-S(O₂)OR⁵或-SO₂NRR⁵；

R²、R³、R、R⁵独立地选自氢原子、C_1-6烷基或3～8元碳环；

R⁴选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、(C_1-6烷基)₂氨基或磺酰基C_1-6烷基；

A环选自任选被1～3个Q₁取代的3～8元环烷基或3～8元杂环基，所述的取代基Q₁选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基或3～8元杂环基；

B环选自任选被1～3个Q₂取代的3～8元杂环基，或任选被1～3个Q₂取代的5～14元杂芳基，所述的取代基Q₂选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、(C_1-6烷基)₂氨基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基或3～8元杂环基。

2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体：

其中，

R¹选自-CONRR⁵，-SO₂R⁵或-SO₂NRR⁵，

R、R⁵独立地选自C_1-6烷基；

R²、R³独立地选自氢原子或C_1-6烷基；

R⁴选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基；

A环选自任选被1～2个Q₁取代的4～7元环烷基或4～7元杂环基，所述的取代基Q₁选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子或C_1-6烷基；

B环选自任选被1～2个Q₂取代的5～6元杂环基，或任选被1～2个Q₂取代的5～6元杂芳基，所述的取代基Q₂选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子或C_1-6烷基。

3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体：

其中，

R¹选自-SO₂R⁵或-SO₂NRR⁵，

R、R⁵独立地选自C_1-6烷基；

R²、R³独立地选自氢原子或C_1-6烷基；

R⁴选自卤素原子；

A环选自任选被1～2个Q₁取代的5～6元杂环基，所述的取代基Q₁选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子或C_1-4烷基；

B环选自任选被1～2个Q₂取代的5～6元杂环基，所述的取代基Q₂选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子或C_1-4烷基。

4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体：

其中，

R¹选自-SO₂R⁵，

R⁵独立地选自C_1-4烷基；

R²、R³独立地选自氢原子或C_1-4烷基；

R⁴选自卤素原子；

A环选自任选被1～2个Q₁取代的含1～2个O和/或S原子的5～6元杂环基，所述的取代基Q₁选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子或C_1-4烷基；

B环选自任选被1～2个Q₂取代的含1～2个N原子的5～6元杂环基，所述的取代基Q₂选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子或C_1-4烷基。

5.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体：

其中，

R¹选自-SO₂R⁵,

R⁵独立地选自甲基、乙基或异丙基；

R²、R³独立地选自氢原子或甲基；

R⁴选自氯原子；

A环选自任选被1～2个Q₁取代的含1～2个O和/或S原子的5～6元杂环基，所述的取代基Q₁选自羟基、氨基、卤素原子或C_1-4烷基；

B环选自任选被1～2个Q₂取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、二氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基，所述的取代基Q₂选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。

6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，其中所述化合物选自：

7.如权利要求1～6任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体与一种或多种药用载体制成的药物制剂，为药学上可接受的任一剂型。

8.含有如权利要求1～6任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体的药物组合物，还含有一种或多种药物活性成分。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的一种或多种药物活性成分为抗肿瘤剂和/或免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和/或免疫抑制剂为抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；为生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；为抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗；为有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；为抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；为烷化剂类，选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；为金属铂类，选自卡铂、顺铂、奥沙利铂；为免疫抑制类，选自依维莫司、西罗莫司、特癌适；为嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；为抗生素类，选自菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素；为铂配合物，选自顺铂、卡波铂；为肾上腺皮质抑制剂类，选自氨鲁米特；为酶抑制剂，选自SAHA、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、羟基脲、羟喜树碱、拓扑特肯、拓扑替康、依立替康。

10.如权利要求1～6任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病或增生性疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤，肺癌，非小细胞性肺癌，鳞状上皮细胞，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌， 乳腺癌，头颈癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，结直肠癌，肝癌，肾癌，食管腺癌，食管鳞状细胞癌，实体瘤，非霍奇金淋巴瘤，中枢神经系统肿瘤，即神经胶质瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，前列腺癌，甲状腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，组织细胞淋巴瘤，神经纤维瘤病，甲状腺癌，骨癌，皮肤癌，脑癌，结肠癌，睾丸癌，小细胞肺癌，胃肠道间质瘤，前列腺肿瘤，肥大细胞肿瘤，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，胶质瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，肉瘤；增生性疾病，选自皮肤或前列腺的良性增生。