酪氨酸蛋白质激酶2(TYK2)抑制剂和其用途的制作方法

技术特征：

1.一种式I化合物，

或其医药学上可接受的盐，其中：

X和Y中的每一个独立地为＝C(R⁶)-或＝N-，其限制条件为X和Y不同时为＝C(R⁶)-；

环A为苯基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到6元饱和或部分不饱和杂环；或4元到6元饱和或部分不饱和碳环；其中环A经m个R⁷的实例取代；

R¹和R^1'中的每一个独立地为氢、-R²、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；或

R¹和R^1'与介于其间的原子结合在一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元到7元螺稠环；

各R²独立地为选自以下各者的任选地经取代的基团：C_1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；

R³为选自以下各者的基团：C_1-6烷基、苯基、3元到7元饱和或部分不饱和碳环、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R³经n个R⁸的实例取代；

R⁴为氢或任选地经取代的C_1-6脂族基；

R⁵为选自以下各者的基团：氢；-R²；卤素；-CN；-NO₂；-OR；-SR；-NR₂；-S(O)₂R；-S(O)₂NR₂；-S(O)R；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR₂；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR₂；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR₂；-N(R)S(O)₂R；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元到7元饱和或部分不饱和杂环；以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环；其中R⁵经p个R⁹的实例取代；

其限制条件为当R³不为苯基时，R⁵不为氢或当L¹为共价键时不为未经取代的烷基；

R⁶、R⁷和R⁸的各实例独立地为-R²、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

R⁹的各实例独立地为氧代基、C_1-6羟基脂族基、-R²、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

L¹为共价键或C_1-6二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)₂-、-S(O)₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-置换；

m为0到4；

n为0到4；

p为0到6；以及

各R独立地为氢或选自以下各者的任选地经取代的基团：C_1-6脂族基、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，或：

同一氮上的两个R基团与介于其间的原子结合在一起形成4元到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环，其除了所述氮之外另具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式III-a、III-b或III-c中的一者：

或其医药学上可接受的盐。

3.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡唑-4-基。

4.根据权利要求3所述的化合物，其具有式V-a、V-b、V-c或V-d中的一者：

或其医药学上可接受的盐。

5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中L¹为-CH₂C(O)-、-C(O)-或共价键。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中L¹为-CH₂C(O)-或-C(O)-。

7.根据权利要求5所述的化合物，其中L¹为共价键。

8.根据权利要求5所述的化合物，其中R⁵为吡咯烷基，且R⁹的一个实例为氧代基，从而形成式VII-a或VII-b的化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中p为0到2。

9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R³为苯基、吡咯烷基或哌啶基。

10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R³为苯基。

11.根据权利要求10所述的化合物，其具有式VIII-a：

或其医药学上可接受的盐。

12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中n为1到3。

13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中至少一个R⁸为卤素或CF₃。

14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R³为吡咯烷基或哌啶基。

15.根据权利要求14所述的化合物，其具有式VIII-b-i或VIII-c-i中的一者：

或其医药学上可接受的盐。

16.根据权利要求1到12、14或15中任一权利要求所述的化合物，其中至少一个R⁸为C_1-6烷基。

17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R¹和R¹'都为氢。

18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自本说明书的表1中所描绘的那些化合物或其医药学上可接受的盐。

19.一种医药组合物，其包含根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。

20.一种抑制生物样品中的TYK2的方法，其包含使所述样品与根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐接触。

21.一种治疗患者的TYK2介导的病症、疾病或病况的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求19所述的医药组合物。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述病症选自自体免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述病症为自体免疫病症。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述自体免疫病症选自1型糖尿病、全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和发炎性肠病。

25.根据权利要求22所述的方法，其中所述病症为发炎性病症。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述发炎性病症选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和发炎性肠病。

27.根据权利要求22所述的方法，其中所述病症为增生性病症。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述增生性病症为血液科癌症。

29.根据权利要求27所述的方法，其中所述增生性病症为白血病。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述白血病为T细胞白血病。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述T细胞白血病为T细胞急性淋巴母细胞白血病T-ALL。

32.根据权利要求27所述的方法，其中所述增生性病症与TYK2中的一或多种活化突变相关。

33.根据权利要求22所述的方法，其中所述病症与移植相关。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述病症为移植排斥反应或移植物抗宿主疾病。

35.根据权利要求22所述的方法，其中所述病症为内分泌病症。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述内分泌病症为多囊性卵巢综合征、克鲁宗综合征或1型糖尿病。

37.根据权利要求22所述的方法，其中所述病症为神经病症。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述神经病症为阿兹海默氏病。

39.根据权利要求21所述的方法，其中所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。