本发明涉及GFT505及其中间体的制备方法。
背景技术：
肝脏是人体最为重要的器官之一，也是发病风险最高的器官之一。许多因素都会导致肝脏疾病的产生。例如喝酒过多会导致肝硬化，服用药物过多会导致肝功能损伤，甚至肥胖也会导致脂肪肝。因此，治疗脂肪肝类疾病的药物也成为了生物医药开发的热点。
法国Genfit生物制药公司近期表示美国食品和药物管理局已经同意其继续开发过氧化物酶体增殖物激活受体α/δ双重激动剂GFT505，并开始在美国进行IIb期的研究。GFT 505有望治脂肪肝、心脏病及其并发症的早期诊断、预防和治疗，糖尿病相关性脂血症。法国食品和药物管理局的审批以截至目前对临床前数据和临床数据进行的详尽深入分析为基础。该管理局的专家表示，GFT505能够确保操作安全，并对研究与可导致肝硬化或肝癌的肝病相关的全部生物标志物有利。GFT505结构如式III所示。
GFT505中间体I是GFT505III的关键中间体，现有技术条件下(如专利文献US20060142611或US20050176808)的合成方法都是由4-甲硫基苯乙酮和3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛缩合得到GFT505中间体IV，再与2-溴代异丁酸叔丁酯反应得到。GFT505中间体I的双键构型为Z式，但是在4-甲硫基苯乙酮和3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛缩合过程中，形成的双键的过程中，难以避免产生GFT505中间体IV的Z式、E式混合物，再和2-溴代异丁酸叔丁酯反应得到GFT505中间体II，亦为Z式、E式混合物。E式异构体极性与Z式非常接近，难以结晶纯化，产品需要非常精密的柱层析，不利于工业化生产。
因此，需要寻找一种有效的合成方法，降低Z式异构体杂质的含量、提高产品的纯度和收率，并避免使用柱层析等难以工业化的纯化方法。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中GFT505的制备过程中容易出现Z式副产物、杂质含量高、不易提纯、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种GFT505及其中间体的制备方法。本发明的制备方法操作简单、收率高、成本低廉，制得的产品纯度高(纯度可以达到98.5％以上，Z式异构体降至0.1％以下)，适合于工业化生产。
本发明提供了一种GFT505中间体I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物II与叔丁醇碱金属盐进行异构化反应得到GFT505中间体I即可；所述的化合物II是双键的Z/E混合物，所述的GFT505中间体I为E式化合物；所述的双键的Z/E混合物是指Z式产物占混合物总质量的0.1％～99.0％(包括0.1％，包括99.0％)；所述的E式化合物是指E式化合物的含量达到99.0％以上(包括99.0％)；
在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的有机溶剂优选质子性溶剂、极性非质子有机溶剂或非极性溶剂，进一步优选非极性溶剂。所述的质子性溶剂优选C1～C4醇类溶剂；所述的C1～C4醇类溶剂优选叔丁醇。所述极性非质子有机溶剂优选C1～C4腈类溶剂、C1～C6酮类溶剂、C1～C4酰胺类溶剂和C1～C4砜类溶剂中的一种或多种。所述的C1～C4腈类溶剂优选乙腈。所述的C1～C6酮类溶剂优选丙酮和/或甲基异丁基酮。所述的C1～C4酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的C1～C4砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述非极性溶剂优选芳香烃类溶剂；所述的芳香烃类溶剂优选甲苯。
在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物II的质量比值优选1～100，进一步优选2～10，例如2、3.5、4.9、8或20。
在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的叔丁醇碱金属盐优选叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂中的一种或多种。
在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的叔丁醇碱金属盐与所述的化合物II的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.3～5，例如1.3、1.5、2.5、3或5。
在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的顺反异构化反应的温度优选30℃～100℃；进一步优选40℃～100℃；例如40℃～50℃、50℃～60℃、60℃～70℃、70℃～80℃或90℃～100℃。
在所述的制备GFT505中间体I的反应中，所述的顺反异构化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法进行监测，一般以Z式化合物II基本消失时为反应的终点，所述的顺反异构化反应的时间优选1小时～10小时，例如1小时～2小时、2小时、3小时～4小时、4小时～5小时或9小时～10小时。
所述的制备GFT505中间体I的反应优选采用以下步骤：10℃～20℃下，向化合物II与有机溶剂形成的混合物中加入叔丁醇碱金属盐，升温至30℃～100℃(例如40℃～50℃、50℃～60℃、60℃～70℃或70℃～80℃)，进行顺反异构化反应得到所述的GFT505中间体I即可。
所述的制备GFT505中间体I的反应优选采用以下后处理步骤：反应结束后，加水、萃取、有机相洗涤、除去溶剂，再加入醇类溶剂，降温至0～10℃，分离、干燥，得到所述的GFT505中间体I。所述的萃取、洗涤、除去溶剂、分离和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的萃取采用的溶剂可以为酯类溶剂，所述的酯类溶剂可以为乙酸异丙酯。所述的洗涤优选用水和/或氯化钠水溶液洗涤，所述的氯化钠溶液的质量浓度优选1％～50％，进一步优选5％～30％，例如10％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比。所述的分离优选采用离心分离或过滤。所述的干燥优选真空干燥，所述的真空干燥的温度优选40℃～50℃；所述的真空干燥的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa；所述的真空干燥的时间优选5小时～24小时，例如12小时。
本发明还提供了GFT505III的制备方法，其包括以下步骤：按照上述方法制得GFT505中间体I之后，再在有机溶剂中，酸存在的条件下，进行水解反应，得到GFT505III即可；
所述的GFT505III的制备方法可以为本领域中该类水解反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的制备GFT505III的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的制备GFT505III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的GFT505中间体I的质量比值优选1～100，进一步优选2～10，例如10.1或10.2。
在所述的制备GFT505III的制备方法中，所述的酸优选有机酸；所述的有机酸优选三氟乙酸。
在所述的制备GFT505III的制备方法中，所述的酸与所述的GFT505中间体I的摩尔比值优选5～20，进一步优选8～15，例如10.4。
在所述的制备GFT505III的制备方法中，所述的水解反应的温度优选0℃～50℃，进一步优选20℃～30℃。
在所述的制备GFT505III的制备方法中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法进行监测，一般以GFT505中间体I基本消失时为反应的终点，所述的水解反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～8小时，例如5小时～6小时。
所述的制备GFT505III的制备方法优选采用以下步骤：20℃～30℃下，向GFT505中间体I与有机溶剂形成的混合物中加入酸，进行水解反应得到所述的GFT505III即可。
所述的制备GFT505III的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂、萃取、洗涤、干燥、过滤、析晶、再次过滤、再次干燥，得到所述的GFT505III。所述的除去溶剂、萃取、洗涤、干燥、过滤、析晶可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的洗涤优选采用水洗。所述的干燥可以采用干燥剂或真空干燥。所述的干燥剂优选无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。所述的真空干燥的温度优选40℃～50℃；所述的真空干燥的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa；所述的真空干燥的时间优选5小时～24小时，例如12小时。所述的析晶的温度优选10℃～20℃，所述的析晶的时间优选1小时～5小时，例如2小时。
本发明中，制得GFT505III优选重结晶后得到纯化后的GFT505III。所述的重结晶采用的溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简单安全，无需特种纯化设备、反应时间短、副产物少、收率高、避免了后处理过程中用柱层析分离的繁琐操作，制得的产品纯度高(纯度大于99.0％；Z式异构体降至0.1％以下，其他杂质均小于0.5％。)，适合于工业化生产。采用本发明的制备方法获得的GFT505中间体I制备的GFT505III，纯度大于99.50％，所有杂质均小于0.1％，达到原料药标准。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：GFT505中间体IV的制备方法(参考专利WO2011/144579)
将4-甲巯基苯乙酮(50g，0.301mol)、3,5-二甲基-4羟基苯甲醛(45g，0.301mol)加入到200ml氯化氢甲醇溶液中(4mol/L)，20～30℃搅拌3小时，降温至0～10℃，搅拌1小时，过滤，烘干，得83g GFT505中间体(IV)为黄色固体，收率93％。
实施例2：GFT505中间体IV的制备方法(参考专利WO2011/144579)
将4-甲巯基苯乙酮(19Kg，114mol)、3,5-二甲基-4羟基苯甲醛(17.1Kg，114mol)加入到76L氯化氢甲醇溶液中(4mol/L)，20～30℃搅拌3小时，降温至0～10℃，搅拌1小时，离心，40℃真空干燥12小时，得31.6Kg GFT505中间体(IV)为黄色固体，收率93％。LCMS：m/z＝299(M+H)+。
实施例3：GFT505中间体II的制备方法(参考文献US2006/142611)
将GFT505中间体IV(78.8g，0.263mol)加入到反应瓶中，加入乙腈(480ml)，加入碳酸钾(54.5g，0.395mol)，2-溴代异丁酸叔丁酯(39.3g,0.176mol)，加热至75～85℃反应10小时，补加碳酸钾(54.5g，0.395mol)，2-溴代异丁酸叔丁酯(39.3g,0.176mol)反应10小时，再补加碳酸钾(54.5g，0.395mol)，2-溴代异丁酸叔丁酯(39.3g,0.176mol)反应10小时，直至化合物反应完全，减压浓缩干，加入800g水和400g二氯甲烷，分层，水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相浓缩干，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得81.1g固体化合物II，收率70％。
实施例4：GFT505中间体II的制备方法(参考文献US2006/142611)
将GFT505中间体IV(30Kg，100mol)加入到乙腈(183L)中，加入碳酸钾(21Kg，152mol)，2-溴代异丁酸叔丁酯(14.9Kg，66.8mol)，加热至75～85℃反应10小时，补加碳酸钾(21Kg，152mol)，2-溴代异丁酸叔丁酯(14.9Kg，66.8mol)反应10小时，再补加碳酸钾(21Kg，152mol)，2-溴代异丁酸叔丁酯(14.9Kg，66.8mol)反应10小时，直至化合物反应完全，45～55℃减压浓缩至馏出缓慢，加入300Kg水和160Kg二氯甲烷，静置分层取有机层，100Kg水和100Kg质量浓度为10％氯化钠水溶液洗涤(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比)，15～25℃减压浓缩至馏出缓慢。加入乙酸乙酯100Kg加热至75～85℃溶清，加入正庚烷180Kg，冷却到15～25℃搅拌2～3小时。离心、正庚烷40Kg洗涤、40～50℃真空干燥12小时，得31.6Kg GFT505中间体II，收率71.6％。LC-MS：m/z＝441(M+H)+。
实施例5：GFT505中间体I的制备方法
将化合物II(81.1g，0.184mol)加入到400g甲苯，降温至10～20℃，加入叔丁醇钠(26.8g，0.279mol)，升温至50～60℃反应2小时，加入400g水，分层，水洗，有机相减压浓缩干，加入甲醇200ml，降温至0-10℃，搅拌1小时，过滤，40～50℃(-0.08MPa～-0.1MPa)真空干燥12小时，得78.8g黄色固体GFT505中间体I，收率97.0％。HPLC：99.23％(以E构型计，Z构型异构体占0.085％，其他最大单一杂质0.41％)。
实施例6：GFT505中间体I的制备方法
将化合物II(31Kg，70.5mol)加入到153Kg甲苯，降温至10～20℃，加入叔丁醇钠(10.3Kg，107mol)，升温至50～60℃反应2小时，加入160Kg水，分层，100Kg水和100Kg质量浓度为10％氯化钠水溶液洗涤(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比)，40～50℃减压浓缩至馏出缓慢，加入甲醇60Kg，降温至0～10℃，搅拌1小时，离心、甲醇20Kg洗涤、40～50℃(-0.08MPa～-0.1MPa)真空干燥12小时，得30.4Kg黄色固体GFT505中间体I，收率98.0％。LC-MS：m/z＝441(M+H)+；HPLC：99.50％(以E构型计，Z构型异构体占0.082％，其他最大单一杂质0.32％。
实施例7：GFT505中间体I的制备方法
将化合物II(8.0g，0.018mol)加入到64g叔丁醇，降温至10～20℃，加入叔丁醇钾(6.05g，0.054mol)，升温至70～80℃反应4～5小时，加入200g水，用乙酸异丙酯60g萃取两次，有机相减压浓缩干，加入甲醇20ml，降温至0-10℃，搅拌1小时，过滤，40～50℃(-0.08MPa～-0.1MPa)真空干燥12小时，得7.62g黄色固体GFT505中间体I，收率95.2％。HPLC：99.36％(以E构型计，Z构型异构体占0.079％，其他最大单一杂质0.42％)。
实施例8：GFT505中间体I的制备方法
将化合物II(8.0g，0.018mol)加入到16g N,N-二甲基甲酰胺，降温至10～20℃，加入叔丁醇钠(2.17g，0.023mol)，升温至90～100℃反应1～2小时，加入100g水，用乙酸异丙酯60g萃取两次，有机相减压浓缩干，加入甲醇20ml，降温至0-10℃，搅拌1小时，过滤，40～50℃(-0.08MPa～-0.1MPa)真空干燥12小时，得7.34g黄色固体GFT505中间体I，收率91.7％。HPLC：99.21％(以E构型计，Z构型异构体占0.097％，其他最大单一杂质0.48％)。
实施例9：GFT505中间体I的制备方法
将化合物II(8.0g，0.018mol)加入到160g乙腈，降温至10～20℃，加入叔丁醇锂(7.21g，0.090mol)，升温至40～50℃反应9～10小时，加入160g水，用乙酸异丙酯90g萃取两次，有机相减压浓缩干，加入甲醇20ml，降温至0-10℃，搅拌1小时，过滤，40～50℃(-0.08MPa～-0.1MPa)真空干燥12小时，得7.29g黄色固体GFT505中间体I，收率91.1％。HPLC：99.16％(以E构型计，Z构型异构体占0.089％，其他最大单一杂质0.49％)。
实施例10：GFT505中间体I的制备方法
将化合物II(8.0g，0.018mol)加入到28g二甲亚砜，降温至10～20℃，加入叔丁醇钾(5.04g，0.045mol)，升温至60～70℃反应3～4小时，加入100g水，用乙酸异丙酯60g萃取两次，有机相减压浓缩干，加入甲醇20ml，降温至0-10℃，搅拌1小时，过滤，40～50℃(-0.08MPa～-0.1MPa)真空干燥12小时，得7.33g黄色固体GFT505中间体I，收率91.6％。HPLC：99.46％(以E构型计，Z构型异构体占0.077％，其他最大单一杂质0.27％)。
实施例11：GFT505III的制备方法
将GFT505中间体I(77.9g,0.177mol，可以为实施例10制得)加入到反应瓶中，加入790g的二氯甲烷，加入三氟乙酸(209.7g,1.84mol)，20～30℃反应5-6小时，浓缩干，加入600ml的乙酸乙酯和600ml的水，分层，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩小体积，10-20℃搅拌2小时析晶，过滤，-0.08MPa～-0.1MPa下，40℃～50℃真空干燥12小时得60.1g黄色固体。黄色固体用250mL乙酸乙酯重结晶得到52.9g黄色固体GFT505(III)，收率77.8％。
LC-MS：m/z＝385(M+H)+；HPLC：99.86％，最大单一杂质0.06％。
实施例12：GFT505III的制备方法
将GFT505中间体I(30Kg，68.2mol，可以为实施例9制得)加入到307Kg的二氯甲烷，加入三氟乙酸(80.8Kg，709mol)，20-30℃反应5-6小时，浓缩干，加入197Kg的乙酸乙酯和231Kg的水，分层，100Kg水和100Kg质量浓度为10％氯化钠水溶液(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比)洗涤，40～50℃减压浓缩至约80Kg，冷却到10～20℃搅拌2小时析晶，离心、乙酸乙酯20Kg洗涤、-0.08MPa～-0.1MPa下，40～50℃真空干燥12小时，得23.2Kg黄色固体。黄色固体用乙酸乙酯82Kg重结晶得到20.9Kg黄色固体GFT505III，收率79.8％。LCMS：m/z＝385(M+H)+；HPLC：99.95％，最大单一杂质0.03％。